Un compuesto según la fórmula (I): **Fórmula** en la que R1 es -SO2NR3R4 o -NR5SO2CH3;

R2 es -CHR6R7, -CF3 o -C(CH3)3; R3 es hidrógeno o metilo y R4 es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con hidroxilo, -(CH2)acicloalquilo C35, en el que el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con hidroxilo o -NH2, -(CH2)bNR8R9, piperidinilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-6, o , o R3 y R4 están unidos para formar pirrolidinilo, o piperidinilo sustituido opcionalmente con -NH2; R5 es hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno y R7 es hidrógeno, alquilo C1-6, -(CH2)dOR10, -NR11R12, -CO2-alquilo C1-6, - CONR13R14, fenilo, o heteroarilo de 5 miembros que contiene desde uno hasta cuatro átomos de nitrógeno en el que el heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, -CO-alquilo C1-6, -(CH2)efenilo y tienilo, R6 y R7 son cada uno flúor, R6 es metilo y R7 es metilo o hidroxilo, o R6 y R7 están unidos para formar un cicloalquilo C3-6 sustituido opcionalmente con metilo; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno, alquilo C1-6 o -CO2-alquilo C1-6; R10 es hidrógeno, fenilo sustituido opcionalmente con -(CH2)fCO2R16, o piridilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de cloro y alquilo C1-6; R11 es hidrógeno y R12 es hidrógeno, -(CH2)gNR16R17, -(CH2)hNCO-alquilo C1-6, -(CH2)icicloalquilo C3-6, -(CH2)jfenilo, ( CH2)kpiridilo, o -(CH2)mheterociclilo, en el que el heterociclilo está sustituido opcionalmente con alquilo C1-6, R11 es alquilo C1-6 y R12 es alquilo C1-6 o -SO2fenilo, R11 y R12 están unidos para formar un heterociclilo de 6 miembros que contiene opcionalmente otro nitrógeno, en el 30 que el heterociclilo está sustituido opcionalmente con -CO2-alquilo C1-6 o piperidinilo, o R11 y R12 están unidos para formar **Fórmula** R13 es hidrógeno y R14 es hidrógeno, alquilo C1-6, -(CH2)n,OR18, -(CH2)pNR19R20,-(CH2)qCO2R21, -(CH2)rSO2NH2, cicloalquilo C3-6, o fenilo sustituido opcionalmente con cloro o -O-alquilo C1-6, R13 y R14 son cada uno independientemente alquilo C1-6, o R13 y R14 están unidos para formar pirrolidinilo; R15, R16, R17, R18, R19, R20 y R21 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; a, d, e, f, i, j, k y m son cada uno independientemente un número entero seleccionado desde 0 hasta 4; b, g, h, n, p, q y r son cada uno independientemente un número entero seleccionado desde 1 hasta 4; y c es 0 ó 1; o una sal del mismo

Campo de la invención

La invención está dirigida a ciertos compuestos novedosos que son inhibidores de la actividad quinasa. Más específicamente, los compuestos son inhibidores de lKK2. Los compuestos que son inhibidores de IKK2 pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos asociados con la actividad inadecuada de IKK2 (también conocida como IKK), en particular en el tratamiento y la prevención de trastornos mediados por mecanismos de lKK2 que incluyen trastornos inflamatorios y de reparación tisular. Tales trastornos incluyen artritis reumatoide, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), asma y rinitis.

Antecedentes de la invención

Una familia grande e importante de enzimas es la familia de las enzimas proteínas quinasas. Actualmente hay aproximadamente 500 proteínas quinasas diferentes conocidas. Sin embargo, debido a que del tres al cuatro por ciento del genoma humano es un código para la formación de proteínas quinasas, puede haber muchos miles de quinasas distintas y separadas en el cuerpo humano. Las proteínas quinasas sirven para catalizar la fosforilación de una cadena lateral de aminoácidos en diversas proteínas mediante la transferencia del -fosfato del complejo ATPMg2+ a dicha cadena lateral de aminoácidos. Estas enzimas controlan la mayoría de los procesos de señalización dentro de las células, controlando así la función, crecimiento, diferenciación y destrucción (apoptosis) celular mediante la fosforilación reversible de los grupos hidroxilo de residuos de la serina, treonina y tirosina en las proteínas. En los estudios se ha demostrado que las proteínas quinasas son reguladores clave de muchas funciones celulares, incluyendo la transducción de señales, la regulación de la transcripción, la movilidad celular y la división celular. También se ha demostrado que varios oncogenes codifican proteínas quinasas, lo que sugiriere que las quinasas desempeñan un papel en la oncogénesis. Estos procedimientos están sumamente regulados, a menudo por complejas rutas interrelacionadas en las que cada quinasa estará regulada por una o más quinasas. En consecuencia, una actividad proteína quinasa aberrante o inapropiada puede contribuir al aumento de estados patológicos asociados con tal actividad quinasa aberrante. Debido a su ubicuidad, variedad e importancia fisiológica, las proteínas quinasas se han convertido una de las familias de enzimas más importantes y ampliamente estudiadas en investigación bioquímica y médica.

La familia de enzimas proteínas quinasas se clasifica normalmente en dos subfamilias principales: proteínas tirosina quinasas y proteínas serina/treonina quinasas, basándose en el residuo de aminoácido que fosforilan. Las serina/treonina quinasas (PSTK) incluyen las proteínas quinasas dependientes de AMP cíclico y de GMP cíclico, la proteína quinasa dependiente de calcio y de fosfolípidos, las proteínas quinasas dependientes de calcio y calmodulina, las caseína quinasas, las proteínas quinasas de ciclo de división celular y otras. Estas quinasas son normalmente citoplásmicas o están asociadas con las fracciones particuladas de las células, posiblemente mediante proteínas de anclaje. La actividad aberrante de la proteína serina/treonina quinasa ha estado implicada o se sospecha que lo está en varias enfermedades tales como artritis reumatoide, psoriasis, shock séptico, osteopenia, muchos cánceres y otras enfermedades proliferativas. Por consiguiente, las serina/treonina quinasas y las rutas de transducción de señales de las que son parte son dianas importantes para el diseño de fármacos. Las tirosina quinasas fosforilan los residuos de tirosina. Las tirosina quinasas desempeñan un papel igualmente importante en la regulación celular. Estas quinasas incluyen varios receptores para moléculas tales como factores de crecimiento y hormonas, incluyendo el receptor del factor de crecimiento epidérmico, el receptor de insulina, el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas y otros. En estudios se ha indicado que muchas tirosina quinasas son proteínas transmembrana con sus dominios receptores localizados en el exterior de la célula y sus dominios quinasa en el interior. También se están realizando muchos trabajos para identificar moduladores de las tirosina quinasas.

El factor nuclear B (NF-B) representa una familia de complejos de factor de transcripción diméricos íntimamente relacionados compuestos de diversas combinaciones de la familia Rel/NF-B de polipéptidos. La familia está constituida por cinco productos génicos individuales en mamíferos, RelA (p65), NF-B1 (p50/p105), NF-B2 (p52/p100), c-Rel y ReIB, pudiendo formar todos ellos hetero u homodímeros. Estas proteínas comparten un “dominio de homología ReI” de 300 aminoácidos sumamente homólogo que contiene los dominios de unión a ADN y de dimerización. Los NFB también portan una secuencia de localización nuclear cerca del extremo C del dominio de homología ReI, que es importante en el transporte de NF-B desde el citoplasma hasta el núcleo. Además, p65 y cRel tienen dominios de transactivación potentes en sus extremos C-terminales.

La actividad de NF-B está regulada por su interacción con un miembro de la familia de proteínas inhibidoras de IB. Esta interacción bloquea eficazmente la secuencia de localización nuclear de las proteínas NF-B, evitando así la migración del dímero al núcleo. Una amplia variedad de estímulos activan el NF-B a través de lo que es probable que sean rutas de transducción de señales múltiples. Se incluyen productos bacterianos (LPS), algunos virus (VIH-1, VLTH-1), citocinas inflamatorias (TNF, IL-1), tensión ambiental y oxidativa y agentes que dañan el ADN. Sin embargo, aparentemente común a todos los estímulos es la fosforilación y posterior degradación de IB. Por ejemplo, IB y  se fosforilan en dos serinas del extremo N-terminal por las quinasas IB identificadas recientemente (IKK- e IKK-), mientras que NF-B2, que porta una región C-terminal de tipo IB, está fosforilada en las serinas de los extremos N y C mediante IKK-. La IKK- también se conoce como IKK2 y está ampliamente aceptado que es esencial para la activación rápida de NFkB en respuesta a estímulos proinflamatorios. La IKK2 es un ejemplo de una serina/treonina quinasa. Estudios de mutagénesis dirigida al sitio indican que estas fosforilaciones son críticas para la posterior activación de NF-B porque una vez fosforilada se selecciona la proteína para la degradación a través de la ruta ubiquitina-proteosoma. Libres de lB, los complejos NF-B activos pueden translocarse hacia el núcleo donde se unen de una manera selectiva a secuencias potenciadoras específicas de gen preferidas. Incluidas en los genes regulados por NF-B hay varias citocinas y quimiocinas, moléculas de adhesión celular, proteínas de fase aguda, proteínas inmunorreguladoras, enzimas metabolizantes de eicosanoides y genes antiapoptóticos.

Se sabe bien que NF-B desempeña un papel clave en la expresión regulada de un gran número de mediadores proinflamatorios, incluidas citocinas tales como TNF, IL-1, IL-6 e IL-8, moléculas de adhesión celular, tales como ICAM y VCAM, y la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS). Se sabe que tales mediadores desempeñan un papel en el reclutamiento de leucocitos en los sitios de inflamación y, en el caso de la iNOS, pueden dar lugar a destrucción de órganos en algunas enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias.

La importancia de NF-B en trastornos inflamatorios está avalada adicionalmente por estudios de inflamación de las vías respiratorias, incluida el asma, en los que se ha demostrado que NF-B está activado. Esta activación puede subyacer al aumento de producción de citocinas e infiltración de leucocitos característicos de estos trastornos. Además, se sabe que los esteroides inhalados reducen la hiperreactividad de las vías respiratorias y suprimen la respuesta inflamatoria en las vías respiratorias asmáticas. A la vista de los hallazgos recientes con respecto a la inhibición de glucocorticoides de NF-B, se puede especular que estos efectos están mediados por una inhibición de NF-B.

Otras evidencias de un papel de NF-B en trastornos inflamatorios proceden de estudios del sinovio reumatoide. Aunque NF-B normalmente está presente como un complejo citoplásmico inactivo, en estudios inmunohistoquímicos recientes se... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto según la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

5 en la que R1 es -SO2NR3R4 o –NR5SO2CH3; R2 es –CHR6R7, -CF3 o -C(CH3)3; R3 es hidrógeno o metilo y R4 es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con hidroxilo, -(CH2)acicloalquilo C35, en el que el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con hidroxilo o -NH2, -(CH2)bNR8R9, piperidinilo sustituido

10 opcionalmente con alquilo C1-6, o

**(Ver fórmula)**

o R3 y R4 están unidos para formar pirrolidinilo, o piperidinilo sustituido opcionalmente con -NH2; R5 es hidrógeno o metilo;

15 R6 es hidrógeno y R7 es hidrógeno, alquilo C1-6, -(CH2)dOR10, -NR11R12, -CO2-alquilo C1-6, - CONR13R14, fenilo, o heteroarilo de 5 miembros que contiene desde uno hasta cuatro átomos de nitrógeno en el que el heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, -CO-alquilo C1-6, -(CH2)efenilo y tienilo,

R6 y R7 son cada uno flúor,

20 R6 es metilo y R7 es metilo o hidroxilo, o R6 y R7 están unidos para formar un cicloalquilo C3-6 sustituido opcionalmente con metilo; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno, alquilo C1-6 o -CO2-alquilo C1-6; R10 es hidrógeno, fenilo sustituido opcionalmente con -(CH2)fCO2R16, o piridilo sustituido opcionalmente con uno o

25 dos sustituyentes seleccionados independientemente de cloro y alquilo C1-6;

R11 es hidrógeno y R12 es hidrógeno, -(CH2)gNR16R17, -(CH2)hNCO-alquilo C1-6, -(CH2)icicloalquilo C3-6, -(CH2)jfenilo, (CH2)kpiridilo, o -(CH2)mheterociclilo, en el que el heterociclilo está sustituido opcionalmente con alquilo C1-6,

R11 es alquilo C1-6 y R12 es alquilo C1-6 o -SO2fenilo, R11 y R12 están unidos para formar un heterociclilo de 6 miembros que contiene opcionalmente otro nitrógeno, en el

30 que el heterociclilo está sustituido opcionalmente con -CO2-alquilo C1-6 o piperidinilo, o R11 y R12 están unidos para formar

**(Ver fórmula)**

R13

es hidrógeno y R14 es hidrógeno, alquilo C1-6, -(CH2)n,OR18, -(CH2)pNR19R20,-(CH2)qCO2R21, -(CH2)rSO2NH2, cicloalquilo C3-6, o fenilo sustituido opcionalmente con cloro o –O-alquilo C1-6, R13 y R14 son cada uno independientemente alquilo C1-6, o R13 y R14 están unidos para formar pirrolidinilo; R15, R16, R17, R18, R19, R20 y R21 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; a, d, e, f, i, j, k y m son cada uno independientemente un número entero seleccionado desde 0 hasta 4; b, g, h, n, p, q y r son cada uno independientemente un número entero seleccionado desde 1 hasta 4; y c es 0 ó 1;

o una sal del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es -SO2NR3R4.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R2 es –CHR6R7.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R3 es hidrógeno y R4 es alquilo C1-6 sustituido con hidroxi.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es hidrógeno y R4 es (CH2)bNR8R9.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R6 es hidrógeno y R7 es metilo.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R6 y R7 están unidos para formar un cicloalquilo C3-6.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, que es sustancialmente como se describió en uno cualquiera de los ejemplos 1 a 260, o una sal del mismo.

9. Un compuesto según la reivindicación 1, que es: 4-(2-ciclopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-N-(2-hidroxietil)-bencenosulfonamida; N-(2-aminoetil)-4-(2-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)bencenosulfonamida; (2-ciclopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-N-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)bencenosulfonamida; N-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-[2-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]bencenosulfonamida; 4-(2-ciclopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)bencenosulfonamida; 4-(2-ciclopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-N-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]bencenosulfonamida; 4-{2-[(dimetilamino)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-N-[(3R)-1,1-dioxidotetrahidro-3-tienil]bencenosulfonamida; o una sal del mismo.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable

del mismo para su uso en terapia médica.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de trastornos mediados por la actividad de IKK2.

14. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno caracterizado por actividad de IKK2 inapropiada.