Un compuesto de formula (I): en la que: p es 1 a 4; j y k son cada uno independientemente 0,

1, 2 o 3; Q es -C(R1a)H-, -C(O)-, -O-, -S-, -N(R5)-, -CF2-, -C(O)O-, -C(O)N(R5)- o -N(R5)C(O); R1a es hidrogeno o -O R5; es un anillo heteroarilo condensado o un anillo heterociclilo condensado; R1 es hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2, o -R9-O-R9-OR5; o R1 es aralquilo sustituido por -C(O)N(R6)R7, en los que: R6 es hidrogeno, alquilo, arilo o aralquilo; y R7 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo; o R6 y R7, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroarilo; y en el que cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclilo y heteroarilo; o R1 es aralquilo opcionalmente sustituido por -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, ciano, arilo (opcionalmente sustituido por ciano), aralquilo (opcionalmente sustituido por uno o mas grupos alquilo), heterociclilo o heteroarilo; o R1 es -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11 o -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 en los que: cada R10 es hidrogeno, alquilo, arilo o aralquilo; cada R11 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR5, -R9- C(O)N(R4)R5, -R9-C(O)R5, -R9-OR5, o -R9-CN; y R12 es hidrogeno, alquilo, arilo, aralquilo o -C(O)R5; y en el que cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R10 y R11 puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterociclilo y heteroarilo; o R1 es heterociclilalquilo o heteroarilalquilo en el que el grupo heterociclilalquilo o heteroarilalquilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, arilo y aralquilo; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8- N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8- C(O)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, - N(R5)C(O)N(R4)R8, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR4, -N(R5)S(O)nN(R4)R5, -R8-S(O)nN(R4)R5, - N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, y -N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, en los que cada m es independientemente 0, 1, o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; y en el que cada uno de los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para cada R2 puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8- C(O)R4; -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, y -N(R5)S(O)nR4, en el que cada m es independientemente 0, 1, o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; o dos grupos R2 adyacentes, junto con los atomos del anillo de heteroarilo condensado o del anillo de heterociclilo condensado a los que estan directamente unidos, pueden formar un anillo condensado seleccionado de los grupos cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y los grupos R2 restantes, si estan presentes, son como se describieron anteriormente; R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-CN, -R8-NO2, - Ra-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, - N(R5)C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR4, -N(R5)S(O)nN(R4)R5, -R8-(O)nN(R4)R5, - N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, y -N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5, en los que cada m es independientemente 0, 1, o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; o R3a y R3b, o R3b y R3c, o R3c y R3d, junto con los atomos de carbono del anillo a los que estan directamente unidos, pueden formar un anillo condensado seleccionado de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, y el grupo R3a, R3b, R3c o R3d restante es como se definio anteriormente; cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo y heteroarilo; o cuando R4 y R5 estan cada uno unidos al mismo atomo de nitrogeno, entonces R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroarilo; cada R8 es un enlace directo o una cadena de alquileno lineal o ramificada, una cadena de alquenileno lineal o ramificada o una cadena de alquinileno lineal o ramificada; y cada R9 es una cadena de alquileno lineal o ramificada, una cadena de alquenileno lineal o ramificada o una cadena de alquinileno lineal o ramificada; como uno de sus estereoisomeros, enantiomeros, tautomeros o mezclas de los mismos; o una de sus sales, solvatos o profarmacos farmaceuticamente aceptables; en los que: "Alquilo" se refiere en cada aparicion a un radical opcionalmente sustituido de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste solamente en atomos de carbono y de hidrogeno, que no contiene ninguna insaturacion, que tiene de uno a doce atomos de carbono; "Cadena de alquileno" se refiere en cada aparicion a una cadena hidrocarbonada divalente lineal o ramificada opcionalmente sustituida que consiste solamente en carbono e hidrogeno, que no contiene ninguna insaturacion y que tiene de uno a doce atomos de carbono; "Alquenilo" se refiere en cada aparicion a un radical opcionalmente sustituido de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste solamente en atomos de carbono y de hidrogeno, que al menos contiene un doble enlace, que tiene de dos a doce atomos de carbono; "Cadena de alquenileno" se refiere en cada aparicion a una cadena hidrocarbonada divalente opcionalmente sustituida lineal o ramificada, que solamente consiste en carbono e hidrogeno, que al menos contiene un doble enlace y que tiene de dos a doce atomos de carbono; "Alquinilo" se refiere en cada aparicion a un grupo radical opcionalmente sustituido de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste solamente en atomos de carbono y de hidrogeno, que al menos contiene un triple enlace, que tiene de dos a doce atomos de carbono; "Cadena de alquinileno" se refiere en cada aparicion a una cadena hidrocarbonada divalente opcionalmente sustituida lineal o ramificada ,que solamente consiste en carbono e hidrogeno, que al menos contiene un enlace triple y que tiene de dos a doce atomos de carbono; "Alcoxi" se refiere en cada aparicion a un radical de la formula -ORa en la que Ra es alquilo; "Arilo" se refiere en cada aparicion a sistema de anillos aromatico hidrocarbonado monociclico o multiciclico opcionalmente sustituido que solamente consiste en hidrogeno y carbono y que contiene de 6 a 19 atomos de carbono, en el que el sistema de anillos puede estar parcialmente saturado; "Aralquilo" se refiere en cada aparicion a un radical de la formula -RaRb en la que Ra es alquilo y Rb es uno o mas arilos; "Aralquenilo" se refiere en cada aparicion a un radical de la formula -RcRb en la que Rc es alquenilo y Rb es uno o mas arilos; "Cicloalquilo" se refiere en cada aparicion a un radical hidrocarbonado estable no aromatico monociclico o policiclico opcionalmente sustituido que consiste solamente en atomos de carbono y de hidrogeno, el cual puede incluir sistema de anillos condensados o puenteados, que tiene de tres a quince atomos de carbono; "Heterociclilo" o "anillo de heterociclilo" se refiere en cada aparicion a un radical anillo mono, bi, tri o tetraciclico estable no aromatico de 3 a 18 miembros opcionalmente sustituido el cual consiste en dos a diecisiete atomos de carbono y en uno a diez heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre; y "Heteroarilo" o "anillo de heteroarilo" se refiere en cada aparicion a un radical anillo mono, bi, tri o tetraciclico estable aromatico de 5 a 18 miembros opcionalmente sustituido el cual consiste en tres a diecisiete atomos de carbono y en uno a diez heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre

Campo de la invención

La presente invención se dirige a compuestos espiroheterocíclicos. En particular, esta invención se dirige a compuestos espiroheterocíclicos que son agentes bloqueantes de los canales del sodio y, por lo tanto, son útiles para tratar enfermedades o afecciones mediadas por los canales del sodio, tales como el dolor, así como otras enfermedades y afecciones asociadas con la mediación de los canales del sodio.

Antecedentes de la invención

Los canales del sodio regulados por voltaje, las proteínas transmembranales que inician los potenciales de acción en células nerviosas, musculares y otras células eléctricamente excitables, son un componente necesario de sensaciones, emociones, pensamientos y movimientos normales (Catterall, W.A., Nature (2001), Vol. 409, pp. 988990). Estos canales consisten en una subunidad alfa muy procesada que es de aproximadamente 260 kDa, asociada con subunidades beta auxiliares. La subunidad alfa formadora de poros es suficiente para la expresión funcional pero la cinética y la dependencia del voltaje de la regulación de los canales son modificados por las subunidades beta (Goldin et al., Neuron (2000), Vol. 28, pp. 365-368). Cada unidad contiene cuatro dominios homólogos, I a IV, cada uno con deis segmentos transmembranales predichos. La subunidad alfa del canal del sodio, que forma el poro conductor de iones y que contiene los sensores de voltaje que regulan la conducción del ion sodio, tiene una masa molecular relativa de 260.000. El registro electrofisiológico, la purificación bioquímica y la clonación molecular han identificado diez diferentes subunidades alfa y cuatro beta en los canales del sodio (Yu, F.H., et al., Sci STKE (2004), 253; y Yu, F.H., et al., Neurosci. (2003), 20:7577-85).

Las señas de identidad de los canales del sodio incluyen la activación y desactivación rápida cuando el voltaje a través de la membrana plasmática de una célula excitable es despolarizado (regulación dependiente del voltaje), y la conducción eficiente y selectiva de los iones sodio a través de poros conductores intrínsecos a la estructura de la proteína (Sato, C., et al., Nature (2001), 409:1047-1051). A potenciales de la membrana negativos o hiperpolarizados los canales del sodio están cerrados. Tras la despolarización de la membrana, los canales del sodio se abren rápidamente y luego se desactivan. Los canales solo conducen corrientes en estado abierto y, una vez desactivados, tienen que retornar al estado de reposo, favorecido por la hiperpolarización de la membrana, antes de poder reabrirse. Los diferentes subtipos de canales de sodio varían en el intervalo de voltaje en el cual se activan y desactivan así como en su cinética de activación y desactivación.

La familia de proteínas de los canales del sodio ha sido extensamente estudiada y se ha mostrado que está implicada en varias funciones corporales vitales. La investigación en esta área ha identificado variantes de las subunidades alfa que dan lugar a cambios importantes en la función y en las actividades de los canales, los cuales pueden conducir a importantes afecciones patofisiológicas. Implícito con su función, las proteínas de esta familia son consideradas puntos principales de intervención terapéutica. Nav1.1 y Nav1.2 son muy expresadas en el cerebro (Raymond, C.K., et al., J. Biol. Chem. (2004), 279(44):46234-41) y son vitales para la función cerebral normal. Las mutaciones de Nav1.1 y Nav1.2 en seres humanos dan lugar a estados epilépticos graves y en algunos casos al deterioro mental (Rhodes, T.H. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2004), 101 (30):11147-52; Kamiya, K., et al., J. Biol. Chem. (2004), 24(11): 2690-8; Pereira, S., et al., Neurology (2004), 63(1):191-2). Como tal, ambos canales han sido considerados como dianas validadas para el tratamiento de la epilepsia (véase la Publicación de Patente PCT Publicada No. WO 01/38564).

Nav1.3 es ampliamente expresada por todo el cuerpo (Raymond, C.K., et al., op. cit.). Se ha demostrado que es regulada en las neuronas sensoriales del asta dorsal de ratas después de una lesión del sistema nervioso (Hains, B.D., et al., J. Neurosc. (2003), 23(26):8881-92). Muchos expertos en el campo también han considerado que Nav1.3 es probablemente una diana en terapéuticas contra el dolor (Lai, J., et al., Curr. Opin. Neurobiol. (2003), (3):29172003; Wood, J.N., et al., J. Neurobiol. (2004), 61(1):55-71; Chung, J.M., et al., Novartis Found Symp. (2004), 261:19-27; discussion 27-31, 47-54).

La expresión de Nav1.4 está esencialmente limitada al músculo (Raymond, C.K., et al., op. cit.). Las mutaciones de este gen han demostrado que tiene profundos efectos en la función muscular incluyendo la parálisis, (Tamaoka A., Intern. Med. (2003), (9): 769-70). Así, este canal puede considerarse una diana para el tratamiento de la contractibilidad muscular anormal, el espasmo o la parálisis.

En el canal cardíaco del sodio, Nav1.5 es principalmente expresada en los ventrículos del corazón y en las aurículas (Raymond, C.K., et al., op. cit.), y puede encontrarse en los nódulos sinoviales, los nódulos ventriculares y posiblemente en las células de Purkinje. El rápido ascenso del potencial de acción cardíaco y el rápido impulso de la conducción a través del tejido cardíaco es debido a la apertura de Nav1.5. Como tal, Nav1.5 es básica en la génesis de arritmias cardiacas. Las mutaciones en Nav1.5 de ser humano dan lugar a síndromes arrítmicos múltiples que, por ejemplo, incluyen QT3 largo (LQT3), síndrome de Brugada (BS), un defecto heredado de la conducción cardiaca, el síndrome de muerte nocturna súbita inesperada (SUNDS) y el síndrome de muerte infantil súbita (SIDS) (Liu, H. et al., Am. J. Farmacogenomics (2003), 3(3):173-9). Para tratar las arritmias cardiacas se ha usado extensamente la terapia con agentes bloqueantes de canales del sodio. El primer fármaco antiarrítmico, la quinidina, descubierto en 1914, está clasificado como un agente bloqueante de los canales del sodio.

Nav1.6 codifica un canal del sodio regulado por el voltaje abundante y ampliamente distribuido encontrado por todo el sistema nervioso central y periférico, agrupado en los nódulos de Ranvier de los axones neuronales (Catdwell, J.H., et al., Proc. Natl. Acad Sci. USA (2000), 97(10):5616-20). Aunque no se ha detectado ninguna mutación en seres humanos, se piensa que Nav1.6 juega un papel en la manifestación de los síntomas asociados con la esclerosis múltiple y puede considerarse como una diana para el tratamiento de esta enfermedad (Craner, M.J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2004), 101(21):8168-73).

Nav1.7 fue clonada en primer lugar en la línea celular PC12 derivada de feochromocytoma (Toledo-Aral, J. J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1997), 94:1527-1532). Su presencia en altas concentraciones en los conos de crecimiento de neuronas de pequeño diámetro sugirió que podría jugar un papel en la transmisión de información nociceptiva. Aunque esto ha sido puesto en duda por expertos en el campo ya que Nav1.7 también es expresada en células neuroendocrinas asociadas con el sistema autonómico (Klugbauer, N., et al., EMBO J. (1995), 14(8):108490) y como tal ha estado implicada en procesos autonómicos. El papel implícito en las funciones autonómicas se demostró con la generación de mutantes nulos de Nav1.7; la supresión de Nav1.7 en todas las neuronas sensoriales y simpáticas dio lugar a un fenotipo perinatal letal. (Nasser, et al., Proc. Natl. Aced. Sci. USA (2004), 101 (34):1270611.). En contraste, suprimiendo la expresión de Nav1.7 en una subserie de neuronas sensoriales que son predominantemente nociceptivas se demostró un papel en los mecanismos del dolor (Nassar, et al., op. cit.). Apoyo adicional a los agentes bloqueantes de Nav1.7 activos en una subserie de neuronas es el hallazgo de que se ha demostrado que dos afecciones del dolor heredables en seres humanos, la eritromelalgia primaria y el dolor rectal familiar, están asociadas con Nav1.7 (Yang, Y., et al., J. Med. Genet. (2004), 41(3):171-4).

La expresión de Nav1.8 está esencialmente restringida al DRG (Raymond, C.K., et al., op. cit.). No hay ninguna mutación identificada de Nav1.8 en ser humano. Sin embargo, ratones mutantes sin Nav1.8 fueron viables, fértiles y de aspecto normal. Una pronunciada analgesia a estímulos mecánicos nocivos, pequeños defectos en la termorrecepción nociva y un desarrollo retrasado de la hiperalgesia inflamatoria sugirieron a los investigadores que Nav1.8 juega un importante papel en la transmisión de las señales del dolor (Akopian, A. N., et al., Nat. Neurosci. (1999), 2(6):541-8). El bloqueo de este canal... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en la que: p es 1a 4; j y k son cada uno independientemente 0, 1, 2 ó 3; Q es -C(R1a)H-, -C(O)-, -O-, -S-, -N(R5)-, -CF2-, -C(O)O-, -C(O)N(R5)-o -N(R5)C(O); R1a es hidrógeno o -O R5;

**(Ver fórmula)**

es un anillo heteroarilo condensado o un anillo heterociclilo condensado;

R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2, o -R9-O-R9-OR5;

o R1 es aralquilo sustituido por -C(O)N(R6)R7, en los que: R6 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arilo, aralquilo, cicloalquilo,

cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo;

o R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroarilo;

y en el que cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclilo y heteroarilo;

o R1 es aralquilo opcionalmente sustituido por -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, ciano, arilo (opcionalmente sustituido por ciano), aralquilo (opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo), heterociclilo o heteroarilo; o R1 es –R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11 o -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 en los que:

cada R10 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; R11

cada es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR5, -R9C(O)N(R4)R5, -R9-C(O)R5, -R9-OR5, o -R9-CN; y

R12 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o -C(O)R5; y en el que cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo,

R10 R11

heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterociclilo y heteroarilo;

48

5

15

25

35

45

o R1 es heterociclilalquilo o heteroarilalquilo en el que el grupo heterociclilalquilo o heteroarilalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, arilo y aralquilo;

cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8C(O)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, N(R5)C(O)N(R4)R8, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR4, -N(R5)S(O)nN(R4)R5, -R8-S(O)nN(R4)R5, N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, y -N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, en los que cada m es independientemente 0, 1, ó 2 y cada n es independientemente 1 ó 2;

y en el que cada uno de los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para cada R2 puede estar opcionalmente sustituido por uno

o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8C(O)R4; -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, y -N(R5)S(O)nR4, en el que cada m es independientemente 0, 1, ó 2 y cada n es independientemente 1 ó 2;

o dos grupos R2 adyacentes, junto con los átomos del anillo de heteroarilo condensado o del anillo de heterociclilo condensado a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo condensado seleccionado de los grupos cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y los grupos R2 restantes, si están presentes, son como se describieron anteriormente;

R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-CN, -R8-NO2, Ra-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, N(R5)C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR4, -N(R5)S(O)nN(R4)R5, -R8-(O)nN(R4)R5, N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, y -N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5, en los que cada m es independientemente 0, 1, ó 2 y cada n es independientemente 1 ó 2;

o R3a y R3b, o R3b y R3c, o R3c y R3d, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo condensado seleccionado de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, y el grupo R3a, R3b, R3c o R3d restante es como se definió anteriormente;

cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo y heteroarilo;

o cuando R4 y R5 están cada uno unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroarilo;

cada R8 es un enlace directo o una cadena de alquileno lineal o ramificada, una cadena de alquenileno lineal o ramificada o una cadena de alquinileno lineal o ramificada; y

cada R9 es una cadena de alquileno lineal o ramificada, una cadena de alquenileno lineal o ramificada o una cadena de alquinileno lineal o ramificada;

como uno de sus estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros o mezclas de los mismos;

o una de sus sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables;

en los que:

"Alquilo" se refiere en cada aparición a un radical opcionalmente sustituido de cadena hidrocarbonada lineal

o ramificada que consiste solamente en átomos de carbono y de hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación, que tiene de uno a doce átomos de carbono;

"Cadena de alquileno" se refiere en cada aparición a una cadena hidrocarbonada divalente lineal o ramificada opcionalmente sustituida que consiste solamente en carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación y que tiene de uno a doce átomos de carbono;

"Alquenilo" se refiere en cada aparición a un radical opcionalmente sustituido de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste solamente en átomos de carbono y de hidrógeno, que al menos contiene un doble enlace, que tiene de dos a doce átomos de carbono;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

"Cadena de alquenileno" se refiere en cada aparición a una cadena hidrocarbonada divalente opcionalmente sustituida lineal o ramificada, que solamente consiste en carbono e hidrógeno, que al menos contiene un doble enlace y que tiene de dos a doce átomos de carbono;

"Alquinilo" se refiere en cada aparición a un grupo radical opcionalmente sustituido de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste solamente en átomos de carbono y de hidrógeno, que al menos contiene un triple enlace, que tiene de dos a doce átomos de carbono;

"Cadena de alquinileno" se refiere en cada aparición a una cadena hidrocarbonada divalente opcionalmente sustituida lineal o ramificada ,que solamente consiste en carbono e hidrógeno, que al menos contiene un enlace triple y que tiene de dos a doce átomos de carbono;

"Alcoxi" se refiere en cada aparición a un radical de la fórmula -ORa en la que Ra es alquilo;

"Arilo" se refiere en cada aparición a sistema de anillos aromático hidrocarbonado monocíclico o multicíclico opcionalmente sustituido que solamente consiste en hidrógeno y carbono y que contiene de 6 a 19 átomos de carbono, en el que el sistema de anillos puede estar parcialmente saturado;

"Aralquilo" se refiere en cada aparición a un radical de la fórmula -RaRb en la que Ra es alquilo y Rb es uno

o más arilos;

"Aralquenilo" se refiere en cada aparición a un radical de la fórmula -RcRb en la que Rc es alquenilo y Rb es uno o más arilos;

"Cicloalquilo" se refiere en cada aparición a un radical hidrocarbonado estable no aromático monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido que consiste solamente en átomos de carbono y de hidrógeno, el cual puede incluir sistema de anillos condensados o puenteados, que tiene de tres a quince átomos de carbono;

"Heterociclilo" o "anillo de heterociclilo" se refiere en cada aparición a un radical anillo mono, bi, tri o tetracíclico estable no aromático de 3 a 18 miembros opcionalmente sustituido el cual consiste en dos a diecisiete átomos de carbono y en uno a diez heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; y

"Heteroarilo" o "anillo de heteroarilo" se refiere en cada aparición a un radical anillo mono, bi, tri o tetracíclico estable aromático de 5 a 18 miembros opcionalmente sustituido el cual consiste en tres a diecisiete átomos de carbono y en uno a diez heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que:

p es 1 ó 2;

al menos uno de j yk es 1 y el otro es 0 ó 1;

Q es -O-;

**(Ver fórmula)**

es un anillo heteroarilo condensado;

R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2, o -R9-O-R9-OR5;

o R1 es aralquilo sustituido por -C(O)N(R6)R7, en los que: R6 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arilo, aralquilo, cicloalquilo,

cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo;

o R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroarilo;

y en el que cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclilo y heteroarilo;

o R1 es aralquilo opcionalmente sustituido por -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, ciano, arilo (opcionalmente sustituido por ciano), aralquilo (opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo), heterociclilo o heteroarilo;

o R1 es –R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11 o -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 en los que:

cada R10 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo;

cada R11 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R5, -R9C(O)R5, -R9-OR5, o -R9-CN;

R12 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o -C(O)R5;

y en los que cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R10 y R11 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterociclilo y heteroarilo;

o R1 es heterociclilalquilo o heteroarilalquilo en el que el grupo heterociclilalquilo o heteroarilalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, arilo y aralquilo;

cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8N(R4)R5,-N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8C(O)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R6, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, N(R5)C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR4, -N(R5)S(O)nN(R4)R5, -R8-S(O)nN(R4)R5, N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, y -N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, en los que cada m es independientemente 0, 1, ó 2 y cada n es independientemente 1 ó 2;

y en el que cada uno de los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para cada R2 puede estar opcionalmente sustituido por uno

o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8C(O)R4; -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, y -N(R5)S(O)nR4, en el que cada m es independientemente 0, 1, ó 2 y cada n es independientemente 1 ó 2;

o dos grupos R2 adyacentes, junto con los átomos del anillo de heteroarilo condensado a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo condensado seleccionado de cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y los grupos R2 restantes, si están presentes, son como se describieron anteriormente;

R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-CN, -R8-NO2, R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, N(R5)C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR4, -N(R5)S(O)nN(R4)R5, -R8-(O)nN(R4)R5, N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, y -N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5, en los que cada m es independientemente 0, 1, ó 2 y cada n es independientemente 1 ó 2;

o R3a y R3b, o R3b y R3c, o R3c y R3d, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo condensado seleccionado de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, y el grupo R3a, R3b, R3c o R3d restante es como se definió anteriormente;

cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo y heteroarilo;

o cuando R4 y R5 están cada uno unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroarilo;

cada R8 es un enlace directo o una cadena de alquileno lineal o ramificada, una cadena de alquenileno lineal o ramificada o una cadena de alquinileno lineal o ramificada; y

cada R9 es una cadena de alquileno lineal o ramificada, una cadena de alquenileno lineal o ramificada o una cadena de alquinileno lineal o ramificada.

3. El compuesto según la reivindicación 2, en el que:

p es 1 ó 2; j es 0 y k es 1; Q es -O-;

5 es un anillo heteroarilo condensado seleccionado del grupo que consiste en pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo y tienilo; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2, o -R9-O-R9-OR5; 10 o R1 es aralquilo sustituido por -C(O)N(R6)R7, en los que: R6 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo;

**(Ver fórmula)**

o R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclilo o 15 heteroarilo;

y en el que cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclilo y heteroarilo;

20 o R1 es aralquilo opcionalmente sustituido por -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, ciano, arilo (opcionalmente sustituido por ciano), aralquilo (opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo), heterociclilo o heteroarilo;

o R1 es –R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11 o -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 en los que:

cada R10 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo;

25 cada R11 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R5, -R9C(O)R5, -R9-OR5, o -R9-CN; y

R12 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o -C(O)R5;

y en los que cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo,

30 heteroarilo y heteroarilalquilo para R10 y R11 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterociclilo y heteroarilo;

o R1 es heterociclilalquilo o heteroarilalquilo en el que el grupo heterociclilalquilo o heteroarilalquilo está

opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, 35 halo, haloalquilo, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, arilo y aralquilo;

cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;

R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-CN, -R8-NO2,

40 R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, N(R5)C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR4, -N(R5)S(O)nN(R4)R5, -Ra-(O)nN(R4)R5, N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, y -N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5, en los que cada m es independientemente 0, 1, ó 2 y cada n es independientemente 1 ó 2;

o R3a y R3b, o R3b y R3c, o R3c y R3d, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo condensado seleccionado de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, y el grupo R3a, R3b, R3c o R3d restante es como se definió anteriormente;

cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo y heteroarilo;

o cuando R4 y R5 están cada uno unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces R4 y R5, junto con el átomo

de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroarilo; cada R8 es un enlace directo o una cadena de alquileno lineal o ramificada, una cadena de alquenileno lineal o ramificada o una cadena de alquinileno lineal o ramificada; y

cada R9 es una cadena de alquileno lineal o ramificada, una cadena de alquenileno lineal o ramificada o una cadena de alquinileno lineal o ramificada. 4. El compuesto según la reivindicación 3, en el que: p es 1ó 2; j es 0 yk es 1; Q es -O-;

**(Ver fórmula)**

es un anillo piridinilo condensado;

R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2, o -R9-O-R9-OR5;

o R1 es aralquilo sustituido por -C(O)N(R8)R7, en los que: R6 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arilo, aralquilo, cicloalquilo,

cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo;

o R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroarilo;

y en el que cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclilo y heteroarilo;

o R1 es aralquilo opcionalmente sustituido por -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, ciano, arilo (opcionalmente sustituido por ciano), aralquilo (opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo), heterociclilo o heteroarilo;

o R1 es –R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11 o -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 en los que:

cada R10 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo;

cada R11 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R5, -R9C(O)R5, -R9-OR5, o -R9-CN;

y

R12 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o -C(O)R5;

y en los que cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R10 y R11 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterociclilo y heteroarilo;

o R1 es heterociclilalquilo o heteroarilalquilo en el que el grupo heterociclilalquilo o heteroarilalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, arilo y aralquilo;

cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; 5 R3a y R3d son cada uno hidrógeno;

R3b y R3c, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo condensado seleccionado de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo,

alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo y heteroarilo;

10 o cuando R4 y R5 están cada uno unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroarilo; cada R8 es un enlace directo o una cadena de alquileno lineal o ramificada, una cadena de alquenileno

lineal o ramificada o una cadena de alquinileno lineal o ramificada; y cada R9 es una cadena de alquileno lineal o ramificada, una cadena de alquenileno lineal o ramificada o 15 una cadena de alquinileno lineal o ramificada.

5. El compuesto según la reivindicación 4 en el que: p es 1 ó 2; j es 0 y k es 1; Q es -O-;

**(Ver fórmula)**

20 es un anillo piridinilo condensado; R1 es hidrógeno o alquilo;

o R1 es aralquilo sustituido por -C(O)N(R6)R7, en el que: R6 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y

25 R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo;

o R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroarilo;

y en el que cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo,

30 heteroarilo y heteroarilalquilo para R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclilo y heteroarilo;

o R1 es –R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11 o -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 en los que:

cada R10 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo;

35 cada R11 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R5, -R9C(O)R5, -R9-OR5, o –R8-CN; y

R12 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o -C(O)R5;

y en los que cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo,

40 heteroarilo y heteroarilalquilo para R10 y R11 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterociclilo y heteroarilo;

cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; 5

10

15

20

25

30

35

R3a y R3d son cada uno hidrógeno;

R3b y R3c, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo condensado seleccionado de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo;

cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo y heteroarilo;

o cuando R4 y R5 están cada uno unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces R4 y R5, junto con el átomo

de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroarilo; y cada R8 es un enlace directo o una cadena de alquileno lineal o ramificada, una cadena de alquenileno lineal o ramificada o una cadena de alquinileno lineal o ramificada; y

cada R9 es una cadena de alquileno lineal o ramificada, una cadena de alquenileno lineal o ramificada o una cadena de alquinileno lineal o ramificada. 6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que: p es 1ó 2; j es 0 yk es 1; Q es -O-;

**(Ver fórmula)**

es un anillo piridinilo condensado; R1 es hidrógeno o alquilo; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R3a y R3d son cada uno hidrógeno; y

R3b y R3c, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, forman un anillo de dioxolilo condensado. 7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que: p es 1; j es 0 y k es 1; Q es -O-;

**(Ver fórmula)**

es un anillo piridinilo condensado; R1 es pentilo; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; R3a y R3d son cada uno hidrógeno; y

R3b y R3c, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, forman un anillo de dioxolilo condensado.

8. El compuesto según la reivindicación 7, seleccionado del grupo que consiste de los siguientes: 1'-pentilespiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-2'(1'H)-ona; 1'-pentilespiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7,3'-pirrolo[3,2-b]pirldin]-2'(1H)-ona; y 1'-pentilespiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7,3'-pirrolo[3,2-c]piridin]-2'(1H-ona.

9. El compuesto según la reivindicación 3, en el que:

p es 1 ó 2; j es 0 y k es 1; Q es -O-;

**(Ver fórmula)**

5 es un anillo tienilo condensado; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2, o -R9-O-R9-OR5;

o R1 es aralquilo sustituido por -C(O)N(R6)R7, en el que: 10 R6 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y

R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo;

o R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroarilo;

15 y en el que cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclilo y heteroarilo;

o R1 es aralquilo opcionalmente sustituido por -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, ciano,

20 arilo (opcionalmente sustituido por ciano), aralquilo (opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo), heterociclilo o heteroarilo;

o R1 es –R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11 o -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 en los que:

cada R10 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo;

cada R11 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, 25 heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R5, -R9C(O)R5, -R9-OR5, o -R9-CN; y

R12 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o -C(O)R5;

y en los que cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R10 y R11 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más 30 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterociclilo y heteroarilo;

o R1 es heterociclilalquilo o heteroarilalquilo en el que el grupo heterociclilalquilo o heteroarilalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, arilo y aralquilo;

35 cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;

R3a y R3d son cada uno hidrógeno;

R3b y R3c, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, forman un anillo condensado seleccionado de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo;

cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, 40 alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo y heteroarilo;

o cuando R4 y R5 están cada uno unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroarilo;

cada R8 es un enlace directo o una cadena de alquileno lineal o ramificada, una cadena de alquenileno lineal o ramificada o una cadena de alquinileno lineal o ramificada; y

cada R9 es una cadena de alquileno lineal o ramificada, una cadena de alquenileno lineal o ramificada o una cadena de alquinileno lineal o ramificada. 10. El compuesto según la reivindicación 9, en el que: p es 1 ó 2; j es 0 y k es 1; Q es -O-;

**(Ver fórmula)**

es un anillo tienilo condensado; R1 es hidrógeno o alquilo;

10 o R1 es aralquilo sustituido por -C(O)N(R6)R7, en el que: R6 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arilo, aralquilo, cicloalquilo,

cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo;

o R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclilo o 15 heteroarilo;

y en el que cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R8 y R7 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclilo y heteroarilo;

20 o R1 es –R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11 o -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 en los que:

cada R10 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo;

cada R11 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R5, -R9C(O)R5, -R9-OR5, o –R9-CN; y

25 R12 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o -C(O)R5;

y en los que cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R10 y R11 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterociclilo y heteroarilo;

30 cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;

R3a y R3d son cada uno hidrógeno;

R3b y R3c, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, forman un anillo condensado seleccionado de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo;

cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, 35 alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo y heteroarilo;

o cuando R4 y R5 están cada uno unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroarilo;

cada R8 es un enlace directo o una cadena de alquileno lineal o ramificada, una cadena de alquenileno lineal o ramificada o una cadena de alquinileno lineal o ramificada; y

40 cada R9 es una cadena de alquileno lineal o ramificada, una cadena de alquenileno lineal o ramificada o una cadena de alquinileno lineal o ramificada.

11. El compuesto según la reivindicación 10, en el que: p es 1ó 2; j es 0 yk es 1; Q es -O-;

**(Ver fórmula)**

5 es un anillo tienilo condensado; R1 es hidrógeno o alquilo; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R3a y R3d son cada uno hidrógeno; y R3b y R3c, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, forman un anillo

10 condensado de dioxolilo.

12. El compuesto según la reivindicación 11, en el que::

p es 1;

j es 0 y k es 1;

Q es -O-;

**(Ver fórmula)**

15

es un anillo tienilo condensado;

R1 es pentilo;

cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno;

R3a y R3d son cada uno hidrógeno; y

20 R3b y R3c, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, forman un anillo condensado de dioxolilo.

13. El compuesto según la reivindicación 12, el cual es 4'-pentilespiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7,6'-tieno[3,2b]pirrol]-5'(4'H)-ona.

14. Uso del compuesto según la reivindicación 1, como uno de sus estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros o 25 mezclas de los mismos;

o sus sales, solvatos o acetatos, derivados formiato o benzoato de alcoholes o derivados amida de grupos amina funcionales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para tratar, prevenir o mejorar una enfermedad o afección en un mamífero, en el que la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en dolor, depresión, enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias y enfermedades psiquiátricas o sus

30 combinaciones.

15. El uso del compuesto según la reivindicación 14, en el que dicha enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor por cáncer, dolor debido a la quimioterapia, dolor por traumatismo, dolor quirúrgico, dolor postquirúrgico, dolor del parto, vejiga neurógena, colitis ulcerosa, dolor crónico, dolor persistente, dolor dental, dolor mediado periféricamente, dolor mediado centralmente,

35 dolor de cabeza crónico, dolor de cabeza por migraña, dolor de cabeza sinusal, dolor de cabeza por tensión, dolor de la extremidad fantasma, lesión de los nervios periféricos y sus combinaciones.

16. El uso del compuesto según la reivindicación 14, en el que dicha enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en dolor asociado con HIV, neuropatía inducida por el tratamiento del HIV, neuralgia trigeminal, neuralgia post-herpética, eudinia, sensibilidad cardiaca, tosarcoidosis, síndrome de los intestinos irritables, 40 enfermedad de Crohn, dolor asociado con la esclerosis múltiple (MS), esclerosis lateral amiotrópica (ALS), neuropatía diabética, neuropatía periférica, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, aterosclerosis, distonia paroxismal, síndromes de miastenia, miotonía, hipertermia maligna, fibrosis cística, pseudoaldosteronismo,

rabdomiolisis, hipotiroidismo, depresión bipolar, ansiedad, esquizofrenia, enfermedades relacionadas con las toxinas de los canales del sodio, eritromelalgia familiar, eritromelalgia primaria, dolor rectal familiar, cáncer, epilepsia, ataques tónicos parciales y generales, síndrome de las piernas inquietas, arritmias, fibromialgia, neuroprotección en afecciones isquémicas causadas por apoplejía o traumatismo neural, taqui-arritmias, fibrilación auricular y ventricular.

17. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, como uno de sus estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros o mezclas de los mismos;

o sus sales, solvatos o acetatos, derivados formiato o benzoato de alcoholes o derivados amida de grupos amina funcionales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para tratar en un mamífero el dolor por medio de la inhibición del flujo de iones a través de un canal del sodio dependiente del voltaje.

18. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, como uno de sus estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros o mezclas de los mismos;

o sus sales, solvatos o acetatos, derivados formiato o benzoato de alcoholes o derivados amida de grupos amina funcionales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para disminuir el flujo de iones a través de un canal del sodio dependiente del voltaje en una célula en un mamífero.

19. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente y un compuesto según la reivindicación 1, como uno de sus estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros o mezclas de los mismos;

o sus sales, solvatos o acetatos, derivados formiato o benzoato de alcoholes o derivados amida de grupos amina funcionales farmacéuticamente aceptables.

20. Un compuesto según la reivindicación 1, como uno de sus estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros o mezclas de los mismos;

o sus sales, solvatos o acetatos, derivados formiato o benzoato de alcoholes o derivados amida de grupos amina funcionales farmacéuticamente aceptables para usar en el tratamiento, la prevención o la mejora de una enfermedad

o afección en un mamínefro, en el que la enfermedad se selección adel grupo que consiste en dolor, depresión, enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias y enfermedades psiquiátricas o sus combinaciones.

21. El compuesto según la reivindicación 20, en el que dicha enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor por cáncer, dolor debido a la quimioterapia, dolor por traumatismo, dolor quirúrgico, dolor postquirúrgico, dolor del parto, vejiga neurógena, colitis ulcerosa, dolor crónico, dolor persistente, dolor dental, dolor mediado periféricamente, dolor mediado centralmente, dolor de cabeza crónico, dolor de cabeza por migraña, dolor de cabeza sinusal, dolor de cabeza por tensión, dolor de la extremidad fantasma, lesión de los nervios periféricos y sus combinaciones.

22. El uso del compuesto según la reivindicación 20, en el que dicha enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en dolor asociado con HIV, neuropatía inducida por el tratamiento del HIV, neuralgia trigeminal, neuralgia post-herpética, eudinia, sensibilidad cardiaca, tosarcoidosis, síndrome de los intestinos irritables, enfermedad de Crohn, dolor asociado con la esclerosis múltiple (MS), esclerosis lateral amiotrópica (ALS), neuropatía diabética, neuropatía periférica, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, aterosclerosis, distonia paroxismal, síndromes de miastenia, miotonía, hipertermia maligna, fibrosis cística, pseudoaldosteronismo, rabdomiolisis, hipotiroidismo, depresión bipolar, ansiedad, esquizofrenia, enfermedades relacionadas con las toxinas de los canales del sodio, eritromelalgia familiar, eritromelalgia primaria, dolor rectal familiar, cáncer, epilepsia, ataques tónicos parciales y generales, síndrome de las piernas inquietas, arritmias, fibromialgia, neuroprotección en afecciones isquémicas causadas por apoplejía o traumatismo neural, taqui-arritmias, fibrilación auricular y ventricular.

23. Un compuesto según la reivindicación 1, como uno de sus estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros o mezclas de los mismos;

o sus sales, solvatos o acetatos, derivados formiato o benzoato de alcoholes o derivados amida de grupos amina funcionales farmacéuticamente aceptables para el uso en un mamífero en el tratamiento del dolor por medio de la inhibición del flujo de iones a través de un canal del sodio dependiente del voltaje.

24. Un compuesto según la reivindicación 1, como uno de sus estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros o mezclas de los mismos;

o sus sales, solvatos o acetatos, derivados formiato o benzoato de alcoholes o derivados amida de grupos amina funcionales farmacéuticamente aceptables para el uso en la disminución del flujo de iones a través de un canal del sodio dependiente del voltaje en una célula en un mamífero.