El compuesto de la formula general (I) **Fórmula** en la que Q es -C(R3)(R4) - o un enlace;

T es -C(R3)(R4)-; R es hidrogeno o deuterio; R1 es alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, amino, mono- o di-alquilamino C1-C8, alquilcarbonilamino C0-C8, alquilcarbonilo C0-C8-alquilamino C1-C8, carbamoilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo C1-C8, carboxilo, carboxi- alquilo C1-C4, halogeno, ciano, metilsulfonilo, nitro, trifluorometilo, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, heterociclilo o arilo, cuyos radicales pueden ser no sustituidos o sustituidos por 1 a 4 alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, halogeno, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C0-C8 - carbonilamino, alquilcarbonilo C0-C8 - alquilamino C1-C8, carbamoilo, mono- y dialquilaminocarbonilo C1-C8, carboxi-alquilo C0-C4, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, arilo o heterociclilo; R2 es, si p no es 0, independientemente uno del otro, alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, amino, mono- y di- alquilamino C1-C8, alquilcarbonilamino C0-C8, alquilo C0-C8 - carbonil- alquilamino C1-C8, carbamoilo, mono- o di- alquilaminocarbonilo C1-C8, carboxilo, carboxi-alquilo C1-C4, halogeno, ciano, metilsulfonilo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, heterociclilo o arilo, cuyos radicales pueden ser no sustituidos o sustituidos por 1 a 4 alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, halogeno, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilcarbonilamino C0-C8, alquilcarbonilo C0-C8 - alquilamino C1-C8, carbamoilo, mono- y di-alquilaminocarbonilo C1-C8, carboxi-alquilo C0 - C4, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, arilo o heterociclilo; R3 es, independientemente uno del otro: a) hidrogeno o alquilo C1-C8; o b) junto con R4 oxo; R4 es, independientemente uno del otro : a) hidrogeno o alquilo C1-C8; o b) junto con R3 oxo; n es un numero 0, 1 o 2; p es un numero 0, 1 o 2; o su sal, preferiblemente su sal farmaceuticamente util

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se relaciona con nuevos heterociclos, con procesos para preparar los compuestos de acuerdo con la invención, con productos farmacéuticos que los comprenden, y con su uso como ingredientes farmacéuticos activos, en particular como inhibidores de aldosterona sintasa.

ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN

La WO 2006/128852 y WO 2006/128853 describen compuestos espiro heterocíclicos como medicinas para enfermedades hormodependientes, particularmente para el tratamiento de hiperaldosteronismo. Sin embargo, el desarrollo de derivados de imidazol como nuevas medicinas para afecciones por exceso de aldosterona absoluto o relativo mediante inhibición de la enzima aldosterona sintasa o citocromo P450 11 B2 (CYP11B2), requiere derivados con eficacia y selectividad de objetivo mejorada así como también propiedades farmacológicas. Como tal, la eficacia de objetivo se mejora con propiedades inhibidoras de CYP11B2 dependientes de dosis mejoradas in vitro e in vivo. La selectividad objetivo y por lo tanto la tolerabilidad al fármaco y la seguridad se mejoran con la interferencia reducida con enzimas P450 de citocromo relacionadas tales como 11 beta hidroxilasa y aromatasa. Se mejoran las propiedades farmacológicas con mejor biodisponibilidad de fármaco, distribución de tejido y duración de acción según se determina mediante la absorción incrementada, estabilidad metabólica o solubilidad, o lipofilicidad optimizada y cinéticas de eliminación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

La presente invención proporciona compuestos de la fórmula general (I)

**(Ver fórmula)**

en la que Q es -C(R3)(R4) -o un enlace; T es -C(R3)(R4)-; R es hidrógeno o deuterio;

R1 es alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, amino, mono-o di-alquilamino C1C8, alquilcarbonilamino C0-C8, alquilcarbonilo C0-C8-alquilamino C1-C8, carbamoilo, mono-

o di-alquilaminocarbonilo C1-C8, carboxilo, carboxi-alquilo C1-C4, halógeno, ciano, metilsulfonilo, nitro, trifluorometilo, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, heterociclilo o arilo, cuyos radicales pueden ser no sustituidos o sustituidos por 1 a 4 alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, halógeno, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C0-C8carbonilamino, alquilcarbonilo C0-C8-alquilamino C1-C8, carbamoilo, mono-y dialquilaminocarbonilo C1-C8, carboxi-alquilo C0-C4, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, arilo

o heterociclilo;

R2 es, si p no es 0, independientemente uno del otro, alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, amino, mono-y di-alquilamino C1-C8, alquilcarbonilamino C0-C8, alquilo C0-C8-carbonil-alquilamino C1-C8, carbamoilo, mono-o di-alquilaminocarbonilo C1

2 C8, carboxilo, carboxi-alquilo C1-C4, halógeno, ciano, metilsulfonilo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, heterociclilo o arilo, cuyos radicales pueden ser no sustituidos o sustituidos por 1 a 4 alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, halógeno, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilcarbonilamino C0-C8, alquilcarbonilo C0-C8-alquilamino C1-C8, carbamoilo, mono-y di-alquilaminocarbonilo C1C8, carboxi-alquilo C0-C4, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, arilo o heterociclilo; R3 es, independientemente uno del otro: a) hidrógeno o alquilo C1-C8; o b) junto con R4 oxo; R4 es, independientemente uno del otro: a) hidrógeno o alquilo C1-C8; o b) junto con R3 oxo; n es un número 0, 1 o 2; p es un número 0, 1 o 2; y sus sales, preferiblemente sus sales farmacéuticamente útiles. El término arilo significa un hidrocarburo aromático que contiene generalmente 5 a 14, preferiblemente 6 a 10, átomos de carbono y es por ejemplo fenilo, o naftilo, por ejemplo 1-o 2naftilo. Se da preferencia al arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono, particularmente fenilo o 1-o 2naftilo. Los radicales fijos pueden ser no sustituidos o pueden ser sustituidos una o más veces, tales como una vez o dos veces, en cuyo caso el sustituyente puede estar en cualquier posición, tal como en la posición o, m o p del radical fenilo o en la posición 3 o 4 del radical 1-o 2-naftilo, y también puede haber dos o más sustituyentes idénticos o diferentes. El término heterociclilo significa un sistema de anillo monocíclico de 4 a 8 miembros, saturado o insaturado, más preferiblemente de 5 miembros, de un sistema de anillo bicíclico de 7 a 12 miembros, saturado o insaturado, más preferiblemente de 9 a 10 miembros, y alternativamente de un sistema de anillo tricíclico de 7 a 12 miembros saturado o insaturado, en cada caso que contiene un átomo de N, O o S en por lo menos un anillo, también es posible para un átomo de N, O o S adicional por estar presente en un anillo, y los heteroátomos se separa preferiblemente mediante por lo menos un átomo C. Los radicales fijos pueden ser no sustituidos o pueden ser sustituidos una o más veces, tales como una vez o dos veces, y también puede haber dos o más sustituyentes idénticos o diferentes. El heterociclilo-alquilo C0-C4 monocíclico insaturado es por ejemplo furilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo o oxazolilo. El heterociclilo-alquilo C0-C4 monocíclico saturado es por ejemplo pirrolidinilo. El heterociclilo-alquilo C0-C4 bicíclico insaturado es por ejemplo 4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuranilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, isoquinolilo o quinolilo. El alquilo C1-C8 puede ser lineal o ramificado y/o puenteado y es por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, o un grupo pentilo, hexilo o heptilo. El alcoxi C1-C8 es por ejemplo alcoxi C1-C5, tal como metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, butiloxi secundario, butiloxi terciario o pentiloxi, pero también puede ser un grupo hexiloxi o heptiloxi. El alcoxicarbonilo C1-C8 es preferiblemente alcoxicarbonilo C1-C4, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, butiloxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, butiloxicarbonilo secundario o butiloxicarbonilo terciario.

El alquilcarbonilo C0-C8 es por ejemplo formilo, acetilo, propionilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, butilcarbonilo secundario o butilcarbonilo terciario.

El halógeno es por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo.

El carboxi-alquilo C1-C4 es por ejemplo carboximetilo, 2-carboxietilo, 2-o 3-carboxipropilo, 2-carboxi-2-metilpropilo, 2-carboxi-2-etilbutilo o 4-carboxibutilo, especialmente carboximetilo.

El mono-o di-alquilamino C1-C8 es por ejemplo alquilamino C1-C4, tal como metilamino, etilamino, propilamino o butilamino, o di-alquilamino C1-C4, tal como dimetilamino, N-metil-Netilamino, dietilamino, N-metil-N-propilamino o N-butil-N-metilamino.

Mono-o di-alquilamincarbonilo C1-C8 es por ejemplo alquilaminocarbonilo C1-C4, tal como metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo o butilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo C1-C4, tal como dimetilaminocarbonilo, N-metil-N-etilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, N-metil-N-propilaminocarbonilo o N-butil-N-metilaminocarbonilo.

El alquilcarboniloamino C0-C8 es por ejemplo formilamino, acetilamino, propionilamino, propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, butilcarbonilamino, isobutilcarbonilamino, butilcarbonilamino secundario o butilcarbonilamino terciario.

El alquilcarbonilo C0-C8-alquilamino C1-C8 es por ejemplo formil-, acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobutilcarbonil-, butilcarbonil-secundario o butilcarbonil-terciario -metilamino, formil-, acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobutilcarbonil-, butilcarbonil-secundario o butilcarbonil-terciario -etilamino, formil-, acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobutilcarbonil-, butilcarbonilsecundario o butilcarbonil-terciario -propilamino o formil-, acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobutilcarbonil-, butilcarbonil-secundario o butilcarbonilbutilamino terciario.

Los grupos de compuestos especificados adelante no se deben considerar por ser cercanos; por el contrario, partes de estos grupos de compuestos se pueden reemplazar por otro o por las definiciones dadas anteriormente, o se pueden omitir, de una manera significativa, tal como con el fin de reemplazar más definiciones generales mediante definiciones más específicas.

R1 es preferiblemente alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, halógeno, ciano, metilsulfonilo, nitro, trifluorometilo,...

1. El compuesto de la fórmula general (I)

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

las definiciones de los sustituyentes R, R1, R2, Q, T, n y p son como se específica para los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la Reivindicación 1, que tiene una configuración específica en el átomo de carbono asimétrico etiquetado “*”, y cuyo compuesto muestra una actividad inhibidora de aromatasa por lo menos 10 veces más baja, preferiblemente 20 veces más baja que el compuesto de la fórmula (I') con la configuración opuesta alrededor del átomo de carbono asimétrico etiquetado “*”.

3. El compuesto de la Reivindicación 1 o 2, en donde R1 es alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0C8, halógeno, ciano, metilsulfonilo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilcarbonilamino C0-C8, alquilcarbonilo C0-C8-alquilamino C1-C8, carbamoilo, mono-y di-alquilaminocarbonilo C1-C8, carboxi-alquilo C0-C4, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8 o heterociclilo, preferiblemente acetilo, halógeno, ciano, metilsulfonilo o nitro.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 es, si p no es 0, independientemente uno del otro, halógeno, ciano, metilsulfonilo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, o alquilo C1-C8, preferiblemente halógeno, ciano, metilsulfonilo, nitro o alquilo C1-C8.

5- El compuesto de la Reivindicación 1 o 2, en donde n es un número 0 o 1.

6-El compuesto de la Reivindicación 1 o 2, en donde R1 es acetilo, halógeno, ciano, metilsulfonilo o nitro; y R2 es, si p no es 0, independientemente uno del otro, halógeno, ciano, metilsulfonilo, nitro o alquilo C1-C8.

7- El compuesto de la Reivindicación 1 o 2, en donde R1 es ciano o halógeno, o más preferiblemente ciano o fluoro.; R2 es, si p no es 0, ciano o halógeno; n es un número 0 o 1; y p es un número 0 o 1.

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7 para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal.

9. Un compuesto de la fórmula general (I) o fórmula (I') o una sal farmacéuticamente útil del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, para tratar los estados patológicos que son originados parcial o completamente por hiperaldosteronismo.

10. Un compuesto de la fórmula general (I) o fórmula (I') o una sal farmacéuticamente útil del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, para tratar hipopotasemia, hipertensión esencial, hipertensión secundaria, falla cardiaca congestiva, falla renal aguda y -en particular -crónica, reestenosis cardiovascular, inflamación, aterosclerosis, síndrome metabólico (síndrome X), adiposidad (obesidad), vasculitis, distensibilidad vascular, trombosis, hiperaldosteronismo primario y secundario, nefroesclerosis, nefropatía, retinopatía, infarto del miocardio, arritmias cardiacas, apoplejía, enfermedad coronaria, tono nervioso simpático o parasimpático inapropiado, formación de colágeno incrementada,

fibrosis, ascitis, cirrosis, apnea del sueño, cambios en el tejido vascular y coronario (remodelación) secundarios a alta presión arterial, disfunción endotelial, y edemas secundarios a cirrosis, nefrosis o falla cardiaca congestiva.

11. Uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o (I') o una sal farmacéuticamente útil del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para tratar estados patológicos en un paciente que son originados parcial o completamente por hiperaldosteronismo.

12. Uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o (I') o una sal farmacéuticamente útil del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para tratar hipopotasemia, hipertensión esencial, hipertensión secundaria, falla cardiaca congestiva, falla renal aguda y -en particular crónica, reestenosis cardiovascular, inflamación, aterosclerosis, síndrome metabólico (síndrome X), adiposidad (obesidad), vasculitis, distensibilidad vascular, trombosis, hiperaldosteronismo primario y secundario, nefroesclerosis, nefropatía, retinopatía, infarto del miocardio, arritmias cardiacas, apoplejía, enfermedad coronaria, tono nervioso simpático

o parasimpático inapropiado, formación de colágeno incrementada, fibrosis, ascitis, cirrosis, apnea del sueño, cambios en el tejido vascular y coronario (remodelación) secundarios a alta presión arterial, disfunción endotelial, y edemas secundarios a cirrosis, nefrosis o falla cardiaca congestiva en un paciente.

13. Producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula general (I) o fórmula (I')

o una sal farmacéuticamente útil del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, y excipientes convencionales.

14. Combinación farmacéutica en la forma de un producto o equipo compuesto de componentes individuales que consisten a) de un compuesto de la fórmula general (I) o fórmula (I') o una sal farmacéuticamente útil del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, y b) de por lo menos una forma farmacéutica cuyo ingrediente activo tiene un efecto que reduce la presión arterial, inotrópico, antidiabético, que reduce la obesidad o que reduce el lípido.