Compuesto de formula general en la que A es arilo o heterociclilo;

U es -C(R3)(R4)-, -O-, -S(O)m , -N(R5)- o un enlace; V es -C(R3)(R4)- o a) si U es un enlace o -C(R3)(R4)-, V es, como alternativa, -O-, -S(O)m- o -N(R5)-, b) si U es -S(O)m-, V es, como alternativa, -N(R5)-, o c) si U es -N(R5)-, V es, como alternativa, -S(O)m-; W es -C(R3)(R4)- o a) si U es un enlace o -C(R3)(R4)- y V es -C(R3)(R4)-, W es, como alternativa, -O-, -S(O)m- o - N(R5)-, b) si U es un enlace o -C(R3)(R4)- y V es -S(O)m-, W es, como alternativa, -N(R5)-, c) si U es un enlace o -C(R3)(R4)- y V es -N(R5)-, W es, como alternativa, -S(O)m-, o d) si U es -N(R5)- y V es -C(O)-, W es, como alternativa, -N(R5)-; X es C o, si Z es un enlace, es como alternativa N; Y es C o, si Z es C, es como alternativa N; Z es C o un enlace; estando el anillo que contiene Y insaturado de forma maxima; R es hidrogeno, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8- alquilo C0-C4, halogeno, tri-alquil C1-C4-sililo, deuterio o trifluorometilo; R1 es alquilo C1-C8, alquil C0-C8-carbonilo, amino, mono- o di-alquil C1-C8-amino, alquil C0-C8- carbonilamino, alquil C0-C8-carbonil-alquil C1-C8-amino, carbamoilo, mono- o di-alquil C1-C8- aminocarbonilo, carboxilo, carboxi-alquilo C1-C4, halogeno, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C1-C8, alcoxi C1-C8-carbonilo, heterociclilo o arilo, cuyos radicales pueden estar sustituidos con 1-4 alquilo C1-C8, alquil C0-C8-carbonilo, halogeno, ciano, oxo, trifluorometilo, alquil C0-C8-carbonilamino, alquil C0-C8- carbonil-alquil C1-C8-amino, carbamoilo, mono- y di-alquil C1-C8-aminocarbonilo, carboxi-alquilo C0-C4, alcoxi C1-C8, alcoxi C1-C8-carbonilo, arilo o heterociclilo; R2 a) es, independientemente entre si, hidrogeno, alquilo C1-C8, alquil C0-C8-carbonilo, amino, monoy di-alquil C1-C8-amino, alquil C0-C8-carbonilamino, alquil C0-C8-carbonil-C1-C8-alquilamino, carbamoilo, mono- o di-alquil C1-C8-aminocarbonilo, carboxilo, carboxi-alquilo C1-C4, halogeno, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C1-C8, alcoxi C1-C8-carbonilo, heterociclilo o arilo, cuyos radicales pueden estar sustituidos con 1-4 alquilo C1-C8, alquil C0-C8-carbonilo, halogeno, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil C0-C8-carbonilamino, alquil C0-C8-carbonil-alquil C1-C8-amino, carbamoilo, mono- y di--alquil C1-C8-aminocarbonilo, carboxi-alquilo C0-C4, alcoxi C1- C8, alcoxi C1-C8-carbonilo, arilo o heterociclilo; o b) junto con R1 es un anillo heterociclico condensado de 5-6 miembros; R3 es hidrogeno o alquilo C1-C8; R4 a) es hidrogeno o alquilo C1-C8; o b) junto con R3 es oxo; R5 es hidrogeno, alquilo C1-C8 o alquil C0-C8-carbonilo; m es un numero 0, 1 o 2; n es un numero 0, 1 o 2; p es un numero 1, 2 o 3; y sus sales, preferentemente sus sales farmaceuticamente utiles

Campo de la invención

La invención se refiere a nuevos heterociclos, a procedimientos para preparar los compuestos de acuerdo con la 5 invención, a productos farmacéuticos que los comprenden y a su uso como principios farmacéuticos activos, en particular como inhibidores de aldosterona sintasa.

El documento WO 2004/014914 se refiere a compuestos orgánicos usados como agentes para el tratamiento de afecciones mediadas por aldosterona y el documento WO 2004/046145 se refiere a derivados de imidazo[1,5A]piridina y a procedimientos para tratar enfermedades mediadas por aldosterona.

10 Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona en primer lugar compuestos de fórmula general

**(Ver fórmula)**

en la que A es arilo o heterociclilo; 15 U es -C(R3)(R4)-, -O-, -S(O)m-, -N(R5)-o un enlace;

V es -C(R3)(R4)-o a) si U es un enlace o -C(R3)(R4)-, V es, como alternativa, -O-, -S(O)m o -N(R5)-, b) si U es -S(O)m-, V es, como alternativa, -N(R5)-, o c) si U es -N(R5)-, V es, como alternativa, -S(O)m-;

20 W es -C(R3)(R4)-o a) si U es un enlace o -C(R3)(R4)-y V es -C(R3)(R4)-, W es, como alternativa, -O-, -S(O)m-o -N(R5)-, b) si U es un enlace o -C(R3)(R4)-y V es -S(O)m-, W es, como alternativa, -N(R5)-, c) si U es un enlace o -C(R3)(R4)-y V es -N(R5)-, W es, como alternativa, -S(O)m-, o d) si U es -N(R5)-y V es -C(O)-, W es, como alternativa, -N(R5)-; X es C o, si Z es un enlace, es como alternativa N; Y es C o, si Z es C, es como alternativa N; Z es C o un enlace; estando el anillo que contiene Y insaturado de forma máxima; R es hidrógeno, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8 alquilo-C0-C4, halógeno, tri-alquil C1-C4-sililo, deuterio o

trifluorometilo; R1es alquilo C1-C8, alquil C0-C8-carbonilo, amino, mono-o di-alquil C1-C8-amino, alquil C0-C8-carbonilamino, alquil C0-C8-carbonil-alquil C1-C8-amino, carbamoílo, mono-o di-alquil C1-C8-aminocarbonilo, carboxilo, carboxi-alquilo C1-C4, halógeno, ciano, oxo, trifluorometilo, alcoxi C1-C8, alcoxi C1-C8-carbonilo, heterociclilo

o arilo, cuyos radicales pueden estar sustituidos con 1-4 alquilo C1-C8, alquil C0-C8-carbonilo, halógeno, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluoro-metoxi, alquil C0-C8-carbonilamino, alquil C0-C8-carbonil-alquil C1-C8amino, carbamoílo, mono-y di-alquil C1-C8-aminocarbonilo, carboxi-alquilo C0-C4, alcoxi C1-C8, alcoxi C1C8-carbonilo, arilo o heterociclilo;

R2

a) es, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C8, alquil C0-C8-carbonilo, amino, mono-y di5 alquil C1-C8-amino, alquil C0-C8-carbonilamino, alquil C0-C8-carbonil-C1-C8-alquilamino, carbamoílo, mono-

o di-alquil C1-C8-aminocarbonilo, carboxilo, carboxi-alquilo C1-C4, halógeno, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C1-C8, alcoxi C1-C8-carbonilo, heterociclilo o arilo, cuyos radicales pueden estar sustituidos con 1-4 alquilo C1-C8, alquil C0-C8-carbonilo, halógeno, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil C0-C8-carbonilamino, alquil C0-C8-carbonil-alquil C1-C8-amino, carbamoílo, mono-y dialquil C1-C8-aminocarbonilo, carboxi-alquilo C0-C4, alcoxi C1-C8, alcoxi C1-C8-carbonilo, arilo o heterociclilo; o

b) junto con R1 es un anillo heterocíclico condensado de 5-6 miembros;

R3 es hidrógeno o alquilo C1-C8;

R4 a) es hidrógeno o alquilo C1-C8; o b) junto con R3 es oxo;

R5 es hidrógeno, alquilo C1-C8 o alquil C0-C8-carbonilo;

m es un número 0, 1 ó 2;

n es un número 0, 1 ó 2;

p es un número 1, 2 ó 3; y sus sales, preferentemente sus sales farmacéuticamente útiles.

El término arilo representa un hidrocarburo aromático que contiene generalmente 5-14, preferentemente 6-10, átomos de carbono, y es, por ejemplo, fenilo o naftilo, por ejemplo 1-o 2-naftilo. Se da preferencia a arilo que tiene 6-10 átomos de carbono, particularmente fenilo o 1-o 2-naftilo. Los radicales indicados pueden estar sin sustituir o pueden estar sustituidos una o más veces, tal como una o dos veces, en cuyo caso el sustituyente puede estar en cualquier posición, tal como en la posición o, m o p del radical fenilo o en la posición 3 ó 4 del radical 1-o 2-naftilo, y también puede haber dos o más sustituyentes iguales o diferentes.

El término heterociclilo representa un sistema de anillo monocíclico, saturado o insaturado, de 4-8 miembros, más preferentemente de 5 miembros, un sistema de anillo bicíclico, saturado o insaturado, de 7-12 miembros, más preferentemente de 9-10 miembros, y como alternativa un sistema de anillo tricíclico, saturado o insaturado, de 7-12 miembros, que contiene en cada caso un átomo de N, O o S en al menos un anillo, siendo también posible que esté presente un átomo adicional de N, O o S en un anillo, y estando los heteroátomos separados preferentemente por al menos un átomo de C. Los radicales indicados pueden estar sin sustituir o pueden estar sustituidos una o más veces, tal como una o dos veces, y puede haber también dos o más sustituyentes iguales o diferentes.

Heterociclil-alquilo C0-C4 monocíclico insaturado es, por ejemplo, furilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo u oxazolilo. Heterociclil-alquilo C0-C4 monocíclico saturado es, por ejemplo, pirrolidinilo.

Heterociclil-alquilo C0-C4 bicíclico insaturado es, por ejemplo, 4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuranilo, 4,5,6,7tetrahidrobenzotiazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, isoquinolilo o quinolilo.

Alquilo C1-C8 puede ser lineal o ramificado y/o puenteado, y es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, o un grupo pentilo, hexilo o heptilo.

40 Alcoxi C1-C es, por ejemplo, alcoxi C1-C5, tal como metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, iso-butiloxi, butiloxi secundario, butiloxi terciario o pentiloxi, pero también puede ser un grupo hexiloxi o heptiloxi.

Alcoxi C1-C8-carbonilo es preferentemente alcoxi C1-C4-carbonilo, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, butiloxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, butiloxicarbonilo secundario o butiloxicarbonilo terciario.

45 Alquil C0-C8-carbonilo es, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, butilcarbonilo secundario o butilcarbonilo terciario.

Halógeno es, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo.

Carboxi-alquilo C1-C4 es, por ejemplo, carboximetilo, 2-carboxietilo, 2-o 3-carboxipropilo, 2-carboxi-2-metilpropilo, 2carboxi-2-etilbutilo o 4-carboxibutilo, especialmente carboximetilo.

Mono-o di-alquil C1-C8-amino es, por ejemplo, alquil C1-C4-amino, tal como metilamino, etilamino, propilamino o butilamino, o di-alquil C1-C4-amino, tal como dimetilamino, N-metil-N-etilamino, dietilamino, N-metil-N-propilamino o 5 N-butil-N-metilamino.

Mono-o di-alquil C1-C8-aminocarbonilo es, por ejemplo, alquil C1-C4-aminocarbonilo, tal como metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo o butilaminocarbonilo, o di-alquil C1-C4-aminocarbonilo, tal como dimetilaminocarbonilo, N-metil-N-etilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, N-metil-N-propilaminocarbonilo o N-butilN-metilaminocarbonilo. Alquil C0-C8-carbonilamino es, por ejemplo, formilamino, acetilamino, propionilamino, propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, butilcarbonilamino, isobutilcarbonilamino, butilcarbonilamino secundario o butilcarbonilamino terciario.

Alquil C0-C8-carbonil-alquil C1-C8-amino es, por ejemplo, formil-, acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropil-carbonil-, butilcarbonil-, isobutilcarbonil-, butilcarbonil secundario-o butilcarbonil terciario-metilamino, formil-, acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobutilcarbonil-, butilcarbonil secundario-o butilcarbonil terciarioetilamino, formil-, acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, iso-butilcarbonil-, butilcarbonil secundario-o butilcarbonil terciario-propilamino o formil-, acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobutilcarbonil-, butilcarbonil secundario-o butilcarbonil terciario-butilamino.

Los grupos de compuestos que se especifican a continuación no deberían considerarse como cerrados; por el contrario, partes de estos grupos de compuestos pueden reemplazarse por otras o por las definiciones dadas anteriormente, o pueden omitirse, de manera valiosa, tal como para reemplazar... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula general

**(Ver fórmula)**

en la que

5 A es arilo o heterociclilo;

U es -C(R3)(R4)-, -O-, -S(O)m , -N(R5)-o un enlace;

V es -C(R3)(R4)-o

a) si U es un enlace o -C(R3)(R4)-, V es, como alternativa, -O-, -S(O)m-o -N(R5)-,

b) si U es -S(O)m-, V es, como alternativa, -N(R5)-, o c) si U es -N(R5)-, V es, como alternativa, -S(O)m-;

W es -C(R3)(R4)-o

a) si U es un enlace o -C(R3)(R4)-y V es -C(R3)(R4)-, W es, como alternativa, -O-, -S(O)m-o N(R5)-,

b) si U es un enlace o -C(R3)(R4)-y V es -S(O)m-, W es, como alternativa, 15 -N(R5)-,

c) si U es un enlace o -C(R3)(R4)-y V es -N(R5)-, W es, como alternativa,

- S(O)m-, o

d) si U es -N(R5)-y V es -C(O)-, W es, como alternativa, -N(R5)-;

X es C o, si Z es un enlace, es como alternativa N; Y es C o, si Z es C, es como alternativa N;

Z es C o un enlace; estando el anillo que contiene Y insaturado de forma máxima;

R es hidrógeno, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C0-C4, halógeno, tri-alquil C1-C4-sililo, deuterio o trifluorometilo;

R1 es alquilo C1-C8, alquil C0-C8-carbonilo, amino, mono-o di-alquil C1-C8-amino, alquil C0-C8carbonilamino, alquil C0-C8-carbonil-alquil C1-C8-amino, carbamoílo, mono-o di-alquil C1-C8aminocarbonilo, carboxilo, carboxi-alquilo C1-C4, halógeno, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C1-C8, alcoxi C1-C8-carbonilo, heterociclilo o arilo, cuyos radicales pueden estar sustituidos con 1-4 alquilo C1-C8, alquil C0-C8-carbonilo, halógeno, ciano, oxo, trifluorometilo, alquil C0-C8-carbonilamino, alquil C0-C8carbonil-alquil C1-C8-amino, carbamoílo, mono-y di-alquil C1-C8-aminocarbonilo, carboxi-alquilo C0-C4, alcoxi C1-C8, alcoxi C1-C8-carbonilo, arilo o heterociclilo;

R2

a) es, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C8, alquil C0-C8-carbonilo, amino, mono-y di-alquil C1-C8-amino, alquil C0-C8-carbonilamino, alquil C0-C8-carbonil-C1-C8-alquilamino, carbamoílo, mono-o di-alquil C1-C8-aminocarbonilo, carboxilo, carboxi-alquilo C1-C4, halógeno, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C1-C8, alcoxi C1-C8-carbonilo, heterociclilo o arilo, cuyos radicales pueden estar sustituidos con 1-4 alquilo C1-C8, alquil C0-C8-carbonilo, halógeno, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil C0-C8-carbonilamino, alquil C0-C8-carbonil-alquil C1-C8-amino, carbamoílo, mono-y di--alquil C1-C8-aminocarbonilo, carboxi-alquilo C0-C4, alcoxi C1

5 C8, alcoxi C1-C8-carbonilo, arilo o heterociclilo; o b) junto con R1 es un anillo heterocíclico condensado de 5-6 miembros; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C8; R4 a) es hidrógeno o alquilo C1-C8; o

10 b) junto con R3 es oxo; R5 es hidrógeno, alquilo C1-C8 o alquil C0-C8-carbonilo; m es un número 0, 1 ó 2; n es un número 0, 1 ó 2; p es un número 1, 2 ó 3; y sus sales, preferentemente sus sales farmacéuticamente útiles.

2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque responde a la fórmula general

**(Ver fórmula)**

20 siendo las definiciones de los sustituyentes A, R, R1, R2 U, V, W y p como se han especificado para los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, y teniendo una configuración específica en el átomo de carbono asimétrico marcado con "*".

3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R es hidrógeno o deuterio.

4. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es alquilo C1-C8, 25 alquil C0-C8-carbonilo, halógeno, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil C0-C8-carbonilamino, alquil C0-C8

40

45

carbonil-alquil C1-C8-amino, carbamoílo, mono-y di-alquil C1-C8-aminocarbonilo, carboxi-alquilo C0-C4, alcoxi C1-C8, alcoxi C1-C8-carbonilo o heterociclilo, muy preferentemente formilo, acetilo, ciano o furilo, pirrolidinilo, tiofenilo, tiazolilo u oxazolilo sin sustituir o mono-sustituidos.

R2

5. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que es, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi o alquilo C1-C8, muy preferentemente hidrógeno, halógeno, ciano o alquilo C1-C8.

6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n es un número 0 ó 1.

7. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que

R es hidrógeno o deuterio;

R1

es formilo, acetilo, halógeno, ciano o furilo, pirrolidinilo, tiofenilo, tiazolilo o oxazolilo sin sustituir o mono-sustituidos; y

R2 es, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, ciano o alquilo C1-C8.

8. Uso de un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para producir un medicamento.

9. Uso de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para producir un medicamento humano para prevenir, retrasar la progresión de o tratar estados patológicos, en el que dichos estados se seleccionan de hipopotasemia, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal aguda y crónica, reestenosis cardiovascular, aterosclerosis, síndrome metabólico (síndrome X), adiposidad (obesidad), vasculitis, hiperaldosteronismo primario y secundario, proteinuria, nefropatía, complicaciones diabéticas, tales como nefropatía diabética, infarto de miocardio, cardiopatía coronaria, formación aumentada de colágeno, fibrosis, cambios tisulares vasculares y coronarios (remodelación) secundarios a hipertensión arterial, disfunción endotelial y edemas secundarios a esclerosis, nefrosis e insuficiencia cardiaca congestiva.

10. Uso de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para producir un medicamento humano para prevenir, retrasar la progresión de o tratar estados patológicos, en el que dichos estados se seleccionan de síndrome de Cushing, síndrome de ACTH ectópico, cambio en la masa adrenocortical, enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria (EANPP) y complejo de Carney (CNC), anorexia nerviosa, envenenamiento alcohólico crónico, síndrome de abstinencia de nicotina o cocaína, síndrome de estrés postraumático, alteración cognitiva después de ictus y exceso de mineralocorticoides inducido por cortisol.

11. Un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el retraso de la progresión de o tratamiento de estados patológicos, en el que dichos estados se seleccionan de hipopotasemia, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal aguda y crónica, reestenosis cardiovascular, aterosclerosis, síndrome metabólico (síndrome X), adiposidad (obesidad), vasculitis, hiperaldosteronismo primario y secundario, proteinuria, nefropatía, complicaciones diabéticas tales como nefropatía diabética, infarto de miocardio, cardiopatía coronaria, formación aumentada de colágeno, fibrosis, cambios tisulares vasculares y coronarios (remodelación) secundarios a hipertensión arterial, disfunción endotelial y edemas secundarios a esclerosis, nefrosis e insuficiencia cardiaca congestiva.

12. Un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el retraso de la progresión de o el tratamiento de estados patológicos, en el que dichos estados se seleccionan de síndrome de Cushing, síndrome de ACTH ectópico, cambio en la masa adrenocortical, enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria (EANPP) y complejo de Carney (CNC), anorexia nerviosa, envenenamiento alcohólico crónico, síndrome de abstinencia de nicotina o cocaína, síndrome de estrés postraumático, alteración cognitiva después de ictus y exceso de mineralocorticoides inducido por cortisol.

13. Un producto farmacéutico que comprende un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y excipientes convencionales.

14. Una combinación farmacéutica en forma de un producto o kit compuesto por componentes individuales que consiste en a) un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y b) al menos una forma farmacéutica cuyo principio activo tiene un efecto hipotensor, inotrópico, metabólico o de disminución del nivel de lípidos.