PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DIMETIL-(3-ARILBUTIL)-AMINA SUSTITUIDOS MEDIANTE CATÁLISIS HOMOGÉNEA.

Procedimiento para la preparación de compuestos dimetil-(3-arilbutil)-amina sustituidos mediante catálisis homogénea. La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos dimetil-(3-arilbutil)-amina sustituidos mediante hidrogenación catalítica homogénea de dimetil-(3-arilbut-3-enil)-aminas. Los compuestos de dimetil-(3-arilbutil)-amina han demostrado ser principios activos farmacéuticos de excelente efecto analgésico y alta tolerancia, véase el documento EP-A1-0 693 475. En el documento WO 2005/000788 A1 se describe un procedimiento para su preparación en el que, en una primera etapa, primero se preparan los compuestos de dimetil-(3-arilbut-3-enil)-amina por eliminación del grupo hidroxilo terciario en los compuestos 4- dimetilamino-2-arilbutan-2-ol. Después, en una segunda etapa, estos compuestos dimetil-(3-arilbut-3-enil)-amina se hidrogenan en presencia de catalizadores metálicos. En caso de una actividad suficiente, la hidrogenación heterogénea se desarrolla con un buen rendimiento. Como era de esperar, la estereoselectividad no es muy alta. De acuerdo con los ejemplos dados en el documento WO 2005/000788 A1, en caso de estar presentes dos átomos de C asimétricos adyacentes se puede obtener una proporción entre el diastereoisómero trans y el diastereoisómero cis de 2:1, como máximo 3:1; es decir, siempre a favor del diastereoisómero trans. Esta relación se establece por sí misma, depende esencialmente del sustrato y solo se puede influir en ella levemente mediante la selección de las condiciones de reacción. En los documentos WO 01/49651 A2 y WO 2004/108658 A se describen otros procedimientos de hidrogenación catalítica heterogénea. Además, en el estado actual de la técnica se conocen procedimientos de hidrogenación catalítica homogénea (W.D. Libell y col., J. Am. Chem. Soc. 1988, 110 (22): 7447-7455; EP 0 646 590 A1; EP 0 729 969 A1; EP 0 612 758 A1; EP 0 728 768 A2). El objetivo de la presente invención es proponer un procedimiento mejorado y más flexible para la preparación de compuestos dimetil-(3-arilbutil)-amina sustituidos. Se ha comprobado que los compuestos dimetil-(3-arilbut-3enil)-amina también se pueden hidrogenar en fase homogénea en presencia de catalizadores de hidrogenación solubles, obteniéndose un alto nivel de conversión y altos rendimientos. Además se ha comprobado que también se puede influir selectivamente en la estereoselectividad mediante la selección de ligandos quirales, consiguiendo rendimientos ópticos muy altos. También se ha comprobado que, con la selección de ligandos quirales, se puede obtener la configuración deseada cuando se parte de la misma dimetil-(3-arilbut-3-enil)-amina sustituida. El objeto de la invención consiste en un procedimiento para la preparación de un compuesto dimetil-(3-arilbutil)amina sustituido de fórmula general III, donde R 1 , R 1 , R 2 , R 3 significan en cada caso, independientemente entre sí, -H o alquilo(C1-5); R 4 , R 4 , R 5 , R 5 , R 6 , iguales o diferentes, representan en cada caso -H, -OH, -alquilo(C1-4), -alquilo(C1-4) parcialmente fluorado o perfluorado, -O-alquilo(C1-4) parcialmente fluorado o perfluorado, -O-(CH2)nfenilo, con n igual a 1, 2 o 3, F, Cl u OR 8 , o dos grupos adyacentes R 4 y R 5 , R 5 y R 6 , R 6 y R 5 o R 5 y R 4 representan un grupo -OCH=CHO-, -CH=C(R 9 )-O-, -CH=C(R 9 )-S- o -CH=CH-C(OR 10 )=CH- como parte de un anillo, con la condición de que en cada caso los demás grupos R 6 , R 5 y R 4 , R 4 , R 5 y R 6 , R 4 , R 5 y R 4 o R 4 , R 5 y R 6 tengan el significado arriba indicado; R 8 significa -CO-alquilo(C1-5), -PO(O-alquilo(C1-4))2, -CO-C6H4-R 11 , -CO(O-alquilo(C1-5)), -CO-CHR 12 -NHR 13 , -CO-NH-C6H3-(R 14 )2 o un grupo piridilo, tienilo, tiazolilo o fenilo, sustituido o no sustituido; 2 R 9   significa -H o -alquilo(C1-4); R 10 significa -H o -alquilo(C1-3); R 11 significa -OC(O)-alquilo(C1-3) en posición orto o -CH2-N-(R 15 )2 en posición meta o para, siendo R 15 en cada caso igual a alquilo(C1-4) o formando los dos grupos R 15 , junto con el átomo de nitrógeno puente, un grupo 4-morfolino; R 12 y R 13 , iguales o diferentes, representan en cada caso -H, -alquilo(C1-6) o cicloalquilo(C3-8), o R 12 y R 13 juntos significan -(CH2)3-8 como parte de un anillo; R 14 significa -H, -OH, -alquilo(C1-7), -alquilo(C1-7) parcialmente fluorado o perfluorado, -O-alquilo(C1-7), - fenilo, -O-arilo, -F o -Cl, con la condición de que los grupos R 14 sean iguales o diferentes; en cada caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de una mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, en caso dado en forma de una sal, de un solvato o en forma de una sal solvatada, caracterizado porque se somete a reacción un compuesto dimetil-(3-arilbut-3-enil)-amina sustituido de fórmula general II, donde los grupos R 1 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 4 , R 5 , R 5 y R 6 tienen en cada caso el significado arriba indicado, en cada caso en forma de racemato, de enantiómero puro, de mezcla de enantiómeros, en cualquier proporción de mezcla, de isómero Z o E o de mezcla de isómeros Z o E en cualquier proporción de mezcla, sales o solvatos, en presencia de hidrógeno y una sal de rodio o un complejo de rodio soluble, como catalizador homogéneo, para obtener un compuesto de fórmula general III, presentando las sales de rodio o los complejos de rodio utilizados ligandos quirales con dos grupos fosfina secundarios (ligando disofina) como catalizador. El procedimiento según la invención es especialmente adecuado para hidrogenaciones asimétricas. Preferentemente, en el procedimiento según la invención se utilizan compuestos dimetil-(3-arilbut-3-enil)-amina sustituidos de fórmula general IIA donde R 1 es -alquilo(C1-5); R 2 significa -H o -alquilo(C1-5); 3 R 3   significa -H o -alquilo(C1-5); R 4 es -H, -OH, -alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), -O-bencilo, -CF3, -O-CF3, -Cl, -F u -OR 8 ; R 5 es -H, -OH, -alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), -O-bencilo, -CHF2, -CF3, -O-CF3, -Cl, -F u -OR 8 ; R 6 es -H, -OH, -alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), -O-bencilo, -CF3, -O-CF3, -Cl, -F u -OR 8 ; con la condición de que dos de los grupos R 4 , R 5 o R 6 sean -H, o R 4 y R 5 juntos signifiquen un grupo -CH=C(R 9 )- O- o -CH=C(R 9 )-S- como parte de un anillo, siendo R 6 igual a -H, o R 5 y R 6 juntos signifiquen un grupo -CH=CH- C(OR 10 )=CH- como parte de un anillo, siendo R 4 igual a -H; R 8 significa -CO-alquilo(C1-5), -PO(O-alquilo(C1-4))2, -CO-C6H4-R 11 , -CO(O-alquilo(C1-5-)), -CO-CHR 12 - NHR 13 , -CO-NH-C6H3-(R 14 )2 o un grupo piridilo, tienilo, tiazolilo o fenilo, sustituido o no sustituido; R 9 significa -H o alquilo(C1-4); R 10 significa -H o alquilo(C1-3); R 11 significa -OC(O)-alquilo(C1-3) en posición orto o -CH2-N-(R 15 )2 en posición meta o para, siendo R 15 igual a alquilo(C1-4) o formando los dos grupos R 15 , junto con el átomo de nitrógeno puente, un grupo 4morfolino; R 12 y R 13 , iguales o diferentes, representan en cada caso -H, -alquilo(C1-6) o cicloalquilo(C3-8), o R 12 y R 13 juntos significan -(CH2)3-8 como parte de un anillo; R 14 significa -H, -OH, -alquilo(C1-7), -O-alquilo(C1-7), -fenilo, -O-arilo, -CF3, -Cl o -F, con la condición de que los dos grupos R 14 sean iguales o diferentes. De forma especialmente preferente, en el procedimiento según la invención se utilizan compuestos dimetil-(3arilbut-3-enil)-amina sustituidos de fórmula general IIA donde: R 1 es -alquilo(C1-3); R 2 es -H o -alquilo(C1-3); R 3 es -H o -alquilo(C1-3); R 4 es -H, -OH, -Cl, -F u -OR 8 ; R 5 es -H, -OH, -alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), -O-bencilo, -CHF2, -CF3, -Cl, -F u -OR 8 ; R 6 es -H, -OH, O-alquilo(C1-4), -O-bencilo, -CF3, -Cl, -F u -OR 8 ; con la condición de que dos de los grupos R 4 , R 5 o R 6 sean -H, o R 4 y R 5 juntos signifiquen un grupo -CH=C(R 9 )- O- o -CH=C(R 9 )-S- como parte de un anillo, con la condición de que R 6 sea igual a -H, o R 5 y R 6 juntos signifiquen un grupo -CH=CH-C(OR 10 )=CH- como parte de un anillo, con la condición de que R 4 sea igual a -H; y R 8 a R 10 tienen el significado arriba indicado. De forma totalmente preferente, en el procedimiento según la invención se utilizan compuestos dimetil-(3-arilbut- 3-enil)-amina sustituidos de fórmula general IIA donde: R 1 es -CH3 o -C3H7; R 2 es -H, -CH3 o -CH2CH3; R 3 es -H, -CH3 o -CH2CH3; R 4 es -H u -OH; R 5 es -H, -OH, -OCH3, -CHF2 u -OR 8 ; R 6 es -H, -OH o -CF3; con la condición de que dos de los grupos R 4 , R 5 o R 6 sean -H, o R 4 y R 5 juntos signifiquen un grupo - CH=C(CH3)-S- como parte de un anillo, siendo R 6 igual a -H, o R 5 y R 6 juntos signifiquen un grupo -CH=CH- C(OH)=CH- como parte de un anillo, siendo R 4 igual a -H; R 8 es -CO-C6H4-R y R-OC(O)-alquilo(C1-3) en posición orto. 4 De forma totalmente preferente,... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de un compuesto dimetil-(3-arilbutil)amina sustituido de fórmula general III, donde R 1 , R 1 , R 2 , R 3 significan en cada caso, independientemente entre sí, -H o alquilo(C1-5); R 4 , R 4 , R 5 , R 5 , R 6 , iguales o diferentes, representan en cada caso -H, -OH, -alquilo(C1-4), -alquilo(C1-4) parcialmente fluorado o perfluorado, -O-alquilo(C1-4) parcialmente fluorado o perfluorado, -O-(CH2)nfenilo, con n igual a 1, 2 o 3, F, Cl u OR 8 , o dos grupos adyacentes R 4 y R 5 , R 5 y R 6 , R 6 y R 5 o R 5 y R 4 representan un grupo -OCH=CHO-, -CH=C(R 9 )-O-, -CH=C(R 9 )-S- o -CH=CH-C(OR 10 )=CH- como parte de un anillo, con la condición de que en cada caso los demás grupos R 6 , R 5 y R 4 , R 4 , R 5 y R 6 , R 4 , R 5 y R 4 o R 4 , R 5 y R 6 tengan el significado arriba indicado; R 8 significa -CO-alquilo(C1-5), -PO(O-alquilo(C1-4))2, -CO-C6H4-R 11 , -CO(O-alquilo(C1-5)), -CO-CHR 12 - NHR 13 , -CO-NH-C6H3-(R 14 )2 o un grupo piridilo, tienilo, tiazolilo o fenilo, sustituido o no sustituido; R 9 significa -H o -alquilo(C1-4); R 10 significa -H o -alquilo(C1-3); R 11 significa -OC(O)-alquilo(C1-3) en posición orto o -CH2-N-(R 15 )2 en posición meta o para, siendo R 15 en cada caso igual a alquilo(C1-4) o formando los dos grupos R 15 , junto con el átomo de nitrógeno puente, un grupo 4-morfolino; R 12 y R 13 , iguales o diferentes, representan en cada caso -H, -alquilo(C1-6) o cicloalquilo(C3-8), o R 12 y R 13 juntos significan -(CH2)3-8 como parte de un anillo; R 14 significa -H, -OH, -alquilo(C1-7), -alquilo(C1-7) parcialmente fluorado o perfluorado, -O-alquilo(C1-7), - fenilo, -O-arilo, -F o -Cl, con la condición de que los grupos R 14 sean iguales o diferentes; en cada caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, en caso dado en forma de una sal, de un solvato o en forma de una sal solvatada, caracterizado porque se somete a reacción un compuesto dimetil-(3-arilbut-3-enil)-amina sustituido de fórmula general II, 19   donde los grupos R 1 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 4 , R 5 , R 5 y R 6 tienen en cada caso el significado arriba indicado, en cada caso en forma de racemato, de enantiómero puro, de mezcla de enantiómeros, en cualquier proporción de mezcla, de isómero Z o E o de mezcla de isómeros Z o E en cualquier proporción de mezcla, sales o solvatos, en presencia de hidrógeno y una sal de rodio o un complejo de rodio soluble, como catalizador homogéneo, para obtener un compuesto de fórmula general III, presentando las sales de rodio o los complejos de rodio utilizados ligandos quirales con dos grupos fosfina secundarios (ligando disofina) como catalizador. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula II es un compuesto de fórmula IIA, R 1 es -alquilo(C1-5); R 2 significa -H o -alquilo(C1-5); R 3 significa -H o -alquilo(C1-5); R 4 es -H, -OH, -alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), -O-bencilo, -CF3, -O-CF3, -Cl, -F u -OR 8 ; R 5 es -H, -OH, -alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), -O-bencilo, -CHF2, -CF3, -O-CF3, -Cl, -F u -OR 8 ; R 6 es -H, -OH, -alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), -O-bencilo, -CF3, -O-CF3, -Cl, -F u -OR 8 ; con la condición de que dos de los grupos R 4 , R 5 o R 6 sean -H, o R 4 y R 5 juntos signifiquen un grupo - CH=C(R 9 )-O- o -CH=C(R 9 )-S- como parte de un anillo, siendo R 6 igual a -H, o R 5 y R 6 juntos signifiquen un grupo -CH=CH-C(OR 10 )=CH- como parte de un anillo, siendo R 4 igual a -H; R 8 significa -CO-alquilo(C1-5), -PO(O-alquilo(C1-4))2, -CO-C6H4-R 11 , -CO(O-alquilo(C1-5-)), -CO-CHR 12 - NHR 13 , -CO-NH-C6H3-(R 14 )2 o un grupo piridilo, tienilo, tiazolilo o fenilo, sustituido o no sustituido; R 9 significa -H o alquilo(C1-4); R 10 significa -H o alquilo(C1-3); R 11 significa -OC(O)-alquilo(C1-3) en posición orto o -CH2-N-(R 15 )2 en posición meta o para, siendo R 15 igual a alquilo(C1-4) o formando los dos grupos R 15 , junto con el átomo de nitrógeno puente, un grupo 4-morfolino; R 12 y R 13 , iguales o diferentes, representan en cada caso -H, -alquilo(C1-6) o cicloalquilo(C3-8), o R 12 y R 13 juntos significan -(CH2)3-8 como parte de un anillo; R 14 significa -H, -OH, -alquilo(C1-7), -O-alquilo(C1-7), -fenilo, -O-arilo, -CF3, -Cl o -F, con la condición de que los dos grupos R 14 sean iguales o diferentes. 3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque en la fórmula IIA R 1 es -alquilo(C1-3); R 2 es -H o -alquilo(C1-3); R 3 es -H o -alquilo(C1-3); R 4 es -H, -OH, -Cl, -F u -OR 8 ;   R 5 es -H, -OH, -alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), -O-bencilo, -CHF2, -CF3, -Cl, -F u -OR 8 ; R 6 es -H, -OH, O-alquilo(C1-4), -O-bencilo, -CF3, -Cl, -F u -OR 8 ; con la condición de que dos de los grupos R 4 , R 5 o R 6 sean -H, o R 4 y R 5 juntos signifiquen un grupo - CH=C(R 9 )-O- o -CH=C(R 9 )-S- como parte de un anillo, con la condición de que R 6 sea igual a -H, o R 5 y R 6 juntos signifiquen un grupo -CH=CH-C(OR 10 )=CH- como parte de un anillo, con la condición de que R 4 sea igual a -H; y R 8 a R 10 tienen el significado indicado en la reivindicación 2. 4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque en la fórmula IIA R 1 es -CH3 o -C3H7; R 2 es -H, -CH3 o -CH2CH3; R 3 es -H, -CH3 o -CH2CH3; R 4 es -H u -OH; R 5 es -H, -OH, -OCH3, -CHF2 u -OR 8 ; R 6 es -H, -OH o -CF3; con la condición de que dos de los grupos R 4 , R 5 o R 6 sean -H, o R 4 y R 5 juntos signifiquen un grupo - CH=C(CH3)-S- como parte de un anillo, siendo R 6 igual a -H, o R 5 y R 6 juntos signifiquen un grupo - CH=CH-C(OH)=CH- como parte de un anillo, siendo R 4 igual a -H; R 8 es -CO-C6H4-R y R-OC(O)alquilo(C1-3) en posición orto. 5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque en la fórmula IIA R 1 y R 3 representan en cada caso -CH3, R 5 es igual a -OCH3 y los demás grupos representan un átomo de hidrógeno, correspondientemente al compuesto de fórmula IIB: y se utiliza en forma mezclas de sus estereoisómeros o en forma de un estereoisómero específico aislado. 6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque el compuesto de fórmula IIB es (Z)-(2R)- 3-[(3-metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina. 7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto de fórmula III consiste en los diastereoisómeros (2R,3R)- y (2S,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina, siendo la relación diastereoisómerica superior o igual a 70:30 a favor de uno de los dos diastereoisómeros. 8. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el ligando de la fórmula corresponde a la estructura fosfina secundaria-esqueleto-fosfina secundaria, el ligando con átomo metálico forma un anillo de cinco a diez miembros y el esqueleto incluye de 2 a 30 átomos de C y en caso dado heteroátomos O, S, NH y/o N-alquilo(C1-C4). 9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque el esqueleto consiste en grupos bivalentes de alcanos, heteroalcanos, alquenos, cicloalcanos, cicloalquenos, heterocicloalcanos, heterocicloalquenos, bicicloalcanos, bicicloheteroalcanos, espiro-biscicloalcanos, espiro- biscicloheteroalcanos, arilenos, heteroarilenos, bisarilenos, bisheteroarilenos, metalocenos, preferentemente ferroceno, y el grupo no está sustituido o está sustituido con alquilo(C1-C6), alcoxi(C1- C6), alquiltio(C1-C6), cicloalquilo(C4-C8), fenilo, bencilo, fenoxi, benciloxi, feniltio, benciltio, halógeno, OH, tri(alquil(C1-C6))sililo, amino secundario, -CO2H, -SO3H, -CO2R, -SO3R; -O-C(O)-R, -NH-C(O)R, -O- SO3-R, y/o -NH-SO3R, siendo R alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C4-C8), fenilo o bencilo. 21   10. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque los grupos fosfina secundarios incluyen grupos hidrocarburo iguales o diferentes como sustituyentes y los dos grupos fosfina en los ligandos de difosfina son iguales o diferentes. 11. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque los ligandos de difosfina consisten en los compuestos de fórmulas A a I, donde X1 y X2 representan, independientemente entre sí, una fosfina secundaria, incluyendo el grupo fosfina dos grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo consistente en alquilo(C1-C12) lineal o ramificado; cicloalquilo(C5-C12) o cicloalquilo(C5-C12)-CH2-, no sustituido o sustituido con alquilo(C1-C6) o alcoxi(C1-C6); fenilo, naftilo, furilo o bencilo; o fenilo o bencilo sustituido con halógeno, alquilo(C1-C6), trifluorometilo, alcoxi(C1-C6), trifluorometoxi, (C6H5)3Si, (alquil(C1-C12))3Si, o amino secundario; R significa alquilo(C1-C4), preferentemente metilo, arilo(C6-C10) o aralquilo(C7-C12), y X3 y X4 representan, independientemente entre sí, H, OH, alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), benciloxi, -CH(alquilo(C1-C4))- o - CH(fenilo)-, preferentemente -OH en cada caso. 12. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque se utiliza un compuesto de fórmula IIC.1 22   el ligando de difosfina se elige entre los compuestos de fórmulas A a F según la reivindicación 11 y, como compuesto de fórmula III, se obtiene preponderantemente el diastereoisómero (2R,3R)-[3-(3metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina, siendo la relación diastereoisomérica (2R,3R):(2S,3R) superior o igual a 75:25. 13. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque se utiliza un compuesto de fórmula IIC.1 el ligando de difosfina se elige entre los compuestos de fórmulas G, H o I según la reivindicación 11 y, como compuesto de fórmula III, se obtiene preponderantemente el diastereoisómero (2S,3R)-[3-(3metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina, siendo la relación diastereoisomérica (2S,3R):(2R,3R) superior o igual a 75:25. 23