COMPUESTOS DE PIRAZOL - AMIDA SUSTITUIDOS CON ARILO ÚTILES COMO INHIBIDORES DE QUINASA.

Compuestos de pirazol - amida sustituidos con arilo útiles como inhibidores de quinasa Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos derivados de pirazol útiles para tratar afecciones asociadas con la p38 quinasa. La invención además atañe a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención útiles para tratar afecciones asociadas con la p38 quinasa, y a los compuestos para usar en procedimientos de inhibición de la actividad de la p38 quinasa en un mamífero. Antecedentes de la invención Un gran número de citocinas participan en la respuesta inflamatoria, incluidas las IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-. La sobreproducción de citocinas tales como la IL-1 y el TNF- está implicada en una amplia variedad de enfermedades, incluidas enfermedad intestinal inflamatoria, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple, shock endotóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer e insuficiencia cardiaca congestiva, entre otras [Henry y coI., Drugs Fut., Vol. 24 (1999), en pág. 1345-54; Salituro y coI., Curro Med. Chem., Vol. 6 (1999), en pág. 807-823]. Las pruebas en pacientes humanos indican que los antagonistas proteicos de las citocinas son eficaces en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias crónicas tales como, por ejemplo, el anticuerpo monoclonal frente al TNF- (Enbrel) [Rankin y coI., Br. J. Rheumatol., Vol. 34 (1995), en pág. 334-42], y la proteína de fusión receptor soluble de TNF-- Fc (Etanercept) [Moreland y col., Ann. Intern. Med., Vol. 130 (1999), en pág. 478-86]. La biosíntesis de TNF- se produce en muchos tipos de células en respuesta a un estímulo externo, tal como, por ejemplo, un mitógeno, un organismo infeccioso o traumatismo. Mediadores importantes de la producción de TNF- incluyen las proteínquinasas activadas por mitógeno (MAP), una familia de Ser/Thr proteínquinasas que activan sus sustratos mediante fosforilación. Las MAP quinasas se activan en respuesta a varios estímulos de estrés, incluidos, entre otras, las citocinas proinflamatorias, endotoxinas, luz ultravioleta y shock osmótico. Una MAP quinasa importante es la p38 quinasa, también conocida como la proteína de unión al fármaco antiinflamatorio supresor de citocinas (CSBP) o IK. La activación de la p38 requiere la fosforilación doble por las MAP quinasas de cadena arriba (MKK3 y MKK6) sobre la treonina y la tirosina dentro de un motivo Thr-Gly-Tyr, característico de las isoenzimas de p38. Existen cuatro isoformas conocidas de la p38, es decir p38-, p38ß, p38y y p38 Las isoformas y ß se expresan en las células inflamatorias y son mediadores clave de la producción de TNF. La inhibición de las enzimas p38 y ß en las células tiene como resultado niveles reducidos de expresión de TNF. Asimismo, la administración de inhibidores de p38 y ß en modelos animales de enfermedad inflamatoria ha establecido la eficacia de estos inhibidores en el tratamiento de esas enfermedades. La presente invención proporciona compuestos derivados de pirazol, útiles como inhibidores de quinasa, en particular como inhibidores de la p38 y ß quinasa. Wang y col., Bioorganic & Medical Chemistry Letters 8 (1998), 2787-2792, desvelan la síntesis y actividad inmunosupresora de varias carboxamidas de pirazol. Descripción de la invención La presente invención atañe a compuestos que tienen la fórmula (I), 2   o una sal, solvato, estereoisómero y/o hidrato farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: Q es un anillo de fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, y R9, R10 y R11 se seleccionan cada uno de forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-4, O(alquilo C1-4), halógeno, haloalquilo C1-4, ciano, SO2(alquilo C1-4), y/o nitro; y R 2 es alquilo C 1-4 o NR 7R 8, en el que R 7 es hidrógeno o alquilo C 1-4 y R 8 es hidrógeno, alquilo C 1-4, cicloalquilo C 3-6 o un alquilo C 1-4 sustituido con OH, metoxi, piridilo, tetrahidrofurilo, NH 2, NH(alquilo C 1-4), N(alquilo C 1-4) 2, imidazolilo, y N-morfolinilo; o, como alternativa, R 7 y R 8 se combinan para formar morfolinilo, piperidinilo o piperacinilo De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporcionan procedimientos de usar compuestos de fórmula (I) para preparar un medicamento útil para modular la p38 quinasa en un mamífero. De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y/o de al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable para preparar una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección inflamatorio. Definiciones A continuación se presentan las definiciones de términos usados en la presente memoria descriptiva y reivindicaciones. La definición inicial proporcionada para un grupo o término en el presente documento se aplica a dicho grupo o término a lo largo de la presente memoria descriptiva y reivindicaciones del presente documento de forma individual o como parte de otro grupo, a menos que se indique lo contrario. Los términos alquilo C 1-C 4 y se refiere a un radical alcano (hidrocarburo) de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, e isobutilo. Los términos halógeno y halo se refieren a cloro, bromo, flúor y/o yodo. El término haloalquilo se refiere a un grupo alquilo que tiene un único sustituyente halo o múltiples sustituyentes halo que forman, por ejemplo, grupos tales como un grupo perfluoroalquilo, incluidos triclorometilo o trifluorometilo (CCl3 o CF3). Un haloalquilo C1-C4 se refiere a un alquilo C1-C4 que tiene uno o más sustituyentes halo. Cuando un grupo funcional se denomina protegido, esto significa que el grupo está en forma modificada para mitigar, especialmente impedir, reacciones secundarias indeseadas en el sitio protegido. Grupos protectores adecuados para los procedimientos y compuestos descritos en la presente memoria incluyen, sin limitaciones, los descritos en libros de texto estándar, tales como Greene, T. W. y coI., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. (1999). El término selectivo, como se usa en la presente memoria con referencia a la capacidad de los compuestos reivindicados para inhibir la actividad de p38, significa que el compuesto en cuestión tiene un nivel de actividad medida en los ensayos enzimáticos para inhibir la p38 /ß quinasa que es significativamente mayor que la actividad del compuesto en la inhibición de una pluralidad de otras quinasas que entran dentro de las familias de todo el quinoma humano. La expresión actividad significativamente mayor incluye la actividad de al menos un compuesto que tiene una actividad 500 veces mayor o superior en la inhibición de la enzima p38 /ß en comparación con la actividad del compuesto en la inhibición de otras quinasas, por ejemplo en comparación con la actividad del compuesto en la inhibición de otras aproximadamente veinticinco o más quinasas, en otro ejemplo en comparación con otras aproximadamente cincuenta o más quinasas y, en otro ejemplo más, en comparación con otras aproximadamente 100 o más quinasas. Por tanto, un inhibidor selectivo de p38 como se define en la presente memoria de acuerdo con una forma de realización inhibirá la isoforma de la p38 quinasa, la isoforma de la p38 quinasa y/o ambas formas y de la p38 quinasa, al menos 500 veces más que la inhibición que producirá en una cualquiera de una pluralidad de otras quinasas. Por tanto, por ejemplo, considerando una forma de realización que implica comparación con una muestra de otras veinticinco quinasas, los compuestos selectivos de p38 tendrán una actividad 500 veces mayor en la inhibición de la p38 / quinasa en comparación con una cualquiera de cada una de las otras veinticinco quinasas consideradas de forma individual (p. ej., en una comparación una frente a otra). En otra forma de realización de la invención se proporcionan compuestos que tienen una actividad al menos 1.000 veces mayor en la inhibición de la p38 /ß quinasa en comparación con otras quinasas, por ejemplo en comparación con aproximadamente veinticinco o más, aproximadamente cincuenta o más, y en otro ejemplo más, en comparación con 3   otras aproximadamente 100 o más quinasas. En otra forma de realización más de la invención se proporcionan compuestos que tienen una actividad al menos 5.000 veces mayor en la inhibición de la p38 /ß quinasa en comparación con otras quinasas, por ejemplo en comparación con aproximadamente veinticinco o más, en comparación con otras aproximadamente cincuenta o más quinasas, y en otro ejemplo más,... [Seguir leyendo]

o una sal, solvato, estereoisómero y/o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Q es un anillo de fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, y R9, R10, y R11 se seleccionan, cada uno de forma independiente, de hidrógeno, alquilo C1-4 O(alquilo C1-4), halógeno, haloalquilo C1-4, ciano, SO2(alquilo C1-4) y/o nitro; y R2 es alquilo C1-4 o NR7R8, en el que R7 es hidrógeno o alquilo C1-4 y R8 es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 o un alquilo C1-4 sustituido con OH, metoxi, piridilo, tetrahidrofurilo, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4) 2, imidazolilo, y N-morfolinilo; o, como alternativa, R7 y R8 se combinan para formar morfolinilo, piperidinilo o piperacinilo 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el anillo Q es un grupo en el que R 10 es halógeno o trifluorometilo, y X es CH o N; R 2 es NH 2 o CH 3 y/o una sal, solvato, estereoisómero y/o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 24   4. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en terapia. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en el tratamiento del asma, síndrome disneico agudo del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, diabetes, enfermedad intestinal inflamatoria, osteoporosis, psoriasis, rechazo de injerto contra huésped, aterosclerosis, dolor y artritis, incluyendo artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis traumática, artritis por rubéola, artritis gotosa u osteoartritis. 8. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno inflamatorio. 9. Uso de un compuesto según la reivindicación 8, en el que el trastorno inflamatorio se selecciona del grupo que consiste en asma, síndrome disneico agudo del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, diabetes, enfermedad intestinal inflamatoria, osteoporosis, psoriasis, rechazo de injerto contra huésped, aterosclerosis, dolor y artritis, incluyendo artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis traumática, artritis por rubéola, artritis gotosa y osteoartritis