Un compuesto que tiene la fórmula (I), **Fórmula** o una sal, solvato, estereoisómero y/o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

Q es un anillo de fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, y R9, R10, y R11 se seleccionan, cada uno de forma independiente, de hidrógeno, alquilo C1-4 O(alquilo C1-4), halógeno, haloalquilo C1-4, ciano, SO2(alquilo C1-4) y/o nitro; R6 es alquilo C1-6 o ciclopropilo; R2 se selecciona de alquilo C1-4, NR7R8 y alquilo C1-4 sustituido con un grupo NR7R8; y R7 y R8 se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6, estando cada uno de dichos grupos R7 y R8, a su vez, opcionalmente sustituidos con de uno a dos de OH, O(alquilo C1-4), imidazolilo, piridilo, fenilo, tetrahidrofurilo, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4), y N-morfolinilo, o, como alternativa, R7 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos derivados de pirazol útiles para tratar afecciones asociadas con la p38 quinasa. La invención además atañe a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención útiles para tratar afecciones asociadas con la p38 quinasa.

Antecedentes de la invención

Un gran número de citocinas participan en la respuesta inflamatoria, incluidas las IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-α. La sobreproducción de citocinas tales como la IL-1 y el TNF-α está implicada en una amplia variedad de enfermedades, incluidas enfermedad intestinal inflamatoria, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple, shock endotóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer e insuficiencia cardiaca congestiva, entre otras [Henry y coI., Drugs Fut., Vol. 24 (1999), en pág. 1345-54; Salituro y coI., Curro Med. Chem., Vol. 6 (1999), en pág. 807-823]. Las pruebas en pacientes humanos indican que los antagonistas proteicos de las citocinas son eficaces en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias crónicas tales como, por ejemplo, el anticuerpo monoclonal frente al TNF-α (Enbrel) [Rankin y coI., Br. J. Rheumatol., Vol. 34 (1995), en pág. 334-42], y la proteína de fusión receptor soluble de TNF-α-Fc (Etanercept) [Moreland y col., Ann. Intern. Med., Vol. 130 (1999), en pág. 478-86].

WANG X y col.: En "Synthesis and immunosuppressant activity of pyrazole carboxamides" BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETIERS, OXFORD, GB, Vol. 8, no. 19,6 de octubre de1998, páginas 2787-2792, se desvela una serie de carboxamidas de pirazol que demuestran actividad inmunosupresora en ensayos de respuesta leucocitaria mixta (RLM) en roedores y seres humanos (CI50 < 1µM).

La biosíntesis de TNF-α se produce en muchos tipos de células en respuesta a un estímulo externo, tal como, por ejemplo, un mitógeno, un organismo infeccioso o traumatismo. Mediadores importantes de la producción de TNF-α incluyen las proteínquinasas activadas por mitógeno (MAO), una familia de Ser/Thr proteínquinasas que activan sus sustratos mediante fosforilación. Las MAP quinasas se activan en respuesta a varios estímulos de estrés, incluidos, entre otras, las citocinas proinflamatorias, endotoxinas, luz ultravioleta y shock osmótico.

Una MAP quinasa importante es la p38 quinasa, también conocida como la proteína de unión al fármaco antiinflamatorio supresor de citocinas (CSBP) o IK. La activación de la p38 requiere la fosforilación doble por las MAP quinasas de cadena arriba (MKK3 y MKK6) sobre la treonina y la tirosina dentro de un motivo Thr-Gly-Tyr, característico de las isoenzimas de p38. Existen cuatro isoformas conocidas de la p38, es decir p38-α, p38ß, p38y y p38δ Las isoformas α y ß se expresan en las células inflamatorias y son mediadores clave de la producción de TNF-α. La inhibición de las enzimas p38α y ß en las células tiene como resultado niveles reducidos de expresión de TNF-α. Asimismo, la administración de inhibidores de p38α yß en modelos animales de enfermedad inflamatoria ha establecido la eficacia de estos inhibidores en el tratamiento de esas enfermedades. La presente invención proporciona compuestos derivados de pirazol, útiles como inhibidores de quinasa, en particular como inhibidores de la p38α y ß quinasa.

Descripción de la invención

La presente invención atañe a compuestos que tienen la fórmula (I),

**(Ver fórmula)**

o una sal, solvato, estereoisómero y/o hidrato farmacéuticamente aceptables de los

R6 es alquilo C1-6 o ciclopropilo;

R2 se selecciona de alquilo C1-4, NR7R8 y alquilo C1-4 sustituido con un grupo NR7R8; y

R7 y R8 se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6, estando cada uno de dichos grupos R7 y R8, a su vez, opcionalmente sustituidos con de uno a dos de OH, O(alquilo C1-4), imidazolilo, piridilo, fenilo, tetrahidrofurilo, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2 y N-morfolinilo, o, como alternativa, R7 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de morfolinilo, piperidinilo o piperacinilo.

De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporcionan procedimientos de usar compuestos de fórmula (I) para preparar un medicamento útil para modular la p38 quinasa en un mamífero. De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y/o de al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable para preparar una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección inflamatorio.

Definiciones

A continuación se presentan las definiciones de términos usados en la presente memoria descriptiva y reivindicaciones. La definición inicial proporcionada para un grupo o término en el presente documento se aplica a dicho grupo o término a lo largo de la presente memoria descriptiva y reivindicaciones del presente documento de forma individual o como parte de otro grupo, a menos que se indique lo contrario.

Los términos “alquilo” y “alc” se refieren a un radical alcano (hidrocarburo) de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos “alquilo” incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1metilpropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, dimetilpentilo, dietilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, y similares. El término “alquilo C1-C4” se refiere a un radical alcano (hidrocarburo) de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, tbutilo e isobutilo. Un alquilo inferior es “alquilo C1-C4”. Cuando se usa alquilo, alquilo inferior (o alquilo C1-C4) como sufijo detrás de otro grupo nombrado, tal como “hidroxialquilo” o “hidroxil(alquilo inferior), se pretende hacer referencia a un alquilo o alquilo inferior (alquilo C1C4) que tiene unido uno, dos o tres de los otros grupos nombrados específicamente en algún punto de unión sobre la cadena lineal o ramificada del alquilo. Como otro ejemplo, arilalquilo incluye grupos tales como bencilo o feniletilo. Cuando se usa el término “sustituido” con dichos grupos, como en “arilalquilo sustituido” o “alcoxialquilo sustituido”, debe entenderse que bien el resto alquilo, el otro resto citado, o ambos, pueden estar sustituidos con grupos seleccionados

5 de los mencionados en la presente memoria como adecuados. El término “amino” se refiere a NH2. El término “cicloalquilo” se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico completamente

saturado y parcialmente insaturado que contiene de 1 a 3 anillos y de 3 a 8 carbonos por anillo. Ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 10 ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo etc. Un anillo de cicloalquilo puede tener un átomo de carbono del anillo sustituido con un grupo carbonilo (C=O), como se ilustra a continuación. Grupos cicloalquilo incluye anillos tales que tienen un segundo o tercer anillo condensado a ellos que es un grupo heterociclo, heteroarilo o arilo, con la condición de que en dichos casos el punto de unión es a la porción cicloalquilo del sistema de anillos. El término “cicloalquilo” también incluye aquellos anillos que tienen un segundo o tercer anillo unido al anillo o sistema de anillos de un modo espiro, siendo el anillo espiro un heterociclo o anillo carbocíclico.

“Cicloalquilo sustituido” se refiere a un grupo cicloalquilo como se ha definido en lo que antecede que tiene uno o más sustituyentes, preferentemente de 1 a 4 sustituyentes, más preferentemente de 1 a 2 sustituyentes, en cualquier punto de unión disponible en el anillo cicloalquilo y cuando...

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I),

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en el que R10 es halógeno o trifluorometilo, y X es CH o N; R2 es NH2 o CH3 y/o una sal, solvato, estereoisómero y/o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R6 es alquilo C1-4 o ciclopropilo; y/o sales, solvatos, estereoisómeros y/o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 se selecciona de alquilo C1-4, N-morfolinilo, NH2 y NR7R8, en el que R7 es hidrógeno o alquilo C1-4 y R8 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 o un alquilo C1-4 sustituido con OH, metoxi, piridilo, tetrahidrofurilo, N(CH3)2, imidazolilo y/o N-morfolinilo; y/o sales, solvatos, estereoisómeros y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

5. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de:

**(Ver fórmula)**

o una sal y/o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal, solvato, estereoisómero y/o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en terapia.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal, solvato, estereoisómero y/o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de un trastorno inflamatorio.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal, solvato, estereoisómero y/o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento del asma, síndrome disneico agudo del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, diabetes, enfermedad intestinal inflamatoria, osteoporosis, psoriasis, rechazo de injerto contra huésped, aterosclerosis, dolor y artritis, incluidas artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis traumática, artritis por rubéola, artritis gotosa u osteoartritis.

10. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno inflamatorio.

11. Uso de un compuesto como en la reivindicación 10, en el que el trastorno inflamatorio se selecciona del grupo constituido por asma, síndrome disneico agudo del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, diabetes, enfermedad intestinal inflamatoria, osteoporosis, psoriasis, rechazo de injerto contra huésped, aterosclerosis, dolor y artritis, incluidas artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis traumática, artritis por rubéola, artritis gotosa y osteoartritis

12. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de un medicamento para modular la actividad de la p38 quinasa en un mamífero.

13. Un procedimiento para preparar compuestos que tienen la fórmula (Ie),

**(Ver fórmula)**

en la que R6 y Q son como se ha definido en la reivindicación 1, y R2 es alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con un grupo NR7R8, en el que R7 y R8 son como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende:

hacer reaccionar un compuesto de acetoacetato, tal como 3-oxobutanoato de etilo, con una metanamina, tal como dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina, en presencia de disolvente e hidracina adecuada que tiene la fórmula QNHNH2, en la que Q es como se ha definido en la reivindicación 1, seguido por la adición de NaOH, para proporcionar un compuesto de sal de sodio que tiene la fórmula

**(Ver fórmula)**

la reacción de la sal de sodio (7-4) con ácido para proporcionar un ácido carboxílico que tiene la fórmula (7-5),

**(Ver fórmula)**

después, convertir dicho

ácido carboxílico en cloruro

de ácido tras reacción con cloruro de tionilo, para proporcionar un compuesto (7-6),

**(Ver fórmula)**

después, haciendo reaccionar el cloruro de ácido con clorhidrato de benzamida que tiene la fórmula (1-4),

15 para proporcionar compuestos que tienen la fórmula (ie).

**(Ver fórmula)**

14. Un procedimiento para preparar compuestos que tienen la fórmula (Ih),

**(Ver fórmula)**

en la que Q y R6 son como se ha definido en la reivindicación 1, y R2a es hidrógeno, alquilo, cicloamino o aminoalquilo, que comprende: hacer reaccionar el diceteno que tiene la fórmula,

**(Ver fórmula)**

con el compuesto clorhidrato de benzamida que tiene la fórmula (8-2),

**(Ver fórmula)**

con DIPEA en disolvente para proporcionar compuestos que tienen la fórmula (8-3),

**(Ver fórmula)**

después, añadir DMF-DMA y eliminar el DCM para proporcionar compuestos que tienen la fórmula (8-4)

**(Ver fórmula)**

que, tras reacción con una hidracina (QNHNH2), tal como fenilhidracina, en un disolvente tal como EtOH, proporciona los compuestos de fórmula (Ih).