Un compuesto que tiene una estructura de fórmula (II): **Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

solvatos o estereoisómeros, en el que: * indica un centro quiral; X es CH2 o C=O; R es alquilo(C1-C6); alcoxi(C1-C6); amino; alquil(C1-C6)-amino; dialquilamino, en el que cada uno de los grupos alquilo es independientemente alquilo(C1-C6); alquil(C0-C4)-arilo(C6-C10), opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6) o halógeno; heteroarilo de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(C1-C6); -NHR'; o alquil(C0-C8)-N(R")2; R' es: alquilo(C1-C6); alquil(C0-C4)-arilo(C6-C10), opcionalmente sustituido con uno o más de: alquilo(C1-C6), dicho propio alquilo opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, alcoxi(C1-C6), dicho propio alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, alquilen(C1-C6)-dioxi, o halógeno; o heteroarilo de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(C1-C6); y cada presencia de R" es independientemente H, alquilo(C1-C8), alquenilo(C2-C8), alquinilo(C2-C8), bencilo, arilo(C6C10), heteroarilo de 5 a 10 miembros, o alquil(C0-C8)-C(O)O-alquilo(C1-C8)

1. CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a compuestos de N-metilaminometil-isoindol. También se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y métodos para tratar, prevenir y manejar diversos trastornos.

2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

2.1 PATOBIOLOGÍA DEL CÁNCER Y OTRAS ENFERMEDADES

El cáncer se caracteriza principalmente por un incremento en el número de células anormales derivadas de un tejido normal, la invasión de tejidos adyacentes por estas células anormales, o la extensión linfática o transportada por la sangre de células malignas a nódulos linfáticos regionales y a zonas distales (metástasis). Los datos clínicos y los estudios biológicos moleculares indican que el cáncer es un proceso multietápico que comienza con pequeños cambios preneoplásticos, que bajo ciertas condiciones pueden avanzar hasta neoplasia. La lesión neoplástica puede progresar clonalmente y desarrollar una capacidad creciente para la invasión, el crecimiento, la metástasis y la heterogeneidad, especialmente bajo condiciones en las que las células neoplásticas escapan de la vigilancia inmunitaria del huésped. Roitt, I., Brostoff, J y Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3ª ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).

Existe una gran variedad de cánceres que se describen con detalle en la bibliografía médica. Ejemplos incluyen cáncer de pulmón, colon, recto, próstata, mama, cerebro e intestino. La incidencia del cáncer continúa ascendiendo a medida que la población general envejece, a medida que se desarrollan nuevos cánceres y a medida que crecen las poblaciones susceptibles (p. ej., personas infectadas con sida o excesivamente expuestas a la luz solar). Sin embargo, las opciones para el tratamiento del cáncer son limitadas. Por ejemplo, en el caso de los cánceres de sangre (p. ej., mieloma múltiple), están disponibles pocas opciones de tratamiento, especialmente cuando falla la quimioterapia convencional y el trasplante de médula ósea no es una opción. Por lo tanto, existe una enorme demanda de nuevos métodos y composiciones que puedan usarse para tratar a pacientes con cáncer.

Muchos tipos de cánceres están asociados con la formación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso conocido como angiogénesis. Se han dilucidado varios de los mecanismos implicados en la angiogénesis inducida por tumores. El más directo de estos mecanismos es la secreción por las células tumorales de citoquinas con propiedades angiogénicas. Ejemplos de estas citoquinas incluyen factor de crecimiento fibroblástico ácido y básico (a,b-FGF), angiogenina, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y TNF-α. Alternativamente, las células tumorales pueden liberar péptidos angiogénicos a través de la producción de proteasas y la ruptura subsiguiente de la matriz extracelular cuando se almacenan algunas citoquinas (p. ej., b-FGF). La angiogénesis también puede inducirse indirectamente a través del reclutamiento de células inflamatorias (particularmente macrófagos) y su liberación subsiguiente de citoquinas angiogénicas (p. ej., TNF-α, bFG).

Una variedad de otras enfermedades y trastornos también se asocian con, o se caracterizan por, una angiogénesis no deseada. Por ejemplo, la angiogénesis aumentada o desregulada se ha relacionado con un número de enfermedades y dolencias médicas que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades neovasculares oculares, enfermedades neovasculares coroidales, enfermedades neovasculares retinales, rubeosis (neovascularización del ángulo), enfermedades virales, enfermedades genéticas, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas y enfermedades autoinmunes. Ejemplos de tales enfermedades y dolencias incluyen, pero no se limitan a: retinopatía diabética; retinopatía del prematuro; rechazo de injerto corneal; glaucoma neovascular; fibroplasia retrolental; artritis; y vitreorretinopatía proliferativa.

De acuerdo con esto, compuestos que puedan controlar la angiogénesis o inhibir la producción de ciertas citoquinas, incluyendo TNF-α, pueden usarse en el tratamiento y la prevención de diversas enfermedades y dolencias.

2.2

MÉTODOS PARA TRATAR EL CÁNCER

La terapia actual contra el cáncer puede implicar cirugía, quimioterapia, terapia hormonal y/o tratamiento por radiación para erradicar células neoplásticas en un paciente (véase, p. ej., Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein y Federman, eds., Capítulo 12, Sección IV). Recientemente, la terapia contra el cáncer podría también implicar terapia biológica o inmunoterapia. Todos estos enfoques plantean desventajas significativas para el paciente. La cirugía, por ejemplo, puede estar contraindicada debido a la salud de un paciente o puede ser inaceptable para el paciente. Adicionalmente, la cirugía puede no extirpar completamente el tejido neoplástico. La terapia por radiación solo es eficaz cuando el tejido neoplástico exhibe una sensibilidad superior a la radiación que el tejido normal. La terapia por radiación también puede provocar a menudo efectos secundarios graves. La terapia hormonal raramente se administra como un único agente. Aunque la terapia hormonal puede ser eficaz, a menudo se usa para prevenir o retrasar la recaída del cáncer después de que otros tratamientos hayan retirado la mayoría de las células cancerosas. Las terapias biológicas y las inmunoterapias son limitadas en número y pueden producir efectos secundarios tales como erupciones o inflamaciones, síntomas similares a gripe, incluyendo fiebre, escalofríos y fatiga, problemas del tracto digestivo o reacciones alérgicas.

Con respecto a la quimioterapia, existe una variedad de agentes quimioterapéuticos disponibles para el tratamiento del cáncer. Una mayoría de los agentes quimioterapéuticos para el cáncer actúan al inhibir la síntesis de DNA, bien directamente o bien indirectamente al inhibir la biosíntesis de precursores de trifosfato de desoxirribonucleótido, para prevenir la replicación de DNA y la división celular concomitante. Gilman et ál., Goodman y Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Décima Ed. (McGraw Hill, Nueva York).

A pesar de la disponibilidad de una variedad de agentes quimioterapéuticos, la quimioterapia tiene muchas desventajas. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein y Federman, eds., cap. 12, sec. 10, 1998. Casi todos los agentes quimioterapéuticos son tóxicos, y la quimioterapia provoca efectos secundarios significativos y a menudo peligrosos, incluyendo náuseas intensas, depresión de la médula ósea e inmunosupresión. Adicionalmente, incluso con la administración de combinaciones de agentes quimioterapéuticos, muchas células tumorales son resistentes o desarrollan resistencia a los agentes quimioterapéuticos. De hecho, esas células resistentes a los agentes quimioterapéuticos particulares usados en el protocolo de tratamiento a menudo resultan ser resistentes a otros fármacos, incluso si esos agentes actúan mediante un mecanismo diferente a los de los fármacos usados en el tratamiento específico. Este fenómeno se denomina resistencia pleiotrópica al fármaco o a múltiples fármacos. Debido a la resistencia a fármacos, muchos cánceres resultan o se hacen refractarios a los protocolos de tratamiento quimioterapéutico estándar.

Otras enfermedades o afecciones asociadas con, o caracterizadas por, una angiogénesis no deseada también son difíciles de tratar. Sin embargo, se ha propuesto que algunos compuestos tales como protamina, hepaína y esteroides son útiles en el tratamiento de ciertas enfermedades específicas. Taylor et ál., Nature 297:307 (1982); Folkman et ál., Science 221:719 (1983) y las Pat. de EE. UU. Nº 5.001.116 y 4.994.443.

Todavía hay una necesidad significativa de métodos seguros y eficaces para tratar, prevenir y manejar el cáncer y otras enfermedades y dolencias, particularmente para enfermedades que sean refractarias a tratamientos estándar, tales como cirugía, terapia por radiación, quimioterapia y terapia hormonal, mientras que reducen o evitan las toxicidades y/o los efectos secundarios asociados con las terapias convencionales.

3. SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se dirige, en parte, a compuesto de N-metilaminometil-isoindol y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos (p. ej.; hidratos) o estereoisómeros.

Esta invención también abarca métodos para tratar y manejar diversas enfermedades y trastornos. Los métodos comprenden administrar a un paciente que necesite tal tratamiento o manejo una cantidad terapéuticamente eficaz de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene una estructura de fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o estereoisómeros, en el que:

* indica un centro quiral; 5 X es CH2 o C=O; R es alquilo(C1-C6); alcoxi(C1-C6); amino; alquil(C1-C6)-amino; dialquilamino, en el que cada uno de los grupos alquilo es independientemente alquilo(C1-C6); alquil(C0-C4)-arilo(C6-C10), opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6) o halógeno; heteroarilo de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(C1-C6); -NHR'; o alquil(C0-C8)-N(R”)2; 10 R' es: alquilo(C1-C6);

alquil(C0-C4)-arilo(C6-C10), opcionalmente sustituido con uno o más de: alquilo(C1-C6), dicho propio alquilo opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, alcoxi(C1-C6), dicho propio alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, alquilen(C1-C6)-dioxi, o halógeno; o heteroarilo de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(C1-C6); y cada presencia de R” es independientemente H, alquilo(C1-C8), alquenilo(C2-C8), alquinilo(C2-C8), bencilo, arilo(C6C10), heteroarilo de 5 a 10 miembros, o alquil(C0-C8)-C(O)O-alquilo(C1-C8).

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es C=O.

20 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es metilo o etilo; o

en el que R es NHR', y en el que R' es arilo(C6-C10), opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(C1-C6) o alcoxi(C1-C6), opcionalmente en el que dicho alquilo o alcoxi está sustituido con uno o más de halógeno; o en el que R es un heteroarilo de 5 a 10 miembros.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es CH2.

25 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R es metilo o etilo.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 4, en el que R es NHR', y en el que R' es arilo(C6-C10), opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6) o halógeno, o en el que R' es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más metilo, metoxi, trifluorometilo o cloruro.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o 30 estereoisómeros, en donde el compuesto es:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para el uso en el tratamiento, el manejo o

5 la prevención de una enfermedad o trastorno, en donde la enfermedad o el trastorno es cáncer, un trastorno asociado con angiogenesis, dolor, degeneración macular o un síndrome relacionado, una enfermedad cutánea, un trastorno pulmonar, un trastorno relacionado con el amianto, una enfermedad parasitaria, un trastorno de inmunodeficiencia, un trastorno del SNC, lesión del SNC, aterosclerosis o un trastorno relacionado, sueño disfuncional o un trastorno relacionado, hemoglobinopatía o un trastorno relacionado, o un trastorno relacionado con

10 TNFα.

10. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la enfermedad es cáncer, opcionalmente en el que el cáncer es cáncer hematológico o cáncer sólido.

11. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 9, que se prepara para ser administrado además de uno o más agentes activos adicionales.

15 12. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o estereoisómeros, se prepara para ser administrado oralmente o parenteralmente.

13. Una forma de dosificación unitaria simple que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

14. La forma de dosificación unitaria simple de acuerdo con la reivindicación 13, que se prepara para la administración oral o parenteral, opcionalmente en donde la forma de dosificación unitaria simple, que se prepara para la administración oral, es una tableta o una cápsula.