Un compuesto seleccionado entre los compuestos base libre de estructuras 399 a 478,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 399 Etilo 1,1-Dioxotetrahidrotiofen-3-ilamino 400 Etilo trans-4-(Metilcarbamoil)ciclohexilamino 401 Etilo 1,5-Dimetil-5-hidroxihexilamino 402 Isopropilo 1,5-Dimetil-5-hidroxihexilamino 403 Etilo cis-4-Hidroxi-4-metilciclohexilamino 404 Isopropilo trans-4-Hidroxi-4-metilciclohexilamino 405 Isopropilo trans-4-(1-Hidroxi-1-metiletil)ciclohexilamino 406 Etilo trans-4-Hidroxi-4-metilciclohexilamino 407 Isopropilo cis-4-Hidroxi-4-metilciclohexilamino 408 Etilo trans-4-(1-Hidroxi-1-metiletil)ciclohexilamino 409 Etilo (S)-1,2-Dimetil-2-hidroxipropilamino 410 Isopropilo (S)-1,2-Dimetil-2-hidroxipropilamino 411 Etilo 1,3-Dimetil-3-hidroxibutilamino 412 Isopropilo 1,3-Dimetil-3-hidroxibutilamino 413 Isopropilo 2-Mercapto-2-metilpropilamino 414 Isopropilo 1,1-Bishidroximetilpropilamino 415 Isopropilo 2-Hidroxi-2-metilpropilamino 416 Etilo 4-Piperidilamino 417 1,2-Dimetil-2-hidroxipropilo Isopropilamino 418 1,2-Dimetil-2-hidroxipropilo cis-4-Hidroxi-4-metilciclohexilamino 419 1,2-Dimetil-2-hidroxipropilo (S)-1,2-Dimetil-2-hidroxipropilamino 420 1,2-Dimetil-2-hidroxipropilo Trans-4-Hidroxi-4-metilciclohexilamino 421 2-Hidroxi-1,1,2-trimetilpropilo Isopropilamino 422 2-Hidroxi-1,1,2-trimetilpropilo Trans-4-Hidroxi-4-metilciclohexilamino 423 3-Hidroxi-3-metilbutilo Isopropilamino 424 3-Hidroxi-3-metilbutilo 1,1-Dimetil-2-hidroxietilamino 425 3-Hidroxi-3-metilbutilo 2,2-Dimetil-3-hidroxipropilamino 426 3-Hidroxi-3-metilbutilo 1-Hidroximetilciclopentilamino 427 3-Hidroxi-3-metilbutilo trans-4-Hidroxi-4-metilciclohexilamino 428 3-Hidroxi-3-metilbutilo 4-Tetrahidropiranilamino 429 3-Hidroxi-3-metilbutilo (R)-1,2-Dimetil-2-hidroxipropilamino 430 3-Hidroxi-3-metilbutilo (S)-1,2-Dimetil-2-hidroxipropilamino 431 3-Hidroxi-3-metilbutilo trans-4-Hidroxiciclohexilamino 432 3-Hidroxi-3-metilbutilo 1-Metanosulfonilpiperidin-4-ilamino 433 3-Hidroxi-3-metilbutilo 1-Etanosulfonilpiperidin-4-ilamino 434 4-Tetrahidropiranilo Isobutilamino 435 4-Tetrahidropiranilo Isopropilamino 436 4-Tetrahidropiranilo trans-4-Hidroxi-4-metilciclohexilamino 437 4-Tetrahidropiranilo Ciclopropilamino 438 4-Tetrahidropiranilo 2,2-Dimetilpropilamino 439 1-Acetilpiperidin-4-ilo trans-4-Hidroxi-4-metilciclohexilamino 440 1-Acetilpiperidin-4-ilo 2,2-Dimetilpropilamino 441 1-Acetilpiperidin-4-ilo Isopropilamino 442 1-Acetilpiperidin-4-ilo Isobutilamino 443 1-Acetilpiperidin-4-ilo Ciclopropilamino 444 4-Tetrahidropiranil (R)-1,2-Dimetil-2-hidroxipropilamino 445 4-Tetrahidropiranil (S)-1,2-Dimetil-2-hidroxipropilamino 446 4-Tetrahidropiranilo (S)-2-Hidroxi-1-metiletilamino 447 4-Tetrahidropiranilo (S)-1-Hidroximetilpropilamino 448 4-Tetrahidropiranilo 1,1-Dimetil-2-hidroxietilamino 449 4-Tetrahidropiranilo 4-Tetrahidropiranilamino 450 1-Acetilpiperidin-4-ilo 1,1-Dimetil-2-hidroxietilamino 451 1-Acetilpiperidin-4-ilo 4-Tetrahidropiranilamino 452 1-Acetilpiperidin-4-ilo (S)-1-Hidroximetilpropilamino 453 1-Acetilpiperidin-4-ilo (S)-1,2-Dimetil-2-hidroxipropilamino 454 4-Tetrahidropiranilo trans-4-Hidroxiciclohexilamino 455 1-Acetilpiperidin-4-ilo trans-4-Hidroxiciclohexilamino 456 1-Metanosulfonilpiperidin-4-ilo trans-4-Hidroxiciclohexilamino 457 1-Metanosulfonilpiperidin-4-ilo trans-4-Hidroxi-4-metilciclohexilamino 458 1-Metanosulfonilpiperidin-4-ilo Isopropilamino 459 4-Tetrahidropiranilo 1-Metanosulfonilpiperidin-4-ilamino 460 1-Acetilpiperidin-4-ilo 1-Metanosulfonilpiperidin -4-ilamino 461 Isopropilo 1-Acetilpiperidin-4-ilamino 462 Isopropilo 1-Metanosulfonilpiperidin-4-ilamino 463 Isopropilo 1-(Isopropilosulfonil)piperidin-4-ilamino 464 Isopropilo 1-(Propilsulfonil)piperidin-4-ilamino 465 Isopropilo 1-(Butilsulfonil)piperidin-4-ilamino 466 Isopropilo 1-(Isobutiloxicarbonil)piperidin-4-ilamino 467 Isopropilo 1-butirilpiperidin-4-ilamino 468 Etilo 1-Acetilpiperidin-4-ilamino 469 Etilo 1-Metanosulfonilpiperidin-4-ilamino 470 Etilo 1-Etanosulfonilpiperidin-4-ilamino 471 Isopropilo 1-Etilcarbamoilpiperidin-4-ilamino 472 Isopropilo 1-Propilcarbamoilpiperidin-4-ilamino 473 Isopropilo 1-Isopropilcarbamoilpiperidin-4-ilamino 474 Isopropilo 1-Etanosulfonilpiperidin-4-ilamino 475 Isopropilo 1-Metoxicarbonilpiperidin-4-ilamino 476 Isopropilo 1-Etoxicarbonilpiperidin-4-ilamino 477 1-Metanosulfonilpiperidin-4-ilo Isopropilamino 478 1-Etanosulfonilpiperidin-4-ilo Isopropilamino

Campo Técnico

La presente invención se refiere a un compuesto novedoso de 4-imidazolin-2-ona que tiene una excelente acción inhibidora de la MAP quinasa p38 y es útil para medicamentos.

Técnica Anterior

La proteína activada por mitógeno (MAP) quinasa es un miembro de las serina-treonina quinasas que transfiere un grupo fosfato γ del trifosfato de adenosina (ATP) a un hidroxi de una serina o treonina específicas que constituyen una proteína, y está implicada en varias respuestas celulares frente a señales extracelulares. La MAP quinasa p38 es una proteína de aproximadamente 38 kDa y se clona como un homólogo de la MAP quinasas.

La MAP quinasa p38 es activada por citoquinas inflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y la interleuquina 1 (IL-1), y por medio de la estimulación ocasionada por estrés tal como la radiación ultravioleta. La MAP quinasa p38 reconoce diversos factores de transcripción y proteína quinasas como sustrato. Se ha demostrado claramente que, siendo activados por la MAP quinasa p38, estos factores de transcripción y proteína quinasas se implican en la promoción de la transcripción, la regulación post-transcripciónal (p. ej. estabilización de ARNm y promoción de la traducción a proteínas) o estabilización de proteínas, etc. de diversas proteínas incluyendo citoquinas inflamatorias, que están implicadas en reacciones inflamatorias. A partir de estos descubrimientos, se cree que la MAP quinasa p38 está implicada de manera crítica en las diversas reacciones inflamatorias por medio de la regulación de la producción y la transducción de la señal de las citoquinas inflamatorias, y se puede esperar sin reservas que un inhibidor de la MAP quinasa p38 sirva como agente terapéutico para varias enfermedades incluyendo las enfermedades inflamatorias.

En cuanto a los inhibidores de la MAP quinasa p38, se han descrito derivados de imidazol en la Publicación de Patente Provisional Japonesa PCT Núm.2000-503304, derivados de 1,3-tiazol en la Publicación de Patente Provisional Japonesa Núm. 2001-114690, derivados de 1,3-tiazol y derivados 1,3-oxazol en la Publicación de Patente Provisional Japonesa Núm. 2001-114779, derivados imidazol, derivados de pirrol, derivados de furano, derivados de 3-pirazolin-5-ona, derivados de pirazol y derivados de tiofeno, etc. en Expert Opinion on Therapeutic Patents (2000) 10(1) : 25-37, respectivamente. Sin embargo, no hay descripción sobre derivados de 4-imidazolin-2ºna, en ninguna de ellas. En el documento US 3538104 se describen imidazol-2-onas con actividad anti-inflamatoria.

Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto novedoso que tenga una acción inhibidora de la MAP quinasa p38 excelente y sea útil como fármaco.

Descripción de la Invención

La presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre los compuestos base libre de estructuras 399 a 478 como se define en la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un portador farmacéuticamente aceptable.

La presente invención se refiere a un método para la inhibición de la MAP quinasa p38 que comprende la administración del compuesto de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables a un ser humano que lo necesite.

La presente invención también se refiere a un método de profilaxis o tratamiento de enfermedades relacionadas con la activación de la MAP quinasa p38 o la producción excesiva de mediadores inflamatorios relacionados con la MAP quinasa p38, que comprende la administración del compuesto de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables a un ser humano que lo necesite.

La presente invención se refiere a un método de profilaxis o tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en artritis, enfermedades inflamatorias intestinales, enfermedades dérmicas inflamatorias, enfermedades respiratorias inflamatorias, enfermedades ópticas inflamatorias, nefritis, hepatitis, enfermedades inflamatorias generalizadas, choque, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades cardíacas isquémicas, osteoporosis, esclerosis múltiple, diabetes, tumores malignos, caquexia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, esclerosis arterial, síndrome de coagulación intravascular diseminada, enfermedades de rechazo e injerto contra anfitrión por trasplante de órganos, que comprende la administración del compuesto de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables a un ser humano que lo necesite. En particular, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una cualquiera de estas enfermedades, y también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un agente para la profilaxis o el tratamiento de una cualquiera de estas enfermedades. Según se utiliza más abajo, "alquilo" se ilustra por medio de un alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada y específicamente, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, etc. Se prefiere alquilo C1-C4.

Si bien puede estar presente un isómero óptico basado en un carbono asimétrico en los compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, la presente invención incluye cualquiera de estos isómeros ópticos así como sus mezclas. Los compuestos de la invención se pueden utilizar para uso farmacéutico, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención se ilustra por medio de una sal de ácido inorgánico tal como un hidrocloruro, un sulfato, un fosfato y un hidrobromuro, y una sal de ácido orgánico tal como acetato, fumarato, oxalato, citrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, tosilato y maleato, etc. Adicionalmente, en caso de tener un sustituyente tal como carboxi, etc., se mencionan una sal con una base (por ejemplo, una sal de metal alcalino tal como una sal de sodio, una sal de potasio, etc. y una sal de metal alcalinotérreo tal como una sal de calcio) .

Los compuestos de la presente invención incluyen una sal interna y un solvato, tal como un hidrato, con la estructura que se define en la reivindicación 1.

Los compuestos de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables tienen una acción inhibidora de la MAP quinasa p38 excelente y son útiles para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades relacionadas con la activación de la MAP quinasa p38 y la producción excesiva de mediadores inflamatorios relacionados con la MAP quinasa p38 tales como TNF-α, IL-1, etc. Por lo tanto, se espera que los compuestos de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables sean útiles para un agente terapéutico y profiláctico para enfermedades inflamatorias, etc. tales como la artritis (artritis reumatoide, osteoartritis, artritis infecciosa, artritis gotosa, artritis traumática, sinovitis, periartritis, etc.), enfermedades inflamatorias intestinales (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, etc.), enfermedades dérmicas inflamatorias [psoriasis, dermatitis (dermatitis atópica, dermatitis de contacto, urticaria, eczema, etc.), etc.], enfermedades respiratorias inflamatorias (asma, bronquitis, neumonía, pleuresía, faringitis, rinitis, etc.), enfermedades ópticas inflamatorias (conjuntivitis, queratitis, uveitis, etc.), nefritis, hepatitis, enfermedades inflamatorias generalizadas (síndrome de Behcet, lupus eritematoso generalizado, etc.), choque (choque séptico, choque por endotoxinas, etc.), enfermedades cerebrovasculares (hemorragia cerebral, infarto cerebral, edema cerebral, etc.), enfermedades cardíacas isquémicas (angina de pecho, infarto cardíaco, insuficiencia cardíaca congestiva, etc.), osteoporosis, esclerosis múltiple, diabetes, tumores malignos, caquexia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, esclerosis arterial, síndrome de coagulación intravascular diseminada, enfermedades de rechazo e injerto contra anfitrión por trasplante de órganos, etc.

El compuesto de la presente invención se puede utilizar combinado con uno o más fármacos seleccionados del grupo que... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre los compuestos base libre de estructuras 399 a 478, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto base libre de estructura 415, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es un compuesto base libre de estructura 417, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto base libre de estructura 436, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto base libre de estructura 460, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. R1 R2 399 Etilo 1,1-Dioxotetrahidrotiofen-3-ilamino 400 Etilo trans-4-(Metilcarbamoil)ciclohexilamino 401 Etilo 1,5-Dimetil-5-hidroxihexilamino 402 Isopropilo 1,5-Dimetil-5-hidroxihexilamino 403 Etilo cis-4-Hidroxi-4-metilciclohexilamino 404 Isopropilo trans-4-Hidroxi-4-metilciclohexilamino 405 Isopropilo trans-4-(1-Hidroxi-1-metiletil)ciclohexilamino 406 Etilo trans-4-Hidroxi-4-metilciclohexilamino 407 Isopropilo cis-4-Hidroxi-4-metilciclohexilamino 408 Etilo trans-4-(1-Hidroxi-1-metiletil)ciclohexilamino 409 Etilo (S)-1,2-Dimetil-2-hidroxipropilamino 410 Isopropilo (S)-1,2-Dimetil-2-hidroxipropilamino 411 Etilo 1,3-Dimetil-3-hidroxibutilamino 412 Isopropilo 1,3-Dimetil-3-hidroxibutilamino 413 Isopropilo 2-Mercapto-2-metilpropilamino 414 Isopropilo 1,1-Bishidroximetilpropilamino 415 Isopropilo 2-Hidroxi-2-metilpropilamino 416 Etilo 4-Piperidilamino 417 1,2-Dimetil-2-hidroxipropilo Isopropilamino 418 1,2-Dimetil-2-hidroxipropilo cis-4-Hidroxi-4-metilciclohexilamino 419 1,2-Dimetil-2-hidroxipropilo (S)-1,2-Dimetil-2-hidroxipropilamino 420 1,2-Dimetil-2-hidroxipropilo Trans-4-Hidroxi-4-metilciclohexilamino 421 2-Hidroxi-1,1,2-trimetilpropilo Isopropilamino 422 2-Hidroxi-1,1,2-trimetilpropilo Trans-4-Hidroxi-4-metilciclohexilamino 423 3-Hidroxi-3-metilbutilo Isopropilamino 424 3-Hidroxi-3-metilbutilo 1,1-Dimetil-2-hidroxietilamino 425 3-Hidroxi-3-metilbutilo 2,2-Dimetil-3-hidroxipropilamino 426 3-Hidroxi-3-metilbutilo 1-Hidroximetilciclopentilamino 427 3-Hidroxi-3-metilbutilo trans-4-Hidroxi-4-metilciclohexilamino 428 3-Hidroxi-3-metilbutilo 4-Tetrahidropiranilamino 429 3-Hidroxi-3-metilbutilo (R)-1,2-Dimetil-2-hidroxipropilamino 430 3-Hidroxi-3-metilbutilo (S)-1,2-Dimetil-2-hidroxipropilamino 431 3-Hidroxi-3-metilbutilo trans-4-Hidroxiciclohexilamino 432 3-Hidroxi-3-metilbutilo 1-Metanosulfonilpiperidin-4-ilamino 433 3-Hidroxi-3-metilbutilo 1-Etanosulfonilpiperidin-4-ilamino 434 4-Tetrahidropiranilo Isobutilamino 435 4-Tetrahidropiranilo Isopropilamino 436 4-Tetrahidropiranilo trans-4-Hidroxi-4-metilciclohexilamino 437 4-Tetrahidropiranilo Ciclopropilamino 438 4-Tetrahidropiranilo 2,2-Dimetilpropilamino 439 1-Acetilpiperidin-4-ilo trans-4-Hidroxi-4-metilciclohexilamino 440 1-Acetilpiperidin-4-ilo 2,2-Dimetilpropilamino 441 1-Acetilpiperidin-4-ilo Isopropilamino 442 1-Acetilpiperidin-4-ilo Isobutilamino 443 1-Acetilpiperidin-4-ilo Ciclopropilamino 444 4-Tetrahidropiranil (R)-1,2-Dimetil-2-hidroxipropilamino 445 4-Tetrahidropiranil (S)-1,2-Dimetil-2-hidroxipropilamino 446 4-Tetrahidropiranilo (S)-2-Hidroxi-1-metiletilamino 447 4-Tetrahidropiranilo (S)-1-Hidroximetilpropilamino 448 4-Tetrahidropiranilo 1,1-Dimetil-2-hidroxietilamino 449 4-Tetrahidropiranilo 4-Tetrahidropiranilamino 450 1-Acetilpiperidin-4-ilo 1,1-Dimetil-2-hidroxietilamino 451 1-Acetilpiperidin-4-ilo 4-Tetrahidropiranilamino 452 1-Acetilpiperidin-4-ilo (S)-1-Hidroximetilpropilamino 453 1-Acetilpiperidin-4-ilo (S)-1,2-Dimetil-2-hidroxipropilamino 454 4-Tetrahidropiranilo trans-4-Hidroxiciclohexilamino 455 1-Acetilpiperidin-4-ilo trans-4-Hidroxiciclohexilamino 456 1-Metanosulfonilpiperidin-4-ilo trans-4-Hidroxiciclohexilamino 457 1-Metanosulfonilpiperidin-4-ilo trans-4-Hidroxi-4-metilciclohexilamino 458 1-Metanosulfonilpiperidin-4-ilo Isopropilamino 459 4-Tetrahidropiranilo 1-Metanosulfonilpiperidin-4-ilamino 460 1-Acetilpiperidin-4-ilo 1-Metanosulfonilpiperidin -4-ilamino 461 Isopropilo 1-Acetilpiperidin-4-ilamino 462 Isopropilo 1-Metanosulfonilpiperidin-4-ilamino 463 Isopropilo 1-(Isopropilosulfonil)piperidin-4-ilamino 464 Isopropilo 1-(Propilsulfonil)piperidin-4-ilamino 465 Isopropilo 1-(Butilsulfonil)piperidin-4-ilamino 466 Isopropilo 1-(Isobutiloxicarbonil)piperidin-4-ilamino 467 Isopropilo 1-butirilpiperidin-4-ilamino 468 Etilo 1-Acetilpiperidin-4-ilamino 469 Etilo 1-Metanosulfonilpiperidin-4-ilamino 470 Etilo 1-Etanosulfonilpiperidin-4-ilamino 471 Isopropilo 1-Etilcarbamoilpiperidin-4-ilamino 472 Isopropilo 1-Propilcarbamoilpiperidin-4-ilamino 473 Isopropilo 1-Isopropilcarbamoilpiperidin-4-ilamino 474 Isopropilo 1-Etanosulfonilpiperidin-4-ilamino 475 Isopropilo 1-Metoxicarbonilpiperidin-4-ilamino 476 Isopropilo 1-Etoxicarbonilpiperidin-4-ilamino 477 1-Metanosulfonilpiperidin-4-ilo Isopropilamino 478 1-Etanosulfonilpiperidin-4-ilo Isopropilamino

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

5 6. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un portador farmacéuticamente aceptable.

7. El uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales 10 farmacéuticamente aceptables para la preparación de un inhibidor de la MAP quinasa p38.

8. El uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un agente para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis, enfermedades inflamatorias intestinales, enfermedades dérmicas inflamatorias, enfermedades respiratorias inflamatorias, enfermedades ópticas inflamatorias, nefritis, hepatitis, enfermedades inflamatorias generalizadas, choque, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades cardíacas isquémicas, osteoporosis, esclerosis múltiple, diabetes, tumores malignos, caquexia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, esclerosis arterial, síndrome de coagulación intravascular diseminada, enfermedades de rechazo e injerto contra anfitrión por trasplante de órganos.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis, enfermedades inflamatorias intestinales, enfermedades dérmicas inflamatorias, enfermedades respiratorias inflamatorias, enfermedades ópticas inflamatorias, nefritis, hepatitis, enfermedades inflamatorias generalizadas, choque, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades cardíacas isquémicas, osteoporosis, esclerosis múltiple, diabetes, tumores malignos, caquexia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, esclerosis arterial, síndrome de coagulación intravascular diseminada, enfermedades de rechazo e injerto contra anfitrión por trasplante de órganos.