COMPUESTOS DE 4-(1H-INDAZOL-5-IL-AMINO)-QUINAZOLINA COMO INHIBIDORES DEL RECEPTOR ERBB DE LA TIROSINA QUINASA PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER.

Derivado de quinazolina de la Fórmula I: **Fórmula** en la que:

R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4) y alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-5 -4); cada uno de G1, G2, G3 y G4 se selecciona independientemente entre hidrógeno y halógeno; X1 se selecciona entre SO2, CO, SO2N(R6) y C(R6)2, donde cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-4); Q1 es arilo o heteroarilo, teniendo dicho grupo arilo o heteroarilo opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alcoxi (C1-4) y alquilo (C1-4); R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno, alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4) y alquilo (C1-4), donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes hidroxi, o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo; R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno, alquenilo (C3-4), alquinilo (C3-4) y alquilo (C1-4), donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilamino (C1-4), di-[alquil (C1-4)]amino y alcoxi (C1-4), o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, de 4, 5, 6 ó 7 miembros, saturado, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, S, SO, SO2 y N(R7), donde R7 se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-4), y donde cualquier anillo heterocíclico formado por R4, R5 y el átomo de nitrógeno al que están unidos tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4), y donde cualquier anillo heterocíclico formado por R4, R5 y el átomo de nitrógeno al que están unidos tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

La invención se refiere a ciertos nuevos derivados de quinazolina, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad antitumoral y, de acuerdo con esto, son útiles en métodos de tratamiento del cuerpo de un ser humano o un animal. La invención también se refiere a procesos para la fabricación de dichos derivados de quinazolina, a composiciones farmacéuticas que 5 los contienen y a su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en la fabricación de medicamentos para uso en la prevención o tratamiento de enfermedades de tumores sólidos en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

Muchos de los regímenes de tratamiento actuales para las enfermedades que resultan de la regulación anormal de la proliferación celular, tales como la psoriasis y el cáncer, utilizan compuestos 10 que inhiben la síntesis de ADN y la proliferación celular. Hasta la fecha, los compuestos usados en tales tratamientos son generalmente tóxicos para las células, sin embargo sus efectos mejorados sobre células de división rápida, tales como las células tumorales, pueden ser beneficiosos. Actualmente se están desarrollando enfoques alternativos a estos agentes antitumorales citotóxicos, por ejemplo, como inhibidores selectivos de rutas de señalización celular. Es probable que estos tipos 15 de inhibidores tengan el potencial de mostrar una selectividad de acción potenciada contra las células tumorales y, por tanto, es probable que reduzcan la probabilidad de que la terapia posea efectos secundarios indeseados.

Las células eucariotas están continuamente respondiendo a muchas señales extracelulares diversas que permiten la comunicación entre células dentro de un organismo. Estas señales regulan 20 una amplia variedad de respuestas físicas en la célula, que incluyen la proliferación, la diferenciación, la apoptosis y la motilidad. Las señales extracelulares toman la forma de una variedad diversa de factores solubles, que incluyen factores de crecimiento y otros factores autocrinos, paracrinos y endocrinos. Mediante la unión a receptores transmembrana específicos, estos ligandos integran la señal extracelular con las vías de señalización intracelular, transduciendo por tanto la señal a través 25 de la membrana plasmática y permitiendo a la célula individual responder a sus señales extracelulares. Muchos de estos procesos de transducción de señales utilizan el proceso reversible de la fosforilación de proteínas que están implicadas en la estimulación de estas diversas respuestas celulares. El estado de fosforilación de las proteínas diana es regulado por quinasas y fosfatasas específicas que son responsables de la regulación de aproximadamente un tercio de todas las 30 proteínas codificadas por el genoma de los mamíferos. Como la fosforilación es un mecanismo regulador tan importante en el proceso de transducción de señales, no es sorprendente por tanto que las aberraciones en estas vías intracelulares den como resultado un crecimiento y diferenciación celular anormales, y por tanto estimulen la transformación celular (revisado en Cohen et al., Curr. Opin. Chem. Biol., 1999, 3, 459-465). 35

Se ha demostrado ampliamente que varias de estas tirosina quinasas mutan a formas constitutivamente activas y/o cuando son sobreexpresadas dan como resultado la transformación de diversas células humanas. Estas formas mutadas y sobreexpresadas de la quinasa están presentes en una gran proporción de tumores humanos (revisado en Kolibaba et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248). Como las tirosina quinasas desempeñan papeles fundamentales en la 40 proliferación y la diferenciación de diversos tejidos, se ha centrado mucho la atención sobre estas enzimas en el desarrollo de nuevas terapias anticancerosas. Esta familia de enzimas se divide en dos grupos - tirosina quinasas receptoras y no receptoras, por ejemplo los receptores EGF y la familia SRC, respectivamente. A partir de los resultados de un gran número de estudios, que incluyen el Proyecto Genoma Humano, se han identificado aproximadamente 90 tirosina quinasas en el genoma 45 humano, de las cuales 58 son del tipo receptor y 32 son del tipo no receptor. Éstas pueden ser compartimentadas en 20 subfamilias de tirosina quinasas receptoras y 10 no receptoras (Robinson et al., Oncogene, 2000, 19, 5548-5557).

Las tirosina quinasas receptoras son de particular importancia en la transmisión de señales mitógenas que inician la replicación celular. Estas grandes glicoproteínas, que atraviesan la 50 membrana plasmática de la célula, poseen un dominio de unión extracelular para sus ligandos específicos (tales como el factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) para el Receptor de EGF). La unión del ligando da como resultado la activación de la actividad enzimática de las quinasas receptoras que reside en la porción intracelular del receptor. Esta actividad fosforila aminoácidos de tirosina claves en proteínas diana, dando como resultado la transducción de señales proliferativas a 55 través de la membrana plasmática de la célula.

Se sabe que la familia erbB de tirosina quinasas receptoras, que incluye EGFR, erbB2, erbB3 y erbB4, están implicadas frecuentemente en la conducción de la proliferación y supervivencia de células tumorales (revisado en Ola-iloye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159). Un mecanismo mediante el cual esto puede lograrse es mediante la sobreexpresión del receptor a nivel de la proteína, 60

generalmente como resultado de la amplificación de genes. Esto se ha observado en muchos cánceres humanos comunes (revisado en Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25) tal como el cáncer de mama (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73, y revisado en Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183), cánceres de pulmón de células 5 no pequeñas (NSCLC) incluyendo adenocarcinomas (Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850), así como otros cánceres de pulmón (Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603), cáncer de vejiga (Neal et al. Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol. Carcinog., 3, 254), cáncer 10 esofágico (Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142), cáncer gastrointestinal, tal como cáncer de colon, rectal o de estómago (Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554), cáncer de próstata (Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866), leucemia (Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet Cytogenet., 15 2001, 127, 174), cáncer de ovario (Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420), cabeza y cuello (Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599) o pancreático (Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188). A medida que más tejidos tumorales humanos se vayan ensayando en cuanto a la expresión de la familia erbB de tirosina quinasas receptoras, se espera que su extendida prevalencia e importancia aumente en el futuro. 20

Como consecuencia de la desregulación de uno o más de estos receptores (en particular erbB2), está ampliamente extendida la creencia de que muchos tumores se hacen clínicamente más agresivos y, por tanto, se correlacionan con una prognosis más pesimista para el paciente (Brabender et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al., Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22,7, 673). 25

Además de estos hallazgos clínicos, una abundante información preclínica sugiere que la familia erbB de tirosina quinasas receptoras está implicada en la transformación celular. Esto incluye las observaciones de que muchas líneas celulares tumorales sobreexpresan uno o más de los receptores erbB, y que el EGFR o erbB2, cuando se transfectan en células no tumorales, tienen la capacidad de transformar estas células. Este potencial tumorigénico se ha verificado además, ya que 30 ratones transgénicos que sobreexpresan erbB2 desarrollan espontáneamente tumores en la glándula mamaria. Además de esto, varios estudios preclínicos han demostrado que se pueden inducir efectos antiproliferativos eliminando una o más actividades de la erbB mediante inhibidores de moléculas pequeñas, negativos dominantes o anticuerpos inhibidores (revisado en Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550)....

1. Derivado de quinazolina de la Fórmula I:

en la que:

R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4) y alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4); 5

cada uno de G1, G2, G3 y G4 se selecciona independientemente entre hidrógeno y halógeno;

X1 se selecciona entre SO2, CO, SO2N(R6) y C(R6)2, donde cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-4);

Q1 es arilo o heteroarilo, teniendo dicho grupo arilo o heteroarilo opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alcoxi (C1-4) y alquilo 10 (C1-4);

R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno, alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4) y alquilo (C1-4), donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes hidroxi, o

R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo; 15

R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno, alquenilo (C3-4), alquinilo (C3-4) y alquilo (C1-4), donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilamino (C1-4), di-[alquil (C1-4)]amino y alcoxi (C1-4), o

R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, de 4, 5, 20 6 ó 7 miembros, saturado, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, S, SO, SO2 y N(R7), donde R7 se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-4),

y donde cualquier anillo heterocíclico formado por R4, R5 y el átomo de nitrógeno al que están unidos tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre 25 halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4),

y donde cualquier anillo heterocíclico formado por R4, R5 y el átomo de nitrógeno al que están unidos tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 1, en el que 30

R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4) y alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4);

cada uno de G1, G2, G3 y G4 se selecciona independientemente entre hidrógeno y halógeno;

X1 se selecciona entre SO2, CO, SO2N(R6) y C(R6)2, donde cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-4);

Q1 es arilo o heteroarilo, teniendo dicho grupo arilo o heteroarilo opcionalmente uno o más 35 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alcoxi (C1-4) y alquilo

(C1-4);

R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno y alquilo (C1-4), donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes hidroxi, o

R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo;

R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno y alquilo (C1-4), 5 donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, alquilamino (C1-4), di-[alquil (C1-4)]amino y alcoxi (C1-4), o

R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, de 4, 5, 6 ó 7 miembros, saturado, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales 10 seleccionados independientemente entre oxígeno, S, SO, SO2 y N(R7), donde R7 se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-4),

y donde cualquier anillo heterocíclico formado por R4, R5 y el átomo de nitrógeno al que están unidos tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4), 15

y donde cualquier anillo heterocíclico formado por R4, R5 y el átomo de nitrógeno al que están unidos tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 se selecciona entre hidrógeno y metoxi. 20

4. Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R1 es hidrógeno.

5. Un derivado de quinazolina de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones anteriores, en el que cada uno de G1, G2, G3 y G4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, cloro y flúor.

6. Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 5, en el que G1, G2, G3 y G4 son 25 todos hidrógeno.

7. Un derivado de quinazolina de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones anteriores, en el que X1 es C(R6)2, donde cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-4).

8. Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 7, en el que X1 es CH2. 30

9. Un derivado de quinazolina de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones anteriores, en el que Q1 se selecciona entre fenilo y un anillo heteroarilo, monocíclico, de 5 ó 6 miembros, conteniendo el anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el grupo fenilo o heteroarilo tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4). 35

10. Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 9, en el que Q1 se selecciona entre fenilo, piridinilo, 1,3-tiazolilo y 1,3-oxazolilo, que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4).

11. Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 10, en el que Q1 se selecciona entre 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 2-cianofenilo, 2-piridinilo, 6-fluoro-piridin-3-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-40 tiazol-2-ilo, 2-metil-1,3-tiazol-5-ilo y 1,3-oxazol-2-ilo.

12. Un derivado de quinazolina de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones anteriores, en el que cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-2).

13. Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 12, en el que R2 es hidrógeno y 45 R3 es alquilo (C1-2).

14. Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 12, en el que R2 y R3 son los dos hidrógeno.

15. Un derivado de quinazolina de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones

anteriores, en el que R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno y alquilo (C1-4), donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes hidroxi, o

R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirazolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo y piperazin-1-ilo, donde cualquier anillo heterocíclico tiene opcionalmente uno o más sustituyentes 5 seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4), y donde cualquier grupo heterocíclico tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo.

16. Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 15, en el que R4 es hidrógeno y R5 es alquilo (C1-4), donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes hidroxi.

17. Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 15, en el que R4 y R5 son los dos 10 alquilo (C1-4), donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes hidroxi.

18. Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 15, en el que R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre pirrolidin-1-ilo y morfolin-4-ilo, donde el anillo heterocíclico tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4), y 15 donde el anillo heterocíclico tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo.

19. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre uno o más de los siguientes;

(2R)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida; 20

5-[(1R)-1-metil-2-morfolinil-2-oxoetoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina;

(2R)-N,N-dimetil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]-amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;

(2S)-N,N-dimetil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;

(2R)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;

(2R)-N-metil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida; 25

(2R)-N-etil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;

5-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina;

(2R)-N-(2-hidroxietil)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida; 30

N,N-dimetil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]acetamida;

2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]acetamida;

N-etil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]acetamida;

N-(2-hidroxietil)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]acetamida;

N-metil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]acetamida; 35

N-(2-hidroxietil)-N-metil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]acetamida;

5-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi)-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina;

5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi)-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina;

(2R)-N,N-dimetil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-40 il)oxi]propanamida;

(2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N,N-dimetilpropanamida;

(2R)-N,N-dimetil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;

(2R)-N,N-dimetil-2-{[4-({1-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-1H-indazol-5-il}amino)quinazolin-5-il]oxi}propanamida;

(2R)-2-{[4-({1-[(6-fluoropiridin-3-il)metil]-1H-indazol-5-il}amino)quinazolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilpropanamida;

(2R)-2-[(4-{[1-(3-metoxibencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N,N-dimetilpropanamida; 5

(2R)-2-[(4-{[1-(2-cianobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N,N-dimetilpropanamida;

(2R)-N,N-dimetil-2-[(4-{[1-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;

(2S)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N,N-dimetilpropanamida;

N-[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]-5-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi]-quinazolin-4-amina; 10

(2S)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;

N-[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]-5-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi]-quinazolin-4-amina;

(2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida; 5-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina; 15

(2S)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;

5-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina;

(2S)-N,N-dimetil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida; 20

(2S)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;

5-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina;

(2R)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;

(2R)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida; 25

(2R)-N-metil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;

(2R)-N-etil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;

5-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina;

(2R)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-30 il)oxi]propanamida;

(2R)-N-(2-hidroxietil)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;

5-[(1R)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetiloxi]-N-[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina; 35

(2S)-N,N-dimetil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida; (2S)-N-metil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida; 5-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina; 5-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina; (2S)-N-metil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-40 il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida; 5-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina; (2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N-metilpropanamida; (2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N-etilpropanamida; (2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N-(2-hidroxietil)propanamida; (2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-45 indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N-(2-hidroxietil)-N-metilpropanamida; N-[1-(3-fluorobencil)-

1H-indazol-5-il]-5-[(1R)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi]quinazolin-4-amina; (2S)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N-metilpropanamida; N-[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]-5-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi]quinazolin-4-amina; (2R)-N-(2-hidroxietil)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida; (2R)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-5 il)oxi]propanamida; (2R)-N-etil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;

(2R)-N-metil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;

5-[(1R)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina; 10

(2S)-N-metil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida; y

5-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina;

o una sales farmacéuticamente aceptable de los mismos.

20. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o 15 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 19 junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

21. Un producto farmacéutico que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 19 y un agente antitumoral adicional para el tratamiento conjunto del cáncer. 20

22. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 19 para su uso como un medicamento.

23. Uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 19 en la preparación de 25 un medicamento para su uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente.

24. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 19, para su uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente que necesita dicho 30 tratamiento.

25. Uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 19, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica mediada sólo, o en parte, por la tirosina quinasa receptora erbB. 35

26. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 19, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica mediada sólo, o en parte, por la tirosina quinasa receptora erbB en un animal de sangre caliente que necesita dicho tratamiento.

27. Uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable 40 del mismo, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 19, en la preparación de un medicamento para su uso en la prevención o el tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de una o más tirosina quinasas receptoras erbB que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación y/o supervivencia de células tumorales en un animal de sangre caliente. 45

28. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 19, para su uso en la prevención o el tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de una o más tirosina quinasas receptoras erbB que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación y/o supervivencia de células tumorales en un animal de sangre caliente 50 que necesita dicho tratamiento.

29. Uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 19 en la preparación de

un medicamento para el tratamiento del cáncer.

30. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 19, para su uso en el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente que necesita dicho tratamiento.