COMPUESTOS ANTIVÍRICOS HETEROCÍCLICOS.

Un compuesto, en concordancia con la fórmula Ia ó R 1 , es halógeno,

alquilo C1-3, COR5, CH2-COR 5 , CN ó R 2 , es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7- alquilo C1-3, fenil-alquilo C1-3, NR a R b ó fenilo, en donde, los citados anillos de fenilo, se encuentran opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos, independientemente seleccionados, en cada caso, de entre el grupo consistente en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, NR a R b y ciano; R 3 , es alquilo C1-6, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, fenil-alquilo C1-3, en donde, el citado fenilo, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos, indepen­ dientemente seleccionados, en cada caso, de entre el grupo consistente en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, NR a R b , nitro y ciano, ó piridinil-metilo, en donde, el citado piridinilo, se encuentra opcionalmente sustituido con halógeno; R 4 , es alquilo C1-6 ó cicloalquilo C3-7; R 5 , es OH, alcoxi C1-6, NR c R d . R a y R b , (i) tomadas independientemente, en cada caso, son hidrógeno, ó alquilo C1-6, ó (ii) tomadas conjuntamente, son (CH2)n, en donde, n, es 4-6 ó (CH2)2X(CH2)2, en donde, X, es O, S, NR c ; C1-6; y, R c y R d son, independientemente, hidrógeno ó alquilo sales, hidratos y solvatos de éstos, farmacéuticamente aceptables

La presente invención, proporciona compuestos no nucleósidos y ciertos derivados de éstos, los cuales son 5 inhibidores de RNA-polimerasa viral RNA-dependiente. Estos compuestos, son de utilidad en el tratamiento de infección RNA-viral RNA-dependiente. Éstos son particularmente de utilidad como inhibidores de la NSB5-polimerasa del virus de la hepatitis C (VHC) (o, procedente del inglés, HCV), como

10 inhibidores de la replicación del VHC, y para el tratamiento de la infección de la hepatitis C. El virus de la hepatitis C, es la causa principal de la enfermedad hepática crónica, en el mundo entero. (Boyer, N. et al., J. Hepatol. 2000 32:98-112). Los pacientes infectados

15 con el VHC, tienen el riesgo de sufrir cirrosis del hígado y subsiguientemente, de un carcinoma hepatocelular y, así, de este modo, el VHC, es la indicación mayor para un transplante de hígado. El VHC, ha sido clasificado como un miembro de los virus de la familia Flaviviridae, el cual incluye los géneros flavivirus, pestivirus, y hapaceivirus, que incluyen a los virus de la hepatitis C (Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and their replication. In: Fields Virology, Editors:

B. N. Fields, D. M. Knipe y P. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., Capítulo 30, 931-959, 1996). El VHC, es un virus desarrollado, el cual contiene un genoma de RNA de hebra individual, de sentido positivo, de aproximadamente 9,4 kb. El genoma vírico, consiste en una región no traducida (UTR) 5', un prologando marco de lectura abierto, que codifica a un precursor de poliproteínas de aproximadamente 3011 aminoácidos, y una corta UTR 3'. La UTR 5', es la parte más conservada del genoma del VHC, y ésta es importante para la inhibición y el control de la traducción de la poliproteína.

Actualmente, se encuentran disponibles un limitado número de terapias aprobadas, para el tratamiento de la infección por VHC. Se han revisado los nuevos procedimientos terapéuticos, y los existentes, para tratar el VHC y la inhibición de la NS5B polimerasa del VHC: R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5; Di Besceglie, A. M. y Bacon, B. R., Scientific American, October: 1999 80-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247253; P. Hoffmann et al., Recent patents on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11):1707-1723; M. P. Walker et al., Promising Candidates for the treatment de chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8):12691280; S. L. Tan et al., Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881; J. Z. Wu y Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. -Infect. Dis. 2003 3(3):207-219.

La ribavirina, amida del ácido (1-((2R,3R,4S,5R)-3,4dihidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico; Virazole®), es un análogo de nucleósido antiviral, sintético, de amplio espectro, que no induce interferón. La ribavirina, tiene una actividad in vitro, contra varios virus de DNA y RNA, incluyendo a los Flaviviridae (Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118:S104S114). Si bien, en la monoterapia, la ribavicina reduce los niveles de aminotransferasa en suero, a un nivel normal, en un porcentaje del 40% de los pacientes, ésta no reduce los niveles en suero de la HCV-RNA. La ribavirina, exhibe, también, una significante toxicidad y, según se conoce, induce anemia. La viramidina, es un profármaco de ribavirina, que se convierte en hepatocitos.

Los interferones (IFNs), se han venido aprovechando para el tratamiento de la hepatitis crónica, durante aproximadamente una década. Los IFNs, son glicoproteínas producidas por células inmunes, como respuesta a una infección vírica. Se reconocen dos distintos tipos de interferón: el tipo 1, incluye varios interferones alfas y un interferón β, el tipo 2, incluye al interferón γ. Los

replicación viral de muchos virus, incluyendo el HCV (VHC), y, cuando se utiliza como tratamiento único para la infección por hepatitis C, el IFN, suprime el HCV-RNA, en suero, a niveles indetectables. Adicionalmente, además, el IFN, normaliza los niveles de aminotransferasa en suero. Desafortunadamente, los efectos del IFN, son temporales. El cese de la terapia, tiene como resultado un porcentaje de recaída del 70% y, únicamente un porcentaje del 10-15%, exhiben una respuesta virológicamente sostenida, con niveles de alanina-transferasa en suero normales. (Davis, Luke-Bakaar, mencionado anteriormente, arriba).

Una limitación del la anterior terapia mediante IFN, era la rápida liberación de la proteína, de la sangre. La derivatización química del IFN con polietilenglicol (PEG), ha dado como resultado proteínas con propiedades farmacocinéticas substancialmente mejoradas. El PEGASYS®, es un conjugado de interferón α-2a y un mono-metoxi PEG, ramificado, de 40 kD, y el PEG-INTRON®, es un conjugado de interferón α-2b, y un mono-metoxi PEG de 12 kD. (B. A. Luxon et al., Clin. Therap. 2002 24(9):13631383; A. Kozlowski y J.

M. Harris, J. Control. Release, 2001 72:217-224).

La combinación de una terapia del VHC con ribavirina e interferón α, es la terapia optima para el VHC. La combinación de ribavirina y PEG-IFN (mencionado posteriormente, abajo), tiene como resultado una respuesta vírica sostenida (SVR), en un porcentaje del 54-56% de pacientes con VHC del tipo 1. La SVR, se aproxima a un porcentaje del 80% para el VHC de los tipos 2 y 3. (Walker, mencionado anteriormente, arriba). Desafortunadamente, la terapia combinada, produce también efectos secundarios, los cuales plantean un desafío clínico. La depresión, los síntomas semejantes a la gripe y las reacciones cutáneas, se encuentran asociadas con el IFN-α subcutáneo, y la anemia hemolítica, se encuentra asociada con el tratamiento sostenido con ribavirina.

Se han identificado, ahora, un gran número de dianas moleculares potenciales, para el desarrollo de fármacos, como terapéuticos anti-VHC, incluyendo, aunque no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a la NS2-NS3-autoproteasa, la NS3-proteasa, la NS3-helicasa y la NS5B-polimerasa. La RNApolimerasa RNA-dependiente, es absolutamente esencial para la replicación del genoma de RNA, de hebra individual, de sentido positivo. Esta enzima, se ha ganado un significativo interés, entre los especialistas químico-médicos.

Los inhibidores nucleósidos, pueden actuar, bien ya sea como un terminador de cadena, o bien ya sea como un inhibidor competitivo que interfiere con el enlace de nucleótidos a la polimerasa. La función, como un terminador de cadena al análogo de nucleósido, debe recogerse, ser la célula, y convertirse, in vivo, en un trifosfato, para competir con el sitio de unión del nucleótido a la polimerasa. Esta conversión al trifosfato, se mediatiza, usualmente, mediante quinasas celulares, las cuales imparten limitaciones estructurales adicionales en cualquier nucleósido. Adicionalmente, además, esto limita la evaluación directa de los nucleósidos como inhibidores de la replicación del VHC, a ensayos basados en células (J. A. Martin et al., U.S. Patent No. 6,846,810; C. Pierra et al., J. Med. Chem. 2006 49(22):6614-6620; J. W. Tomassini et al., Antimicrob. Agents and Chemother. 2005 49(5):2050; J. L. Clark et al., J. Med. Chem. 2005 48(17):2005).

Los inhibidores alostéricos no-nucleósidos de la transcritasa inversa del VIH, han probado ser una terapéutica efectiva, solos, y en combinación con inhibidores nucleósidos, y con inhibidores de proteasa. Se han descrito algunas clases de inhibidores de HCV-NSSB, no nucleósidos, y se encuentran, actualmente, en varios estados de desarrollo, incluyendo a: bencimidazoles, (H. Hashimoto et al. WO 01/47833, H. Hashimoto et al. WO 03/000254, P. L. Beaulieu et al. WO 03/020240 A2; P. L. Beaulieu et al. US 6,448,281 B1;

P. L. Beaulieu et al. WO 03/007945 A1); indoles, (P. L. Beaulieu et al. WO 03/0010141 A2); benzotiadiazinas, como por ejemplo, 1, (D. Dhanak et al. WO 01/85172 A1, registrado en fecha 5/10/2001; D. Chai et al., WO2002098424, registrado en fecha 6/7/2002, D. Dhanak et al. WO 03/037262 A2, registrado en fecha 10/28/2002; K. J. Duffy et al. WO03/099801 A1, registrado en fecha 5/23/2003, M. G. Darcy et al. WO2003059356, registrado en fecha 10/28/2002; D.Chai et al.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto, en concordancia con la fórmula Ia ó

**(Ver fórmula)**

en donde,

R1, es halógeno, alquilo C1-3, COR5, CH2-COR5, CN ó CH2CN;

R2, es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, fenil-alquilo C1-3, NRaRb ó fenilo, en donde, los citados anillos de fenilo, se encuentran opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos, independientemente seleccionados, en cada caso, de entre el grupo consistente en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, NRaRb y ciano;

R3, es alquilo C1-6, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, fenil-alquilo C1-3, en donde, el citado fenilo, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos, independientemente seleccionados, en cada caso, de entre el grupo consistente en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, NRaRb, nitro y ciano, ó piridinil-metilo, en donde, el citado piridinilo, se encuentra opcionalmente sustituido con halógeno;

R4, es alquilo C1-6 ó cicloalquilo C3-7;

R5, es OH, alcoxi C1-6, NRcRd.

Ra y Rb, (i) tomadas independientemente, en cada caso, son hidrógeno, ó alquilo C1-6, ó

(ii) tomadas conjuntamente, son (CH2)n, en

donde, n, es 4-6 ó (CH2)2X(CH2)2, en donde, X, es O, S, NRc; Rc

y Rd son, independientemente, hidrógeno ó alquilo C1-6; y, sales, hidratos y solvatos de éstos, farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto, según la reivindicación 1, teniendo, el citado compuesto, una estructura en concordancia con la fórmula Ia.

3. Un compuesto, según la reivindicación 2, en donde:

R1, es halógeno;

R2, es alquilo C1-6 ó cicloalquilo C3-7;

R3, es alquilo C1-6; cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, ó fenil-alquilo C1-3, en donde, el citado fenilo, se encuentran opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos, independientemente seleccionados, en cada caso, de entre el grupo consistente en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, NRaRb, nitro y ciano;

R4, es alquilo C1-6.

4. Un compuesto, según la reivindicación 3, en donde, R3, es alquilo C1-6, ó fenil-alquilo C1-3, en donde, el citado fenilo, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos, independientemente seleccionados, en cada caso, de entre el grupo consistente en alquilo C1-6, halógeno y alcoxi C1-6.

5. Un compuesto, según la reivindicación 4, en donde,

R2, es alquilo C1-6.

6. Un compuesto, según la reivindicación 1, en donde, R2, es cloro.

7. Un compuesto, según la reivindicación 1, en donde,

R1, es halógeno;

R2, es NRaRb;

R3, es alquilo C1-6; ciloalquil C3-7-alquilo C1-3, ó fenil-alquilo C1-3, en donde, en donde, el citado fenilo, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos, independientemente selec-cionados, en cada caso, de entre el grupo consistente en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, NRaRb y ciano;

Ra y Rb, (i) tomadas independientemente, en cada caso, son hidrógeno, ó alquilo C1-6, ó

(ii) tomadas conjuntamente, son, CH2)n, en donde, n, es 4-6.

8. Un compuesto, según la reivindicación 7, en donde,

R1, es cloro,

R3, es alquilo C1-6 ó fenil-alquilo C1-3, en donde, el citado fenilo, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos, independientemente selec-cionados, en cada caso, de entre el grupo consistente en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, NRaRb y ciano;

R4, es alquilo C1-6; Ra y Rb, (i) tomadas independientemente, en cada caso, son hidrógeno, ó alquilo C1-6, ó

(ii) tomadas conjuntamente, son CH2)n, en donde, n, es 4-6.

9. Un compuesto, según la reivindicación 1, en donde, R1, es alquilo C1-6.

10. Un compuesto, según la reivindicación 9, en donde,

R2, es alquilo C1-6, y R3, es alquilo C1-6 ó fenilalquilo C1-3, en donde, en donde, el citado fenilo, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos, independientemente seleccionados, en cada caso, de entre el grupo consistente en alquilo C1-6, halógeno, ó alcoxi C1-6.

11. Un compuesto, según la reivindicación 1, en donde, R1, es COR5 y, R5, es NRcRd.

12. Un compuesto, según la reivindicación 11, en donde,

R1, es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 ó NRaRb,

R3, es alquilo C1-6 ó fenil-alquilo C1-3, en donde, el citado fenilo, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos, independientemente seleccionados, en cada caso, de entre el grupo consistente en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, NRaRb, nitro y ciano,

R4, es alquilo C1-6;

Rc

y Rd, son hidrógeno. 13. Un compuesto, según la reivindicación 12, en donde, R2, es metilo, R3, es 4-F-bencilo, R4, es tert. butilo.

14. Un compuesto, según la reivindicación 1, teniendo, el citado compuesto, una estructura en concordancia con la fórmula Ib.

15. Un compuesto, según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo consistente en

N-{3-[(S)-5-tert. Butil-1-(4-fluoro-bencil)-4-hidroxi2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-2-metil-1,1-dioxo-1,4dihidro-1λ6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida,

N-{3-[(S)-5-tert. Butil-4-hidroxi-1-(3-metil-butil)-2ºxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo-1,4dihidro-1λ6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida,

N-{3-[(S)-5-tert. Butil-1-(4-fluoro-bencil)-4-hidroxi2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo-1,4dihidro-1λ6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida,

{3-[(S)-5-tert. butil-1-(4-fluoro-bencil)-4-hidroxi-2ºxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1λ6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida del ácido etanosulfónico,

{3-[(S)-5-tert. butil-1-(4-fluoro-bencil)-4-hidroxi-2ºxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1λ6-benzo[1,4] tiazin-7-il}-amida del ácido ciclopropanosulfónico,

N-{3-[(S)-5-tert. Butil-1-(4-fluoro-3-metil-bencil)-4hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1λ6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida,

{3-[(S)-5-tert. butil-1-(4-fluoro-3-metil-bencil)-4hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo1,4-dihidro-1λ6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida del ácido etanosulfónico,,

{3-[(S)-5-tert. butil-1-(4-fluoro-3-metil-bencil)-4hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo1,4-dihidro-1λ6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida del ácido ciclopropanosulfónico,

N-{3-[(S)-5-tert. Butil-1-(3-cloro-4-fluoro-bencil)-4hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1λ6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida,

{3-[(S)-5-tert. butil-1-(3-cloro-4-fluoro-bencil)-4hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo1,4-dihidro-1λ6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida del ácido etanosulfónico,

{3-[(S)-5-tert. butil-1-(3-cloro-4-fluoro-bencil)-4hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirro]-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo1,4-dihidro-1λ6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida del ácido ciclopropanosulfónico,

{3-[(S)-5-tert. butil-4-hidroxi-1-(3-metil-butil)-2ºxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1λ6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida del ácido etanosulfónico,

N-{3-[(S)-5-tert. Butil-1-(5-fluoro-piridin-2-ilmetil)4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1λ6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida,

N-[3-((S)-1-Bencil-5-tert. butil-4-hidroxi-2-oxo-2,5dihidro-1H-pirrol-3-il)-2-cloro-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1λ6benzo[1,4]tiazin-7-il]-metanosulfonamida,

N-{3-[(S)-5-tert. Butil-1-(2-ciclopentil-etil)-4hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo1,4-dihidro-1λ6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida,

N-{3-[(S)-5-tert. Butil-1-(4-fluoro-3-metoxi-bencil)-4hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo1,4-dihidro-1λ6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida,

N-{3-[(S)-5-tert. Butil-1-(2-ciclopropil-etil)-4hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo1,4-dihidro-1λ6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida,

N-{3-[(S)-5-tert. Butil-1-(4-fluoro-3-metil-bencil)-4hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-2-fluoro-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1λ6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida,

N-{3-[(S)-5-tert. Butil-1-(4-fluoro-bencil)-4-hidroxi2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-2-ciano-1,1-dioxo-1,4dihidro-1λ6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida,

Amida del ácido 3-[(S)-5-tert. butil-1-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-7metanosulfonilamino-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1λ6-benzo[1,4]tiazin-2-carboxílico,

Amida del ácido 3-[(S)-5-tert. butil-1-(4-fluoro-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-7-metanosulfonilamino-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1λ6-benzo[1,4]tiazin-2carboxílico,

{3-[(S)-5-tert. butil-4-hidroxi-1-(3-metil-butil)-2ºxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1λ6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida del ácido ciclopropanosulfónico,

N-{3-[(S)-5-tert. Butil-1-(3-cloro-4-fluoro-bencil)-4hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-2-ciano-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1λ6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida,

N-{3-[(S)-5-tert. Butil-1-(4-fluoro-3-metoxi-bencil)-4hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-2-ciano-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1λ6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida,

N-{3-[(S)-5-tert. Butil-1-(4-fluoro-3-metil-bencil)-4hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-2-ciano-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1λ6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida,

N-{3-[(S)-5-tert. Butil-4-hidroxi-1-(3-metil-butil)-2ºxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-2-ciano-1,1-dioxo-1,4dihidro-1λ6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida,

N-{3-[(S)-5-tert. Butil-1-(2-ciclopropil-etil)-4hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-2-ciano-1,1-dioxo1,4-dihidro-1λ6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida,

N-{3-[(S)-5-tert. Butil-1-(2-ciclopentil-etil)-4hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-2-ciano-1,1-dioxo1,4-dihidro-1λ6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida,

N-{3-[(S)-5-tert. Butil-1-(4-fluoro-3-metil-bencil)-4hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-2-fluoro-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1λ6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida,

Amida del ácido 3-[(S)-5-tert. Butil-4-hidroxi-1-(3metil-butil)-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-7-metanosulfonilamino-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1λ6-benzo[1,4]tiazin-2-carboxílico,

Amida del ácido 3-[(S)-5-tert. Butil-1-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-7-metanosulfonilamino-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1λ6-benzo[1,4]tiazin-2carboxílico,

Amida del ácido 3-[(S)-5-tert. Butil-1-(4-fluoro-3metil-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-7metanosulfonilamino-1,1-dioxo-1,4-dihidro-1λ6-benzo[1,4]tiazin-2-carboxílico,

N-{3-[(S)-5-tert. Butil-4-hidroxi-1-(3-metil-butil)-2ºxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-2-metil-1,1-dioxo-1,4dihidro-1λ6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida, ó

N-[(S)-3-tert. Butil-2-(4-fluoro-bencil)-1,5,6,6tetraoxo-1,2,3,5,6,11-hexahidro-4-oxa-6λ6-tia-2,11-diazaciclopenta[a]antracen-8-il]-metanosulfonamida

16. Un compuesto, según la reivindicación Ia ó Ib, según se define en la reivindicación 1, como un agente antiviral.

17. El uso de un compuesto, según la fórmula Ia ó Ib, según se define en la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad causada por el virus de la hepatitis C (VHC ó HCV).

18. El uso de un compuesto, según la fórmula Ia ó Ib, según se define en la reivindicación 1, y por lo menos un modulador del sistema inmune y / o por lo menos un agente antivírico, que inhibe la replicación del VHC, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad causada por el virus de la hepatitis C (VHC ó HCV).

19. El uso de un compuesto, según la fórmula Ia ó Ib, según se define en la reivindicación 1, y por lo menos un modulador del sistema inmune y / o por lo menos un agente antivírico, que inhibe la replicación del VHC, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad causada por el virus de la hepatitis C (VHC ó HCV).

84 20. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto en concordancia con la reivindicación 1, mezclado con por lo menos un portador o soporte, diluyente o excipiente, 5 farmacéuticamente aceptable.