Un compuesto de benzotiazin-3-ona representado por la fórmula (1):

**(Ver fórmula)**donde n es 3 o 4; R es un grupo etilo o un átomo de hidrógeno; y R1 es un ºº átomo de halógeno, un grupo alcoxi o un grupo haloalquilo o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a un compuesto novedoso de benzotiazin3-ona o a una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, que es útil como un inhibidor de la metaloproteinasa de la matriz.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA

La matriz extracelular constituyente de tejidos conjuntivos, representada por colágeno y proteoglicano es metabolizada por un grupo de proteasas denominadas metaloproteinasa de la matriz (en adelante abreviada MMP en algunos casos). Como MMP, son conocidas en la actualidad 23 enzimas tales como colagenasa (también denominada metaloproteinasa-1 de la matriz o MMP-1), gelatinasa A (también denominada metaloproteinasa-2 de la matriz o MMP-2), estromelisina (también denominada metaloproteinasa-3 de la matriz o MMP-3), gelatinasa B (también denominada metaloproteinasa-9 de la matriz o MMP-9), colagenasa 3 (también denominada metaloproteinasa-13 de la matriz o MMP-13) y metaloproteinasa-1 de la matriz unida a membrana (por ej., MT1-MMP y MMP-14). La cantidad de matriz extracelular en un organismo vivo está estrictamente controlada por inhibidores endógenos de MMP (por ej., inhibidor de tejido de la metaloproteinasa de la matriz). Sin embargo, cuando se perturba tal balance, la actividad enzimática de la MMP aumenta anormalmente, dando lugar a diversas enfermedades acompañadas por la destrucción de tejidos conjuntivos como síntoma.

Como las enfermedades, se ejemplifican artrosis deformante y reumatismo articular crónico que están acompañadas por la destrucción de cartílago articular. Como MMP que participan en artrosis deformante y reumatismo articular crónico, se ejemplifican estromelisina y colagenasa 3, etc. (véase Annals of the Rheumatic Diseases. 59(6):455-61 (2000) y Journal of Clinical Investigation. 99(7):1534-45 (1997)).

Además, las MMP son enzimas capaces de descomponer la membrana basal y de participar en la infiltración de células cancerosas en el endotelio vascular a partir de tejidos periféricos, a saber, metástasis del cáncer. Como tales MMP, se ejemplifican gelatinasas A y B (véase Pancreas. 24(2):169-78 (2002)).

El efecto terapéutico o preventivo de los inhibidores de la MMP sobre las enfermedades ejemplificadas con anterioridad es descrito por J. Exp. Med., 182, 449-457 (1995), Inflamm. Res, 44, S117-S118 (1995), British J. Pharmacol., 121, 540-546 (1997), Inflamm. Res, 44, 144-146 (2000), Am. J. Clin. Oncol., 22, 247-252 (1999), Osteoarthritis and Cartilage, 10, 785-791 (2002), etc. Por lo tanto, los inhibidores de la MMP son considerados efectivos como agentes terapéuticos o preventivos para enfermedades condrodegenerativas (por ej., artrosis deformante, reumatismo articular crónico), cánceres, etc.

ºº Como inhibidores de la MMP, numerosos compuestos son conocidos (véase Exp. Opin. Ther. Patents, 8, 259-282 (1998)). Pueden ejemplificarse compuestos de 2-bencilbenzotiazin-3-ona (Panfleto de Publicación Internacional Núm. WO00/63197 y Publicación No Examinada de Patente Japonesa JP-A-2002-12876).

Sin embargo, aún en la actualidad se desea un inhibidor de la MMP capaz

ººº de exhibir un efecto más notable en un organismo vivo.

Por el otro lado, se describe un proceso para producir un compuesto de benzotiazin-3-ona en el panfleto de Publicación Internacional Núm. WO00/63197 y es así bien conocido. Además, se ha reportado un proceso donde un derivado de ácido º-bromocarboxílico se condensa con un derivado de tiofenol en DMF (véase

ººº Chem. Pharm. Bull., 39, 2888 (1991)) y un proceso donde el grupo hidroxilo de un ácido º-hidrocarboxílico se convierte a un grupo trifluorometanosulfoniloxi en acetonitrilo, seguido por la condensación con un nucleófilo en un recipiente (véase Tetrahedron. Asymmetry, 3, 715 (1992)). Sin embargo, ha habido un deseo por un proceso para la producción eficiente de un derivado de ácido º-feniltiocarboxílico

ººº ópticamente activo con poca racemización.

Como un proceso para un producir un ácido º-hidroxicarboxílico como un intermedio para la producción del compuesto de benzotiazin-3-ona mencionado con anterioridad, son conocidos, por ejemplo, el proceso donde se utiliza levadura de panadero descrito en la Publicación No Examinada de Patente Japonesa JP-A-10

ººº 84987; el proceso donde se lleva a cabo hidrogenación asimétrica catalítica que se describe en la Publicación No Examinada de Patente Japonesa JP-A-10-120621, con un derivado de hidantoína descrito en la Publicación No Examinada de Patente Japonesa JP-A-2000-309575; el proceso donde se utiliza reacción de Grignard de un compuesto epóxido quiral descrito en la Publicación No Examinada de Patente

ººº Japonesa JP-A-2000-37761; y el proceso donde se utiliza DIP-C1 que se describe en Tetrahedron Lett., 39, 5501 (1998). Sin embargo, ha habido un deseo por un proceso para producir un ácido º-hidroxicarboxílico con una alta pureza óptica en mayor rendimiento. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Un objetivo de la presente invención es proveer un agente novedoso útil como, por ejemplo, un agente terapéutico o preventivo para enfermedades condrodegenerativas (por ej., artrosis deformante, reumatismo articular crónico), cánceres, etc., un intermedio para la producción del agente y un proceso para

ºº producir el agente.

Los inventores de la presente investigaron con gran dedicación con el fin de lograr el efecto mencionado con anterioridad, y, como consecuencia, descubrieron que el compuesto de benzotiazin-3-ona de la presente invención exhibe una excelente actividad farmacológica sobre un modelo animal de artrosis deformante

ººº cuando se administra en forma oral. Además, los inventores de la presente descubrieron que dicho compuesto actúa como un profármaco dado que se convierte en un compuesto de ácido carboxílico altamente activo por hidrólisis de su grupo etoxicarbonilo en su metabolismo en un organismo vivo.

Además, los inventores de la presente descubrieron un proceso para

ººº producir un intermedio para la producción del compuesto de benzotiazin-3-ona a partir de un derivado de ácido º-hidroxicarboxílico en alto rendimiento, un método para la resolución óptica del ácido º-hidroxicarboxílico de inicio, y similares.

La presente invención se ha logrado sobre la base de los hallazgos mencionados con anterioridad.

ººº La presente invención se refiere a los compuestos de benzotiazin-3-ona o sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos, que son útiles como inhibidores de la MMP y se describen a continuación en los apartados [1] a [22]:

[1] Un compuesto de benzotiazin-3-ona representado por la fórmula (1):

**(Ver fórmula)**

donde n es 3 o 4; R es un grupo etilo o un átomo de hidrógeno; y R1 es un

átomo de halógeno, un grupo alcoxi o un grupo haloalquilo o una sal aceptable para

uso farmacéutico del mismo;

[2] Un compuesto de benzotiazin-3-ona de acuerdo con [1], caracterizado

ºº por estar representado por la fórmula (1S):

**(Ver fórmula)**

donde n, R y R1 son lo definido con anterioridad, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo;

[3] Un compuesto de benzotiazin-3-ona o una sal aceptable para uso

ººº farmacéutico del mismo de acuerdo con [1] o [2], donde R1 es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metoxi o un grupo trifluorometilo;

[4] Un compuesto de benzotiazin-3-ona o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [3], donde R es un grupo etilo;

ººº [5] Un compuesto de benzotiazin-3-ona o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [3], donde R es un átomo de hidrógeno;

[6] Un compuesto o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con [4], donde el compuesto representado por la fórmula (1) se selecciona

ººº del siguiente grupo de compuestos:

(-)-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro2H-1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo, 2-[3-(4-clorofenil)propil]-4-[2(hidroxiamino)-2-oxoetil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo, 2-[3-(4-fluoro-fenil)propil]-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4

ººº benzotiazin-6-carboxilato de etilo, 4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-3-oxo-2-[3-(4trifluorometilfenil)propil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo y 4-[2(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[4-(4-metoxifenil)butil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4benzotiazin-6-carboxilato...

1. Un compuesto de benzotiazin-3-ona representado por la fórmula (1):

**(Ver fórmula)**

donde n es 3 o 4; R es un grupo etilo o un átomo de hidrógeno; y R1 es un

ºº átomo de halógeno, un grupo alcoxi o un grupo haloalquilo o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

2. Un compuesto de benzotiazin-3-ona o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde en la fórmula (1), R1 es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metoxi o un grupo

ººº trifluorometilo.

3. Un compuesto de benzotiazin-3-ona o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde en la fórmula (1), la configuración referente al átomo de carbono en la posición-2 es una configuración-S.

ººº 4. Un compuesto de benzotiazin-3-ona o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R es un grupo etilo.

5. Un compuesto de benzotiazin-3-ona o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a

ººº 3, donde R es un átomo de hidrógeno.

6. Un compuesto o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto representado por la fórmula

(1) es (-)-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro2H-1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo.

ººº 7. Un compuesto o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto representado por la fórmula

(1) es ácido 4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxílico.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de benzotiazin-3-ona o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo

ºº con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 como un ingrediente activo.

9. Un compuesto de benzotiazin-3-ona o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso como un inhibidor de la metaloproteinasa de la matriz.

10. Un compuesto de benzotiazin-3-ona o una sal aceptable para uso

ººº farmacéutico del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades condrodegenerativas o enfermedades inflamatorias.

11. Uso de un compuesto de benzotiazin-3-ona o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones

ººº 1 a 7 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades condrodegenerativas o enfermedades inflamatorias.

12. Un compuesto de benzotiazin-3-ona o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso como un supresor de la metástasis del cáncer.

ººº 13. Uso de un compuesto de benzotiazin-3-ona o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la fabricación de un medicamento para uso como un supresor de la metástasis del cáncer.