COMPOSICIONES POLIMÉRICAS LÍQUIDAS PARA LA LIBERACIÓN CONTROLADA DE SUSTANCIAS BIOACTIVAS.

Una composición polimérica líquida para la liberación controlada de eprinomectina que consiste esencialmente en:

(a) de 1 a 10% en p/v de eprinomectina; (b) de 1 a 10% en p/v de copolímero poli(lactida-co-glicólido); en la que la proporción en peso entre el copolímero poli(lactida-co-glicólido) y la eprinomectina es 1:1 o inferior y la proporción lactida:glicólido del copolímero poli(lactida-co-glicólido) es de 75:25 a 65:35; y (c) una mezcla de disolventes hidrófilos y lipófilos, en la que la proporción en volumen de los disolventes hidrófilos y lipófilos es de 80:20 a 5:95

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones poliméricas líquidas para la liberación controlada de una sustancia bioactiva, es decir una sustancia bioactiva hidrófoba, tal como una composición polimérica líquida que puede formar un líquido encapsulado en película, por ejemplo in situ, y/o que puede conseguir una liberación sostenida a largo plazo en un paciente o huésped (p. ej., animal o ser humano) tal como perfiles plasmáticos que muestran una eficacia elevada (superior al 70%, tal como al menos 80%, preferentemente al menos 90%, por ejemplo una eficacia de aproximadamente 100% durante más de 12 meses y/o niveles en plasma sostenidos durante al menos 50 o aproximadamente 60 días o al menos aproximadamente dos meses o al menos aproximadamente ocho semanas, por ejemplo al menos 90 días o aproximadamente tres meses o aproximadamente 12 semanas o al menos 120 días o aproximadamente cuatro meses o aproximadamente 16 semanas, o al menos 150 días o aproximadamente cinco meses o aproximadamente 20 semanas o incluso más prolongado, por ejemplo hasta un año o más; por ejemplo de 1 a 12 meses.

La presente invención además se refiere a una composición polimérica líquida que consiste esencialmente en (1) 110% en p/v de sustancia bioactiva (es decir, sustancia bioactiva hidrófoba que es eprinomectina); (2) 1-10% en p/v de un “polímero” biológicamente aceptable (es decir, “copolímero”, un polímero polimerizado mediante al menos dos comonómeros) (es decir, copolímero poli(lactida-glicólido), en el que la proporción en peso entre el polímero y la sustancia bioactiva puede ser 1:1 o menor, por ejemplo de 0,3:1 a 1:1; y (3) una mezcla de disolventes hidrófilos y lipófilos en la que la proporción en volumen entre los disolventes hidrófilos y lipófilos es de 80:20 a 5:45, por ejemplo de

80:20 a 10:90 o 5:95, disolventes hidrófilos y lipófilos, por ejemplo de 65:35 a 35:65, y/o en la que el disolvente lipófilo o inmiscible en agua está presente en una cantidad de al menos 16,5% en peso (p. ej., incluido aproximadamente 16,465% en peso), tal como al menos de 16,5% a 45% en peso, por ejemplo al menos de 16,5% a 30% en peso (p. ej., al menos 29% en peso) o al menos más de 40% en peso (por ejemplo y al menos aproximadamente 42-45% en peso); por ejemplo composiciones tales en las que haya menos del 10% del polímero y de 1 a 10% de la sustancia activa bioactiva o aproximadamente menos de 7% (p. ej., 6,7%) o 5% o menos polímero, con el contenido en sustancia bioactiva inferior o igual a aproximadamente 10% o 5%.

La presente invención además también se refiere a una composición polimérica líquida que consiste esencialmente en lo anterior, en la que la composición polimérica líquida es capaz de formar un líquido encapsulado en película por ejemplo in situ, y/o que tiene liberación sostenida a largo plazo, en la que el término “que consiste esencialmente en” se usa en el sentido que se le ha atribuido en documentos de patentes y el término es excluyente en cuanto a los ingredientes que pueden obstaculizar la capacidad de la composición para formar así un líquido encapsulado en película.

La presente invención además también se refiere a procedimientos para fabricar, y describe el uso, dichas composiciones. Por ejemplo, un procedimiento para fabricar dichas composiciones que comprende mezclar los ingredientes mencionados con anterioridad; por ejemplo, disolver, preferentemente, tanto el polímero como la sustancia bioactiva (en oposición a suspender, encapsular o tener presente como un sólido, la sustancia bioactiva, que, aunque no necesariamente excluida por la invención, puede ser menos preferible a disolver). O, un procedimiento para el uso de dichas composiciones, que comprende administrar a un paciente o huésped (animal, por ejemplo un mamífero tal como un animal doméstico, por ejemplo un animal de compañía o animal de alimentación o un ser humano) una composición de la invención.

Éstos y otros aspectos a los que se refiere la invención serán evidentes a partir del texto siguiente. En el texto siguiente se citan varios documentos, sin ninguna admisión de que ninguno de estos documentos sea la técnica anterior en lo que respecta a la invención.

Antecedentes de la invención

Se han usado polímeros biodegradables en formulaciones parenterales de liberación controlada de compuestos bioactivos. En un enfoque, el polímero se fabrica dentro de microesferas que se pueden inyectar a través de una jeringuilla y el compuesto bioactivo queda atrapado dentro de las microesferas. No se ha probado que este enfoque sea práctico, en parte debido a la dificultad en el procedimiento de fabricación para producir productos estériles y reproducibles y al elevado coste de la fabricación. En otro enfoque, el polímero biodegradable y el material bioactivo se disuelven en un disolvente biocompatible miscible en agua para proporcionar una composición líquida. Cuando la composición líquida se inyecta en el cuerpo, el disolvente se disipa al entorno acuoso que lo rodea y el polímero forma un depósito sólido del que se libera el material bioactivo.

La solicitud de patente europea 0537559 se refiere a composiciones poliméricas que tienen un polímero termoplástico, agente modificador de la velocidad, material bioactivo hidrosoluble y disolvente orgánico miscible en agua. Tras la exposición a un entorno acuoso (p. ej., fluidos corporales), la composición líquida es capaz de formar una matriz polimérica sólida microporosa biodegradable para la liberación controlada de materiales bioactivos hidrosolubles o dispersables en agua durante aproximadamente cuatro semanas. El polímero termoplástico puede ser, entre muchos citados, polilactida, poliglicólido, policaprolactona o copolímeros de los mismos, y se usa a una concentración elevada (de 45 a 50%). El agente modificador de la velocidad puede ser, entre otros muchos citados, triacetato de glicerol (triacetina); no obstante, sólo se pone de ejemplo heptanoato de etilo; y la cantidad del agente modificador de la velocidad no es superior a 15%.

De hecho, con respecto a la literatura de patentes, se hace referencia a: Estos documentos tienden a proporcionar composiciones que forman una masa sólida, en gel o coagulada; por ejemplo, en estos documentos se contempla una cantidad significativa de polímero, similar a la solicitud de patente europea 0537559.

También se menciona: Shah y col. (J. Controlled Release. 1993, 27:139-147), en relación a formulaciones para liberación sostenida de compuestos bioactivos que contienen varias concentraciones de copolímero de ácido poli(láctico-coglicólico) (PLGA) disuelto en vehículos tales como triacetina; Lambert y Peck (J. Controlled Release, 1995, 33:189 195), como estudio de la liberación de proteína de una solución de PLGA al 20% en N-metilpirrolidona expuesta a fluido acuoso; y Shivley y col. (J. Controlled Release, 1995, 33:237-243), como estudio del parámetro de solubilidad del copolímero poli(lactida-co-glicólido) en diversos disolventes y la liberación in vivo de naltrexona a partir de dos implantes inyectables (5% de naltrexona en 57% de PLGA y 38% de N-metilpirrolidona o 35% de PLGA y 60% de N-metilpirrolidona).

No obstante, existe la necesidad de composiciones de liberación... [Seguir leyendo]

1. Una composición polimérica líquida para la liberación controlada de eprinomectina que consiste esencialmente en:

(a) de 1 a 10% en p/v de eprinomectina;

(b) de 1 a 10% en p/v de copolímero poli(lactida-co-glicólido);

en la que la proporción en peso entre el copolímero poli(lactida-co-glicólido) y la eprinomectina es 1:1 o inferior y la proporción lactida:glicólido del copolímero poli(lactida-co-glicólido) es de 75:25 a 65:35; y

(c) una mezcla de disolventes hidrófilos y lipófilos, en la que la proporción en volumen de los disolventes hidrófilos y lipófilos es de 80:20 a 5:95. 2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el disolvente lipófilo es triacetina.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que el disolvente hidrófilo es N-metil-pirrolidona. 4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que (a) consiste en aproximadamente 5% en p/v de eprinomectina.

5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la proporción lactida:glicólido del

copolímero poli(lactida-co-glicólido) es de aproximadamente 75:25. 6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que (b) es 5% en p/v de copolímero poli(lactida-co-glicólido).

7. Uso de una composición como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la fabricación de un medicamento para tratar a un mamífero. 8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el mamífero es un bovino. 9. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el mamífero es ovino.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el mamífero es canino. 11. Una composición como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usar en un procedimiento de tratamiento como se ha definido en la reivindicación 8, 9 ó 10.