COMPOSICIÓN VETERINARIA QUE COMPRENDE UN ARILPIRAZOL Y UNA NITROENAMINA CON ACTIVIDAD ANTIPARASITARIA POTENCIADA.

Composición para uso en el tratamiento de infestaciones por pulgas en animales y de enfermedades producidas por dicha infestación,

que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de arilpirazol de fórmula (I) en la que Ar es 2,6-dicloro-4-trifluorometilfenilo o 2-nitro-4-trifluorometilfenilo; A es S(O)m, -CH=CH-, O o NH; W es N y Z es CR 5 ; o W es CR 1 y Z es N o CR 5 ; R 1 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, halógeno o R 20 S(O)q; R 2 y R 3 son hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido, arilo, ciano, halógeno, nitro, YR 20 , S(O)2NR 8 R 9 , CHO, NR 8 R 9 o CYNR 8 R 9 ; R 4 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido; sustituido, acilo o alcoxicarbonilo opcionalmente R 5 es hidrógeno, alquilo, amino opcionalmente sustituido o halógeno; R 8 y R 9 son iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo o arilo, R 20 es alquilo opcionalmente sustituido; Y es O o S; m es 0,1 ó 2; p es 0 ó 1; n es 0, 1 ó 2; y q es 0, 1 ó 2, y en la que a) cualquier grupo alquilo, alcoxi y alquiltio tiene de 1 a 4 átomos de carbono; b) cualquier grupo alquenilo o alquinilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono; c) cualquier grupo alquilo, alcoxi, alquiltio, alquenilo o alquinilo sustituido está sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos seleccionados entre halógeno, YR 20 , dihalociclopropilo, ciano, nitro, amino opcionalmente sustituido, aciloxi y arilo; d) cualquier grupo arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, haloalquilsulfonilo, ciano o nitro; e) cualquier grupo acilo es alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilsulfonilo o haloalquilsulfonilo; y f) cualquier grupo amino opcionalmente sustituido es de fórmula NR 8 R 9 , con la condición de que cuando W es CR 1 y Z es CR 5 y n y p son ambos 0, R 4 no es alquilo; y una cantidad eficaz de un compuesto de nitroenamina de fórmula (II) en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6; A es heterociclilo que está sin sustituir o sustituido una vez o de forma repetida por átomos de halógeno iguales o diferentes; y un excipiente de formulación fisiológicamente aceptable

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La presente invención se refiere a composiciones veterinarias para el control de insectos y ácaros parásitos y a su uso para la fabricación de un medicamento veterinario para el control de infestaciones por insectos y ácaros parásitos en animales.

Varias plagas y parásitos pueden infestar o infectar a animales domésticos tales como vacas, caballos, cerdos, ovejas y también animales de compañía tales como gatos y perros. Estas plagas y parásitos son muy molestas tanto para los animales como para sus propietarios. Los parásitos externos tales como garrapatas, ácaros, piojos y pulgas molestan a los animales y pueden producir enfermedades, por sí mismos o al llevar patógenos transmitidos por vectores.

Las garrapatas son parásitos artrópodos importantes que se alimentan de sangre, que pertenecen, junto con los ácaros, al orden Acarina. Las garrapatas producen lesiones después de la infestación de animales en tres aspectos: lesión directa producida por parasitismo tal como lesión local y pérdida de sangre; por toxinas inyectadas por los parásitos y por la transmisión de enfermedades. Especialmente en animales de compañía, las garrapatas pueden ser la fuente de enfermedades transmitidas por garrapatas.

Las pulgas (Ctenocephalides felis y Ctenocephalides canis) son los ectoparásitos más comunes de gatos y perros. La infestación por pulgas de perros y gatos tiene consecuencias desagradables no sólo para el animal a tratar, sino también para el propietario. La infestación por pulgas conduce, por ejemplo, a una irritación local o a un picor molesto y, con frecuencia, tiene como resultado un rascado intenso. Un gran número de animales se vuelven alérgicos a la saliva de las pulgas, que produce reacciones locales de picor en los sitios de las picaduras de las pulgas que conducen, con frecuencia, a lesiones e infecciones secundarias debidas al rascado. Además, los animales infestados por pulgas y garrapatas están expuestos constantemente al riesgo de infestación por patógenos transmitidos por parásitos tales como Rickettsia, Protozoa o Taenia, por ejemplo Dipyllidium, una especie de gusano plano que se transmite por pulgas.

Se desean formas seguras y eficaces para eliminar estos parásitos para el bienestar de los animales de compañía, para el bienestar y comodidad de su compañero humano y para la prevención de pérdidas en el ganado. De esta manera, sigue existiendo la necesidad de compuestos y combinaciones de los mismos que puedan usarse como agentes activos contra parásitos, especialmente tales como pulgas y garrapatas que afectan a los animales de compañía, y que sean eficaces a bajas proporciones de aplicación, sean selectivos en acción biológica y tengan baja toxicidad.

En el documento EP 0412849 se describen ciertos aril-1,2,3-triazoles y arilpirazoles en los que un grupo imidazol(in)a está unido directa o indirectamente por su posición 2 al anillo de triazol o pirazol y que tienen actividad pesticida. Para ciertos de los compuestos descritos en el documento EP 0412849, se describe actividad sistémica contra insectos ectoparásitos después de la aplicación oral a un animal, pero no se sugiere la combinación con un compuesto de nitroenamina.

En el documento EP 0302389 se describen ciertas nitroenaminas como insecticidas de contacto y acaricidas de contacto. El documento EP 0616494 describe que compuestos fuera de este grupo que son derivados de 1-[N-(halo3-piridilmetil)]-N-metilamino-1-alquilamino-2-nitroetileno muestran una actividad pronunciada contra pulgas. El documento US 2002/58683 describe una combinación de lufenuron y nitenpiran. Por el documento EP 0616494 se sabe que estos compuestos también pueden administrarse por vía oral a animales hospedadores, pero no se sugiere ninguna combinación con un compuesto de arilpirazol.

Está disponible en el mercado un compuesto del grupo de los compuestos de nitroenamina de fórmula (II) para el control de la infestación aguda por pulgas en animales de compañía, que comprende Nitenpiram, (Capstar®, Novartis Inc.).

Se sabe que las nitroenaminas, tal como el Nitenpyran, se absorben rápidamente a través del tracto gastrointestinal y se distribuyen en la sangre cuando se administran por vía oral, por ejemplo, como comprimidos, pero se excretan rápidamente a través de la orina. Por lo tanto, la persistencia de actividad antiparasitaria después de una sola administración es bastante corta.

Los intentos de prolongar la persistencia de la actividad antiparasitaria de estos compuestos, por ejemplo, aumentando la dosis no fueron satisfactorios. Para el Nitenpiram, se ha notificado una semivida en sangre de 7,7 horas para gatos y de 2,8 horas para perros y un tiempo de residencia medio de 10,2 horas para gatos y de 4,1 horas para perros (Dryden MW, et al: Proceedings of the Annual Meeting of the American Association of Veterinary Parasitology 44: pág. 1-9, 1999). No es suficiente conseguir una mejora significativa en la eficacia persistente por medio del aumento de la dosis. Se observa un aumento muy pronunciado en los valores en sangre después de la aplicación así como un aplanamiento igualmente rápido de la curva, sin una influencia significativa sobre la biodisponibilidad prolongada. Recientemente se notificó que después de 72 horas, los niveles de nitenpiram en la sangre del hospedador ya no eran letales para las pulgas (Rust MK et al: J. Med. Entomol. 40(5): pág. 678-681, 2003).

Esta persistencia limitada de la actividad antiparasitaria es un obstáculo importante para el uso de estos compuestos como un solo ingrediente activo en regímenes de control de pulgas.

Debido a la persistencia limitada de la actividad antiparasitaria, tienen que administrarse comprimidos o inyecciones a intervalos cortos, preferiblemente un día sí y otro no, lo que significa que el propietario tiene que repetir el tratamiento o las visitas al veterinario con demasiada frecuencia. Un concepto de tratamiento intensivo de este tipo requiere una gran cantidad de cumplimiento. La experiencia ha demostrado que esto causa estrés al animal y al propietario después de únicamente un periodo de tiempo corto. Esto con frecuencia se manifiesta como una aversión al tratamiento y conduce a la interrupción del tratamiento. Por lo tanto, sería deseable prolongar la acción sistémica contra las pulgas los compuestos de nitroenamina.

Basándose en la información de la técnica anterior, era de esperar que se observara un inicio rápido de eficacia contra pulgas pero una persistencia muy limitada de la actividad.

Sorprendentemente, se ha descubierto que una composición que comprende una combinación de un compuesto de arilpirazol de fórmula (I) y un compuesto de nitroenamina de fórmula (II) muestra una actividad persistente contra pulgas durante un periodo de tiempo prolongado en una dosificación que se usa para controlar garrapatas. Esta mayor actividad de destrucción contra ácaros y pulgas proporciona un excelente control de los ectoparásitos más importantes en animales de compañía.

Esto es bastante inesperado porque se sabe que los compuestos de nitroenamina solos tienen una corta persistencia de actividad contra pulgas. El compuesto de arilpirazol solo generalmente tiene una actividad limitada contra pulgas en una dosificación usada para controlar garrapatas.

La presente invención, por lo tanto, proporciona una composición

veterinaria para el control de insectos y ácaros parásitos que comprende una

combinación de un compuesto de arilpirazol de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que Ar es 2,6-dicloro-4-trifluorometilfenilo o 2-nitro-4-trifluorometilfenilo; A es S(O)m, -CH=CH-, O o NH; W es N y Z es CR5; o W es CR1y Z es N o CR5; R1 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, halógeno o R20S(O)q; R2 y R3 son hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido, arilo, ciano, halógeno, nitro, YR20, S(O)2NR8R9, CHO, NR8R9 o CYNR8R9; R4 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, acilo o alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido; R5 es hidrógeno, alquilo, amino opcionalmente sustituido o halógeno; R8 y R9 son iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo o arilo, R20 es alquilo opcionalmente sustituido; Y es O o S; m es 0,1 ó 2; p es 0 ó 1; n es 0, 1 ó 2; y q es 0, 1 ó 2, y en la que a) cualquier...

1. Composición para uso en el tratamiento de infestaciones por pulgas en animales y de enfermedades producidas por dicha infestación, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de arilpirazol de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que Ar es 2,6-dicloro-4-trifluorometilfenilo o 2-nitro-4-trifluorometilfenilo; A es S(O)m, -CH=CH-, O o NH; W es N y Z es CR5; o W es CR1y Z es N o CR5; R1 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, halógeno o R20S(O)q; R2 y R3 son hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido, arilo, ciano, halógeno, nitro, YR20, S(O)2NR8R9, CHO, NR8R9 o CYNR8R9; R4 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, acilo o alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido; R5 es hidrógeno, alquilo, amino opcionalmente sustituido o halógeno; R8 y R9 son iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo o arilo, R20 es alquilo opcionalmente sustituido; Y es O o S; m es 0,1 ó 2; p es 0 ó 1; n es 0, 1 ó 2; y q es 0, 1 ó 2, y en la que a) cualquier grupo alquilo, alcoxi y alquiltio tiene de 1 a 4 átomos de carbono; b) cualquier grupo alquenilo o alquinilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono; c) cualquier grupo alquilo, alcoxi, alquiltio, alquenilo o alquinilo sustituido está sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos seleccionados entre halógeno, YR20, dihalociclopropilo, ciano, nitro, amino opcionalmente sustituido, aciloxi y arilo; d) cualquier grupo arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, haloalquilsulfonilo, ciano o nitro; e) cualquier grupo acilo es alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilsulfonilo o haloalquilsulfonilo; y f) cualquier grupo amino opcionalmente sustituido es de fórmula NR8R9, con la condición de que cuando W es CR1 y Z es CR5 y n y p son ambos 0, R4 no es alquilo;

**(Ver fórmula)**

R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6;

15 A es heterociclilo que está sin sustituir o sustituido una vez o de forma repetida por átomos de halógeno iguales o diferentes; y un excipiente de formulación fisiológicamente aceptable.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que el compuesto de fórmula (I) es 5-cloro-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4(4,5-diciano-1H-imidazol-2-il)-3-metil-1-H-pirazol.

3. La composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada

por que el compuesto de fórmula (II) es N-(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-N-etil-N25 metil-2-metil-2-nitrovinilidenodiamina.

4. Uso de una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 como ingrediente activo para la fabricación de un medicamento veterinario para el control de infestaciones por pulgas en animales.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado por que el medicamento veterinario comprende el compuesto de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (II) en una sola forma de dosificación.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado por que el medicamento veterinario consiste en formas de dosificación separadas de los compuestos de fórmula (I) y de fórmula (II) para administración en paralelo.

7. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado por que el medicamento veterinario se administra a un animal sistémicamente.

8. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 4 a 7, caracterizado por que el medicamento veterinario está en una forma de administración oral.

9. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 4 a 8, caracterizado por que el compuesto de fórmula (I) se administra en una dosis de 0,5 mg/kg de peso corporal a 10 mg/kg de peso corporal y el de fórmula (II) a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal a 30 mg/kg de peso corporal.

10. Un kit útil en el tratamiento de la infestación por pulgas y garrapatas de un animal, que comprende un compuesto de fórmula (I) y un compuesto de fórmula (II) en una formulación veterinariamente aceptable e instrucciones para el control de las infestaciones por pulgas y garrapatas en animales.