Combinaciones de fármacos que además de uno o varios compuestos de la fórmula general 1 escogidos del grupo formado por:

1.1: 8-(2-{3-[3-(4-fluorofenil)-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-1,1-dimetil-propilamino}-1-hidroxietil)-6-hidroxi-4Hbenzo[1,4]-oxazin-3-ona; 1.2: 8-{2-[1,1-dimetil-3-(5-metil-3-p-tolil-[1,2,4]triazol-1-il)-propilamino]-1-hidroxietil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 1.3: 8-(2-{1,1-dimetil-3-[5-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazol-1-il]-propilamino}-1-hidroxietil)-6-hidroxi-4Hbenzo[1,4]-oxazin-3-ona; 1.4: 8-(2-{3-[3-(3,5-difluorofenil)-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-1,1- dimetil-propilamino}-1-hidroxietil)-6-hidroxi-4H­ benzo-[1,4]-oxazin-3-ona; 1.6: 8-(2-{3-[3-(4-clorofenil)-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-1,1- dimetil-propilamino}-1-hidroxietil)-6-hidroxi-4Hbenzo[1,4]-oxazin-3-ona; que puede hallarse en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de enantiómeros o racematos, o en forma de sales de adición con ácidos farmacológicamente inocuos o en forma de solvatos y/o hidratos; contienen al menos otro principio activo 2

La presente invención se refiere a nuevas combinaciones de fármacos que además de uno o varios compuestos, preferiblemente uno, de fórmula general 1

**(Ver fórmula)**

10 donde los radicales n, A, R1, R2 y R3 pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones y en la descripción, contienen al menos otro principio activo 2, a métodos para su preparación y a su uso como medicamentos.

ESTADO TÉCNICO 15

• La patente WO 2001/83462 revela betamiméticos (sustancias β-adrenérgicas) de estructura similar.

• La patente WO 2003/000241 revela combinaciones a base de anticolinérgicos, corticosteroides y betamiméticos, así como a su uso en la terapia de afecciones de las vías respiratorias.

• La patente WO 2005/102349 revela combinaciones farmacológicas de betamiméticos con otros medicamentos

20 para las vías respiratorias de la clase de los anticolinérgicos, inhibidores de PDE-IV, esteroides, antagonistas de LTD4 e inhibidores de EGFR.

• La patente WO 2006/087315 es una publicación subsiguiente de solicitud del derecho de propiedad, que revela compuestos de la fórmula general 1.

25 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA PRESENTE INVENCIÓN

La presente invención se refiere a combinaciones de fármacos que además de uno o varios compuestos, preferiblemente uno, de fórmula general 1

**(Ver fórmula)**

escogido del grupo formado por:

1.1: 8-(2-{3-[3-(4-fluorofenil)-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-1,1-dimetil-propilamino}-1-hidroxietil)-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 1.2: 8-{2-[1,1-dimetil-3-(5-metil-3-p-tolil-[1,2,4]triazol-1-il)-propilamino]-1-hidroxietil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]-oxazin-3ºna;

1.3: 8-(2-{1,1-dimetil-3-[5-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazol-1-il]-propilamino}-1-hidroxietil)-6-hidroxi-4Hbenzo[1,4]-oxazin-3-ona;

1.4: 8-(2-{3-[3-(3,5-difluorofenil)-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-1,1-dimetil-propilamino}-1-hidroxietil)-6-hidroxi-4H-benzo40 [1,4]-oxazin-3-ona;

1.6: 8-(2-{3-[3-(4-clorofenil)-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-1,1-dimetil-propilamino}-1-hidroxietil)-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; que puede hallarse en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de enantiómeros o racematos, o en forma de sales de adición con ácidos farmacológicamente inocuos o en forma de solvatos y/o hidratos;

45 contienen al menos otro principio activo 2.

La presente invención se refiere preferentemente a combinaciones de fármacos que además de uno o varios compuestos, preferiblemente uno, con la fórmula 1, contienen como principio activo adicional 2 uno o más compuestos escogidos de las clases de los anticolinérgicos (2a), inhibidores de PDE-IV (2b), esteroides (2c),

50 antagonistas de LTD4 (2d) e inhibidores de EGFR (2e).

Otro aspecto de la presente invención se refiere a los nuevos compuestos de fórmula 1 anteriormente citados, en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de enantiómeros o racematos. Se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula 1 en forma enantiómera pura, siendo de especial importancia según la presente invención los enantiómeros R de los compuestos de fórmula 1. Los enantiómeros R de los compuestos de fórmula 1 se pueden representar mediante la fórmula general R-1

**(Ver fórmula)**

donde los radicales R1, R2 y R3 pueden tener los significados antes citados. Los métodos de resolución de 10 racematos en los correspondientes enantiómeros son conocidos del estado técnico y se pueden utilizar análogamente para obtener los enantiómeros R o S puros de los compuestos de fórmula 1.

Como se ha dicho anteriormente los compuestos de la fórmula 1 se pueden transformar en sus sales, sobre todo en sus sales fisiológica y farmacológicamente compatibles para aplicaciones farmacéuticas, que pueden estar en forma 15 de sales de adición fisiológica y farmacológicamente compatibles de los compuestos de la fórmula 1 con ácidos inorgánicos u orgánicos. Para preparar las sales de adición de ácido se pueden utilizar, por ejemplo, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, acético, fumárico, succínico, láctico, cítrico, tartárico o maleico. También se pueden usar mezclas de dichos ácidos. Para preparar las sales alcalinas y alcalinotérreas del compuesto de fórmula 1 se pueden utilizar, por ejemplo, los hidróxidos e hidruros alcalinos y alcalinotérreos, sobre todo de sodio y potasio, con especial preferencia los hidróxidos sódico y potásico.

Si es preciso, los compuestos de la fórmula general 1 se pueden transformar en sus sales, sobre todo en sus sales de adición farmacológicamente inocuas con un ácido inorgánico u orgánico para aplicaciones farmacéuticas. Como ácidos pueden utilizarse, por ejemplo, el succínico, bromhídrico, acético, fumárico, maleico, metanosulfónico, láctico, fosfórico, clorhídrico, sulfúrico, tartárico o cítrico. También se pueden usar mezclas de dichos ácidos.

Son objeto de la presente invención los correspondientes compuestos, dado el caso en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos, en forma de tautómeros, así como en forma de bases libres

o de las respectivas sales de adición con ácidos farmacológicamente inocuos, como por ejemplo las formadas con ácidos halohídricos como el clorhídrico o el bromhídrico, o con ácidos orgánicos como por ejemplo oxálico, fumárico, diglicol-o metanosulfónico.

Las combinaciones de fármacos preferidas, aparte de uno o varios, preferiblemente uno, de la fórmula 1, contienen uno o más principios activos adicionales, preferiblemente un anticolinérgico 2a, si es necesario, junto con aditivos 35 farmacéuticamente compatibles.

En las combinaciones de fármacos de la presente invención el anticolinérgico 2a se elige preferiblemente del grupo formado por sales de tiotropio (2a.1), sales de oxitropio (2a.2), sales de flutropio (2a.3), sales de ipratropio (2a.4), sales de glicopirronio (2a.5), sales de trospio (2a.6) y los compuestos de las fórmulas 2a.7 hasta 2a.13.

40 En las sales 2a.1 hasta 2a.6 los cationes tiotropio, oxitropio, flutropio, ipratropio, glicopirronio y trospio constituyen el componente farmacológicamente activo. La referencia explícita a dichos cationes se hace mediante las indicaciones 2a.1' hasta 2a.6'. Cada referencia a las sales 2a.1 hasta 2a.6 antes citadas incluye naturalmente una referencia a los respectivos cationes tiotropio (2a.1'), oxitropio (2a.2'), flutropio (2a.3'), ipratropio (2a.4'), glicopirronio (2a.5')y

45 trospio (2a.6').

Como sales 2a.1 hasta 2a.6 se entienden según la presente invención aquellos compuestos que junto a los cationes tiotropio (2a.1'), oxitropio (2a.2'), flutropio (2a.3'), ipratropio (2a.4'), glicopirronio (2a.5') y trospio (2a.6') llevan los contraiones (anión) cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, 50 fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato o p-toluensulfonato, preferiblemente cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metansulfonato o p-toluensulfonato. De todas las sales se prefieren especialmente los cloruros, bromuros, yoduros y metansulfonatos. En el caso de las sales de trospio (2a.6) se prefiere especialmente el cloruro. Entre las demás sales 2a.1 hasta 2a.5 tienen especial importancia los metansulfonatos y los bromuros. Son de particular interés las combinaciones de fármacos que contienen sales de tiotropio (2a.1), de oxitropio (2a.2) o de ipratropio 55 (2a.4), y entre ellas tienen especial importancia según la presente invención los correspondientes bromuros. Sobre todo es importante el bromuro de tiotropio (2a.1). En las combinaciones de fármacos de la presente invención las sales anteriormente citadas pueden estar, si es preciso, en forma de sus solvatos o hidratos, sobre todo en forma de sus hidratos. En el caso del bromuro de tiotropio las combinaciones de fármacos de la presente invención lo contienen preferiblemente en forma de bromuro de tiotropio monohidrato cristalino, conocido por la patente WO

02/30928. Cuando en las combinaciones de fármacos de la presente invención se usa el bromuro de tiotropio en forma anhidra, también se emplea preferiblemente en la forma cristalina, conocida por la patente WO 03/000265. Como ejemplos de combinaciones de fármacos preferidas según la presente invención, que contienen los compuestos preferidos de fórmula 1... [Seguir leyendo]

1. Combinaciones de fármacos que además de uno o varios compuestos de la fórmula general 1

**(Ver fórmula)**

escogidos del grupo formado por:

1.1: 8-(2-{3-[3-(4-fluorofenil)-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-1,1-dimetil-propilamino}-1-hidroxietil)-6-hidroxi-4Hbenzo[1,4]-oxazin-3-ona; 1.2: 8-{2-[1,1-dimetil-3-(5-metil-3-p-tolil-[1,2,4]triazol-1-il)-propilamino]-1-hidroxietil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

1.3: 8-(2-{1,1-dimetil-3-[5-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazol-1-il]-propilamino}-1-hidroxietil)-6-hidroxi-4Hbenzo[1,4]-oxazin-3-ona;

1.4: 8-(2-{3-[3-(3,5-difluorofenil)-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-1,1-dimetil-propilamino}-1-hidroxietil)-6-hidroxi-4H15 benzo-[1,4]-oxazin-3-ona;

1.6: 8-(2-{3-[3-(4-clorofenil)-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-1,1-dimetil-propilamino}-1-hidroxietil)-6-hidroxi-4Hbenzo[1,4]-oxazin-3-ona; que puede hallarse en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de enantiómeros o racematos, o en forma de sales de adición con ácidos farmacológicamente inocuos o en forma de solvatos y/o hidratos; contienen al menos otro principio activo 2.

2. Combinaciones de fármacos según la reivindicación 1, que además de uno o varios compuestos de la fórmula general 1 contienen como principio activo adicional 2 uno o más compuestos escogidos de las clases de los anticolinérgicos (2a), inhibidores de PDE-IV (2b), esteroides (2c), antagonistas de LTD4 (2d) e inhibidores de EGFR (2e).

3. Combinaciones de fármacos según una de las reivindicaciones 1 o 2, que además de uno o varios compuestos de la fórmula general 1 contienen como principio activo adicional 2 un anticolinérgico (2a).

4. Combinaciones de fármacos según una de las reivindicaciones 1 o 2, que además de uno o varios compuestos de la fórmula general 1 contienen como principio activo adicional 2 un esteroide (2c).

5. Combinaciones de fármacos según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizadas porque además de

cantidades terapéuticamente efectivas de 1 también contienen cantidades terapéuticamente efectivas de un 35 anticolinérgico (2a) y cantidades terapéuticamente efectivas de un inhibidor de PDE-IV (2b).

6. Combinaciones de fármacos según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizadas porque además de cantidades terapéuticamente efectivas de 1 también contienen cantidades terapéuticamente efectivas de un inhibidor de PDE-IV (2b) y cantidades terapéuticamente efectivas de un esteroide (2c).

40

7. Combinaciones de fármacos según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizadas porque además de cantidades terapéuticamente efectivas de 1 también contienen cantidades terapéuticamente efectivas de un anticolinérgico (2a) y cantidades terapéuticamente efectivas de un esteroide (2c).

45 8. Combinaciones de fármacos según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizadas porque se encuentran en una forma de administración adecuada para la inhalación.

9. Combinaciones de fármacos según la reivindicación 8, caracterizadas porque su forma de administración es una

solución o suspensión inhalativa exenta de gas propelente que lleva como disolvente agua, etanol o una mezcla 50 de agua y etanol.

10. Uso de una combinación de fármacos según una de las reivindicaciones 1 a 9 en la elaboración de un medicamento para tratar enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vías respiratorias, para inhibir el inicio prematuro de las contracciones en obstetricia (tocólisis), para restablecer el ritmo sinusal del corazón en caso

55 de bloqueo atrioventricular, para eliminar alteraciones bradicárdicas del ritmo cardíaco (antiarrítmico), para tratar el choque circulatorio (vasodilatación y aumento del rendimiento cardíaco) y para tratar el prurito y las inflamaciones de la piel.

11. Uso de un compuesto de la fórmula 1 según una de las reivindicaciones 1 a 9 en la elaboración de un medicamento para tratar enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vías respiratorias, para inhibir el inicio prematuro de las contracciones en obstetricia (tocólisis), para restablecer el ritmo sinusal del corazón en caso de bloqueo atrioventricular, para eliminar alteraciones bradicárdicas del ritmo cardíaco (antiarrítmico), para tratar el choque circulatorio (vasodilatación y aumento del rendimiento cardíaco) y para tratar el prurito y las

5 inflamaciones de la piel, en combinación con al menos otro principio activo 2.

12. Uso según la reivindicación 9 o 10 en la elaboración de un medicamento para tratar enfermedades de las vías respiratorias del grupo constituido por enfermedades pulmonares obstructivas de diverso origen, enfisemas pulmonares de diverso origen, enfermedades pulmonares restrictivas, enfermedades pulmonares intersticiales, fibrosis quística, bronquitis de diverso origen, bronquiectasias, SDRA (síndrome del distrés respiratorio del adulto) y todas las formas de edema pulmonar.