COMBINACIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE 3-(3-DIMETILAMINO-1-ETIL-2-METILPROPIL)FENOL Y PARACETAMOL.

Combinación que comprende como componente(s): a) al menos un 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de fórmula (I),

opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de un enantiómero o diastereoisómero, un racemato o en forma de una mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros en cualquier proporción de mezcla, o cualquier sal de adición de ácido correspondiente de los mismos, o cualquier solvato de los mismos, y b) Paracetamol

La presente invención se refiere a una combinación que comprende como componente (a) el compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y (b) paracetamol o un derivado del mismo, a una formulación farmacéutica y a una forma de dosificación que comprende tal combinación, así como a un método de tratamiento del dolor, por ejemplo 5 dolor crónico o agudo, caracterizado porque los componentes (a) y (b) se administran simultáneamente o secuencialmente a un mamífero, donde el componente (a) se puede administrar antes o después del componente (b) y donde los componentes (a) o (b) se administran al mamífero ya sea a través de la misma vía o de una vía de administración diferente.

El tratamiento de condiciones de dolor crónico y agudo es extremadamente importante en medicina. 10 Actualmente existe una demanda mundial de tratamientos contra el dolor no basados exclusivamente en opioides e igualmente muy eficaces. La necesidad urgente de acción en pro de un tratamiento orientado al paciente y que abarque apropiadamente todas las condiciones del dolor, entendiendo con ello un tratamiento exitoso y satisfactorio del dolor para el paciente, está documentada en el gran número de documentos científicos que han aparecido recientemente en el campo de los analgésicos aplicados y en los trabajos sobre la investigación fundamental sobre la nocicepción. 15

Incluso aunque los analgésicos que se están utilizando actualmente para el tratamiento de dolor, por ejemplo opioides, inhibidores de NA y de la recaptación de 5HT, NSAIDS e inhibidores de COX, son analgésicamente eficaces, con frecuencia presentan efectos secundarios. El documento WO 2004/047823 describe combinaciones de sustancias que comprenden ciertos analgésicos que incluyen compuestos de 1-fenil-3-dimetilamino-propano e inhibidores de COX-II, los cuales muestran efectos superaditivos después de la administración. Debido al efecto superaditivo, la dosis total y, 20 por consiguiente, el riesgo de efectos secundarios no deseables se puede reducir.

El documento DE 44 26 245 A1 describe compuestos de 1-fenil-3-dimetilamino-propano con actividad farmacológica.

En "The Merck Manual of diagnosis and Therapy", Ed. 17, 1999, Merck Research Laboratories, New Jersey, USA, se describe la utilización de paracetamol para el tratamiento del dolor. 25

Así, un objeto de la presente invención es encontrar combinaciones adicionales que sean adecuadas para el tratamiento del dolor y que, preferentemente, presenten menores efectos secundarios no deseables en comparación con sus componentes individuales cuando se administran en dosis eficaces.

Se ha descubierto que una combinación que comprende (a) el compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y (b) paracetamol o un derivado del mismo presenta efectos analgésicos. Cuando estos componentes 30 están presentes en la composición en una proporción en peso tal que se observa un efecto sinérgico después de la administración a los pacientes, se puede disminuir la dosis total administrada, de modo que se producirán menores efectos secundarios no deseados.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende como componentes: 35

a) 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de fórmula (I)

(I)

opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de un enantiómero o diastereoisómero, un racemato o en forma de una mezcla de sus estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal de adición de ácido correspondiente del mismo o 40 un solvato del mismo, y

b) paracetamol.

En una forma de realización de la combinación de la invención, el componente (a) se selecciona entre:

(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,

(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,

(1R,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,

(1S,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,

y mezclas de los mismos.

En otra forma de realización de la combinación de la invención, el componente (a) se selecciona entre: 5

(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y

(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, y

mezclas de los mismos.

En otra forma de realización adicional, la combinación de la invención comprende:

a) el compuesto (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de fórmula (I') 10

(I')

o una sal de adición de ácido del mismo y

b) paracetamol.

El compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de fórmula (I), sus estereoisómeros y sus sales correspondientes, así como los métodos para su preparación son bien conocidos, por ejemplo del documento US 15 6.248.737 B1. Las partes respectivas de la descripción se incorporan como referencia en la presente y forman parte de la presente descripción.

La definición del componente (a) tal como se utiliza en la presente invención incluye el compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y sus estereoisómeros en cualquier forma posible, en particular incluyendo solvatos, sales de adición de ácido y los correspondientes solvatos y polimorfos de los mismos. 20

Cuando el componente (a) está presente como mezcla de enantiómeros, tal mezcla puede contener los enantiómeros en forma racémica o no racémica. Una forma no racémica por ejemplo podría contener los enantiómeros en una proporción 60:40, 70:30, 80:20 ó 90:10.

El compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y sus estereoisómeros de acuerdo al componente (a) pueden estar presentes en la composición farmacéutica de la invención en forma de una sal de adición de ácido, para 25 ello se puede utilizar cualquier ácido adecuado capaz de formar tal sal de adición.

La conversión del compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol en una sal de adición correspondiente mediante reacción con un ácido adecuado se puede llevar a cabo de forma bien conocida por los expertos en la técnica. Ácidos adecuados incluyen, sin restricción, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico y/o aspártico. La formación de la sal 30 se lleva a cabo preferentemente en un disolvente, por ejemplo en dietil éter, diisopropil éter, acetatos de alquilo, acetona y/o 2-butanona. Además, el trimetilclorosilano en solución acuosa también es adecuado para la preparación de los clorhidratos.

Es conocido para el experto en la materia que la acción analgésica de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) se debe a la inhibición de la producción enzimática de prostaglandinas, donde la ciclooxigenasa 35 (COX) es la enzima clave en la conversión de ácido araquidónico derivado de lípidos de la membrana celular en prostaglandinas y otros eicosanoides. La COX existe en dos isoformas diferentes caracterizadas por patrones de expresión diferentes. La COX-I se expresa constitutivamente en muchas células del organismo y es responsable principalmente de la producción de eicosanoides, que sirven para las funciones fisiológicas normales. La expresión de COX-II se induce durante la inflamación y también la COX-II se expresa en el sistema nervioso central. 40

El paracetamol no muestra actividad antiinflamatoria significativa alguna y, por consiguiente, no se considera

un NSAID.

El término paracetamol, también conocido como acetaminofeno, tal como se utiliza en la presente invención incluye este compuesto en cualquier forma posible, por tanto incluyendo solvatos y polimorfos del mismo.

El paracetamol y sus derivados propacetamol y fenidina así como el procedimiento para su preparación son bien conocidos en la técnica, por ejemplo de E. Friderichs y col., “Analgesics and Antipyretics”, Ullmann's Encyclopedia 5 of Industrial Chemistry, Sexta Edición, Wiley-VCH Verlag GmbH, Alemania 2000, páginas 1-22 y H. Buschmann, T. Christoph, E. Friderichs, C. Maul, B. Sundermann, “Analgesics-From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application”, 2002, Parte II, Wiley-VCH... [Seguir leyendo]

1. Combinación que comprende como componente(s):

a) al menos un 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de fórmula (I),

(I)

opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de un enantiómero o 5 diastereoisómero, un racemato o en forma de una mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros en cualquier proporción de mezcla, o cualquier sal de adición de ácido correspondiente de los mismos, o cualquier solvato de los mismos, y

b) Paracetamol.

2. Combinación según la reivindicación 1, caracterizada porque el componente (a) se selecciona entre 10

(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,

(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,

(1R,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,

(1S,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, y cualquier mezcla de los mismos.

3. Combinación según la reivindicación 2, caracterizada porque el componente (a) se selecciona entre 15

(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y

(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, y cualquier mezcla de los mismos.

4. Combinación según la reivindicación 2 ó 3, caracterizada porque el componente (a) es el compuesto (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de fórmula (I'),

(I') 20

o una sal de adición de ácido del mismo, siendo la sal de adición de ácido clorhidrato preferente.

5. Combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada porque los componentes (a) y (b) están presentes en tal proporción en peso que la composición ejercerá un efecto sinérgico después de la administración a un paciente.

6. Composición farmacéutica que comprende una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y 25 opcionalmente uno o varios agentes auxiliares.

7. Forma de dosificación que comprende una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y opcionalmente uno o varios agentes auxiliares.

8. Forma de dosificación según la reivindicación 8, caracterizada porque es adecuada para la administración oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intratecal, intramuscular, intranasal, transmucosal, subcutánea o rectal.

9. Forma de dosificación según la reivindicación 7 u 8, caracterizada porque uno o los dos componentes (a) y (b) está/están presentes en una forma de liberación controlada. 5

10. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 7-9, caracterizada porque comprende adicionalmente cafeína.

11. Utilización de una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor.

12. Utilización según la reivindicación 11, caracterizada porque el dolor se selecciona entre dolor inflamatorio, dolor 10 neuropático, dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, dolor de migraña y dolor canceroso.

13. Utilización según la reivindicación 11 ó 12, caracterizada porque el dolor se selecciona entre dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, dolor de migraña y dolor canceroso.

14. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 11-13, caracterizada porque el medicamento se adapta para la administración simultánea o secuencial, donde el compuesto (a) se puede administrar antes o después 15 del compuesto (b) y donde los compuestos (a) o (b) se administran ya sea por la misma vía de administración o por una vía de administración diferente.