AZOLIDINONAS 1,5-NAFTIRIDINA SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE CDK.

Compuesto de fórmula: **Fórmula** en la que: X es -S- o -NH-, R1 se selecciona de entre el grupo que consiste de:

a) hidrógeno, b) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con: (1) arilo que opcionalmente puede sustituirse con alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, OH, alcoxi inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, o perfluoro-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, (2) heteroaromático que opcionalmente puede sustituirse con alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, =O y -NH, o (3) heterocicloalquilo inferior, en el que dicho anillo heterocicloalquilo inferior se refiere a un anillo saturado monocíclico de 4 a 6 elementos que contiene 3 a 5 átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno o azufre, c) cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con arilo, d) alcoxi inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, **Fórmula** R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de: a) ciano, b) hidrógeno, c) CONR6R7, d) CO2R8, y e) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con: (1) OR9, (2) ciano, o (3) NR6R7, R3 se selecciona de entre el grupo que consiste de: a) O-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, b) S-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, c) hidrógeno, d) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, e) cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono, f) alqueno, g) alquileno, h) NR6R7, i) COOR8, y j) CONR6R7, en el que, en cada caso, alquilo inferior, que contiene 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono, alqueno inferior que contiene 2 a 6 átomos de carbono, y alquileno inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, pueden sustituirse opcionalmente con: (1) OR9, (2) ciano, y (3) NR6R7, R4 se selecciona de entre el grupo que consiste de: a) hidrógeno, b) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, c) O-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, d) ciclo-alquilo inferior que contiene 3 a 6 átomos de carbono, y e) en el que: se selecciona de entre (1) un anillo arilo, (2) un anillo heterocicloalquilo inferior, y (3) un anillo heteroaromático, en el que dicho anillo heterocicloalquilo inferior se refiere a un anillo saturado monocíclico de 4 a 6 elementos que contiene 3 a 5 átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno o azufre, R5 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, R6 y R7 se seleccionan, cada uno independientemente, de entre el grupo que consiste de: a) hidrogeno, b) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, que opcionalmente puede sustituirse con. (1) OR9, (2) halógeno, (3) ciano, y (4) NR12NR13, y c) cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono, R8 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con OR9, ciano o NR6R7, R9 se selecciona de entre el grupo que consiste e de: a) hidrógeno, y b) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con: (1) OR12, (2) ciano, o (3) NR6R7, R10 y R11 se seleccionan, cada uno independientemente, de entre el grupo que consiste de: a) hidroxi, b) hidroxi-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, c) hidrógeno, d) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, e) halógeno, f) perfluoro-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y g) alcoxi inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, R12 y R13 se seleccionan, cada uno independientemente, de entre el grupo que consiste de: a) hidrógeno, b) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomso de carbono, y c) cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono, y p es un número entero entre 0 y 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos

El campo de la presente invención se refiere a azolinonas 1,5-naftiridina sustituidas capaces de inhibir la actividad de las quinasas dependientes de ciclina, más particularmente la quinasa 1 dependiente de ciclina (Cdk1). Más preferentemente, los compuestos de la invención inhiben Cdk1 y son selectivos 5 contra Cdk2 y Cdk4. Estos compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables presentan actividad antiproliferativa y resultan útiles, inter alia, en el tratamiento o control del cáncer, en particular de tumores sólidos. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y los compuestos para la utilización en métodos de tratamiento o control del cáncer, más particularmente el tratamiento o control de los tumores de mama, pulmón, colon y próstata. 10 La patente WO nº 2004/047760 se refiere a compuestos que inhiben las proteínas Hyak 3 y a métodos de tratamiento de enfermedades asociadas al desequilibrio o actividad inapropiada de las proteínas Hyak3. Las quinasas dependientes de ciclina (Cdks) son serina-treonina proteína quinasas que desempeñan papeles críticos en la regulación de las transiciones entre diferentes etapas del ciclo celular, 15 tales como la progresión desde una etapa quiescente en G1 (el espacio entre la mitosis y el inicio del a replicación del ADN para una nueva ronda de división celular) hasta S (el periodo de síntesis activa de ADN), o la progresión entre las etapas G2 y M, en la que se produce mitosis activa y la división celular (ver, por ejemplo, los artículos reunidos en Science 274:1643-1677, 1996, y Ann. Rev. Cell Dev. Biol. 13:261-291, 1997). Los complejos de CDK se forman mediante la asociación de una subunidad de ciclina reguladora 20 (por ejemplo las ciclinas A, B1, B2, D1, D2, D3 y E) y una subunidad quinasa catalítica (por ejemplo CDK1, CDK2, CDK4, CDK5 y CDK6). Tal como indica el nombre, las CDKs muestran una dependencia absoluta de la subunidad ciclina para fosforilar sus sustratos diana, y diferentes parejas de quinasa/ciclina funcionan regulando la progresión a través de etapas específicas del ciclo celular. Tal como se ha indicado anteriormente, estas proteínas quinasas son una clase de proteínas 25 (enzimas) que regulan una diversidad de funciones celulares. Esto se consigue mediante la fosforilación de aminoácidos específicos en sustratos proteína, resultando en la alteración conformacional del sustrato proteína. El cambio conformacional modula la actividad el sustrato o su capacidad de interactuar con otras parejas de unión. La actividad enzimática de la proteína quinasa se refiere a la tasa a la que la quinasa añade grupos fosfato a un sustrato. Puede medirse, por ejemplo, mediante la determinación de la cantidad 30 de un sustrato que se convierte en un producto como función del tiempo. La fosforilación de un sustrato se produce en el sitio activo de una proteína quinasa. Debido a que las CDKs tales como CDK1 sirven como activadores generales de la división celular, pueden utilizarse inhibidores de CDK1 como agentes antiproliferativos. Estos inhibidores pueden utilizarse para desarrollar una intervención terapéutica de supresión de la progresión del ciclo celular desregulado. 35 Resulta deseable proporcionar inhibidores de molécula pequeña de Cdk1 que resulten selectivos contra otras Cdks. Es decir, la molécula pequeña resulta significativamente más inhibidora de la actividad de Cdk1 que de la actividad de Cdk2 y/o de Cdk4. Preferentemente, los compuestos de la invención son por lo menos dos veces, más preferentemente diez veces, más inhibidores de la actividad de Cdk1 que de la actividad de Cdk2 y por lo menos quinientas veces, preferentemente mil veces, más inhibidores de la 40 actividad de Cdk1 que de la actividad de Cdk4. Se cree que la selectividad es un parámetro deseable debido a la potencial toxicidad concomitante y otras complicaciones no deseables que pueden seguir a la inhibición de múltiples dianas. De esta manera, para los fines de la presente invención, se realiza un seguimiento de la inhibición de Cdk2 y de Cdk4 para determinar la selectividad de la inhibición de Cdk1. Un compuesto que muestre selectividad contra Cdk2 y Cdk4 se espera que presente un mejor perfil de 45 seguridad que un compuesto que no resulte selectivo entre Cdk1, Cdk2 y Cdk4.

Un aspecto de la invención es un compuesto de fórmula: en la que: X es -S- o -NH, R1 se selecciona de entre el grupo que consiste de: 5 a) hidrógeno b) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con: (1) arilo que opcionalmente puede sustituirse con alquilo inferior que contiene entre 1 y 6 átomos de carbono, OH, alcoxi inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, o perfluoro-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, 10 (2) heteroaromático que opcionalmente puede sustituirse con alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, =O y -NH, o (3) heterociclo-alquilo inferior, en el que dicho anillo heterociclo-alquilo inferior se refiere a un anillo saturado monocíclico de 4 a 6 elementos que contiene 3 a 5 átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno o azufre, 15 c) cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con arilo, d) alcoxi inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, e) 20 y f) R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de: 25

a) ciano,

b) hidrógeno, c) CONR6R7, d) CO2R8, y e) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con: (1) OR9, 5 (2) ciano, o (3) NR6R7, R3 se selecciona de entre el grupo que consiste de: a) O-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, b) S-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, 10 c) hidrógeno, d) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, e) cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono, f) alqueno inferior que contiene 2 a 6 átomos de carbono, g) alquileno inferior que contiene 1 a 6 átomos e carbono, 15 h) NR6R7, i) COOR8, y j) CONR6R7, en el que, en cada caso, alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono, alqueno inferior que contiene 2 a 6 átomos de carbono y alquileno inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono puede opcionalmente sustituirse con: 20 (1) OR9, (2) ciano, y (3) NR6R7, R4 se selecciona de entre el grupo que consiste de: a) hidrógeno, 25 b) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, c) O-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, d) cicloalquilo inferior que contiene 3 a 6 átomos de carbono, y e) 30 en la que

se selecciona de entre (1) un anillo arilo, (2) un anillo heterocicloalquilo inferior, y (3) un anillo heteroaromático en el que dicho anillo heterocicloalquilo inferior se refiere a un anillo saturado monocíclico de 4 a 6 elementos que contiene 3 a 5 átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno o azufre. 5 R5 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, R6 y R7 se seleccionan, cada uno independientemente, de entre el grupo que consiste de: a) hidrógeno, b) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con: 10 (1) OR9, (2) halógeno, (3) ciano, y (4) NR12NR13, y c) cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono, 15 R8 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con OR9, ciano o NR6R7, R9 se selecciona de entre el grupo que consiste de: a) hidrógeno, y b) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con: 20 (1) OR12, (2) ciano, o (3) NR6R7, R10 y R11 se seleccionan, cada uno independientemente, de entre el grupo que consiste de: a) hidroxi, 25 b) hidroxialquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, c) hidrógeno, d) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, e) halógeno, f) perfluoroalquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y 30 g) alcoxi inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, R12 y R13 se seleccionan, cada uno independientemente, de entre el grupo que consiste de: a) hidrógeno, b) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y c) cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono, y 35 p es un número entero entre 0 y 6,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de la invención inhiben la actividad de las Cdks, particularmente de Cdk1. Más...

1. Compuesto de fórmula: en la que: 5 X es -S- o -NH-, R1 se selecciona de entre el grupo que consiste de: a) hidrógeno, b) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con: (1) arilo que opcionalmente puede sustituirse con 10 alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, OH, alcoxi inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, o perfluoro-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, (2) heteroaromático que opcionalmente puede 15 sustituirse con alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, =O y -NH, o (3) heterocicloalquilo inferior, en el que dicho anillo heterocicloalquilo inferior se refiere a un anillo saturado monocíclico de 4 a 6 elementos que contiene 3 a 5 átomos de carbono y uno o dos 20 heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno o azufre, c) cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con arilo, d) alcoxi inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos 25 de carbono,

e) y f) 5 R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de: a) ciano, b) hidrógeno, c) CONR6R7, d) CO2R8, y 10 e) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con: (1) OR9, (2) ciano, o (3) NR6R7, R3 se selecciona de entre el grupo que consiste de: 15 a) O-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, b) S-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, c) hidrógeno, d) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, e) cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono, 20 f) alqueno, g) alquileno, h) NR6R7, i) COOR8, y j) CONR6R7, 25

en el que, en cada caso, alquilo inferior, que contiene 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono, alqueno inferior que contiene 2 a 6 átomos de carbono, y alquileno inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, pueden sustituirse opcionalmente con: (1) OR9, (2) ciano, y 5 (3) NR6R7, R4 se selecciona de entre el grupo que consiste de: a) hidrógeno, b) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, c) O-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, 10 d) ciclo-alquilo inferior que contiene 3 a 6 átomos de carbono, y e) en el que: 15 se selecciona de entre (1) un anillo arilo, (2) un anillo heterocicloalquilo inferior, y (3) un anillo heteroaromático, en el que dicho anillo heterocicloalquilo inferior se refiere a un anillo saturado monocíclico de 4 a 6 elementos que contiene 3 a 5 átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno o azufre, R5 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior que contiene 1 a 6 20 átomos de carbono, R6 y R7 se seleccionan, cada uno independientemente, de entre el grupo que consiste de: a) hidrogeno, b) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, que opcionalmente puede sustituirse con. (1) OR9, 25 (2) halógeno,

(3) ciano, y

(4) NR12NR13, y c) cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono, R8 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con OR9, ciano o NR6R7, R9 se selecciona de entre el grupo que consiste de: 5 a) hidrógeno, y b) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con: (1) OR12, (2) ciano, o (3) NR6R7, 10 R10 y R11 se seleccionan, cada uno independientemente, de entre el grupo que consiste de: a) hidroxi, b) hidroxi-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, c) hidrógeno, d) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, 15 e) halógeno, f) perfluoro-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y g) alcoxi inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, R12 y R13 se seleccionan, cada uno independientemente, de entre el grupo que consiste de: a) hidrógeno, 20 b) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomso de carbono, y c) cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono, y p es un número entero entre 0 y 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es S. 25 3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es H. 4. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, que opcionalmente puede sustituirse con:

(1) arilo que opcionalmente puede sustituirse con alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, OH, alcoxi inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o perfluoro-alquilo 30 inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono,

(2) heteroaromático que opcionalmente puede sustituirse con alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, =O y -NH, o (3) heterocicloalquilo inferior, en el que dicho anillo heterocicloalquilo inferior se refiere a un anillo saturado monocicíclico de 4 a 6 elementos que contiene 3 a 5 átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno o azufre. 5 5. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con arilo. 6. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es alcoxi inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. 7. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es: 10 8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R4 es alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. 9. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es: 15 10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que R5 es hidrógeno y p es 1 ó 2. 11. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R2 es ciano. 12. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R2 es hidrógeno. 13. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R2 es CONR6R7. 14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, H, 20 alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono sustituido con OR9. 15. Compuesto según la reivindicación 14, en el que R9 es hidrógeno. 16. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R2 es CO2R8. 17. Compuesto según la reivindicación 16, en el que R8 es alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de 25 carbono que opcionalmente puede sustituirse con OR9. 18. Compuesto según la reivindicación 17, en el que R9 es hidrógeno o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. 19. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R2 es alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OR9, ciano o NR6R7. 30

20. Compuesto según la reivindicación 19, en el que R6 es hidrógeno o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, R7 es hidrógeno o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono y R9 es hidrógeno o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono.

21. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 es O-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, en el que el alquilo inferior opcionalmente puede sustituirse con OR9, en el que R9 es H o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. 22. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 es S-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, en el que el alquilo inferior opcionalmente puede sustituirse con OR9, en el que R9 es 5 H o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. 23. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 es hidrógeno. 24. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 es alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, en el que el alquilo inferior opcionalmente puede sustituirse con OR9, en el que R9 es H o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. 10 25. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 es cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono, en el que alquilo inferior opcionalmente puede sustituirse con OR9. 26. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 es alqueno inferior que contiene 2 a 6 átomos de carbono, en el que el alqueno inferior opcionalmente puede ser OR9 sustituido, en el que R9 es H o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. 15 27. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 es alquileno inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, en el que el alquileno inferior puede sustituirse con OR9, en el que R9 es H o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. 28. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 es NR6R7, en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que 20 opcionalmente se sustituye con OR9, halógeno o ciano, y en el que R9 es H o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. 29. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 es COOR8, en el que R8 es alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que se sustituye con OR9, en el que R9 es H o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. 25 30. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 es CONR6R7, en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente se sustituye con OR9, halógeno o ciano, y en el que R9 es H o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. 31. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R1 es alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de 30 carbono sustituido con arilo que se sustituye con halógeno y/o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. 32. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R1 es alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono sustituido con heterocicloalquilo inferior, en el que dicho anillo heterocicloalquilo inferior se refiere a un anillo saturado monocíclico de 4 a 6 elementos que contiene 3 a 5 átomos de carbono 35 y uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno o azufre. 33. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R1 es cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con arilo. 34. Compuesto según la reivindicación 21, en el que R3 es O-isopropilo. 40 35. Compuesto según la reivindicación 1, en el que: R1 se selecciona de entre hidrógeno, -C(O)-O-C(CH3)3, o ciclopropilo y alquilo C1-C6, encontrándose ambos sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente de entre:

fenilo no sustituido y tiofenilo, o fenilo y tiofenilo, encontrándose ambos sustituidos adicionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre: halógeno, alquilo C1-C6, y 5 trifluorometilo, R2 es hidrógeno o ciano, R3 es hidrógeno o -O-alquilo C1-C6, y X es -S- o -NH-, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 10 36. Compuesto según la reivindicación 35, en el que: R1 es ciclopropilo o alqulio C1-C6, encontrándose ambos sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente de entre: fenilo no sustituido y tiofenilo, o fenilo y tiofenilo, encontrándose ambos sustituidos adicionalmente con uno o dos sustituyentes 15 seleccionados independientemente de entre: halógeno, y alquilo C1-C6, R2 es ciano, R3 es -O-CH(CH3)2, y X es -S-, o 20 una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 37. Compuesto según la reivindicación 35, en el que: R1 es ciclopropilo o alquilo C1-C6, encontrándose ambos sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente de entre: fenilo no sustituido y tiofenilo, o 25 fenilo y tiofenilo, encontrándose ambos adicionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre: halógeno, y alquilo C1-C6, R2 es ciano, 30 R3 es hidrógeno, y

X es -S-, o

una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 38. Compuesto según la reivindicación 35, en el que: R1 es -C(O)-O-C(CH3)3, y ciclopropilo o alquilo C1-C6, encontrándose ambos sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente de entre: 5 fenilo no sustituido y tiofenilo, o fenilo y tiofenilo, encontrándose ambos adicionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre: halógeno, y alquilo C1-C6, 10 R2 es hidrógeno, R3 es -O-CH(CH3)2, y X es -S-, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 39. Compuesto según la reivindicación 2, que se selecciona de entre el grupo: 15 6-(2-Amino-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil)-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo; 6-[2-(2-Cloro-bencilamino)-5-oxo-3,5-dihidro-imidazol-4-ilidenmetil]-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3- carbonitrilo; 4-Isopropoxi-6-[4-oxo-2-(2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo; 20 4-Isopropoxi-6-{4-oxo-2-[(tiofén-2-ilmetil)-amino]-4H-tiazol-5-ilidenmetil}-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo;; 4-Isopropoxi-6-{2-[(3-metil-tiofén-2-ilmetil)-amino]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil}-[1,5]naftiridín- 3-carbonitrilo; 6-[2-(2-Cloro-6-metil-bencilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3- 25 carbonitrilo; 6-{2-[2-(3-Fluoro-fenil)-ethylamino]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil}-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3- carbonitrilo; 6-[2-(2-Cloro-4-fluoro-bencilamino)- 4- oxo-4H- tiazol- 5- ilidenmetil]-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3- carbonitrilo; y 30

6-{4-oxo-2-[(tiofén-2-ilmetil)-amino]-4H-tiazol-5-ilidenmetil}-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo.

40. Compuesto según la reivindicación 2, seleccionado de entre el grupo: 6-[4-oxo-2-(2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo. 6-{2-[(3-Metil-tiofén-2-ilmetil)-amino]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil}-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo; 6-(2-Amino-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil)-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo; 6-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil}-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo; 5 6-[2-(2-Cloro-bencilamino)-5-oxo-3,5-dihidro-imidazol-4-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo; 6-[2-(2-Cloro-6-metil-bencilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo; 6-[2-(2-Cloro-4-fluoro-bencilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo; 6-[2-(3-Cloro-4-fluoro-bencilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo; y 5-(8-Isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetilén)-2-(2-fenilciclopropilamino)-tiazol-4-ona. 10 41. Compuesto según la reivindicación 2, seleccionado de entre el grupo que consiste de: 2-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-5-(8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetilén)-tiazol-4-ona; 5-(8-Isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetilén)-2-[(tiofén-2-ilmetil)-amino]-tiazol-4-ona; 2-(2-Cloro-bencilamino)-5-(8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetilén)-tiazol-4-ona; 2-(3-Cloro-4-fluoro-bencilamino)-5-(8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetilén)-tiazol-4-ona; 15 2-(2-Cloro-4-fluoro-bencilamino)-5-(8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetilén)-tiazol-4-ona; Terc-butil-éster de ácido [5-(8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetilén)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbámico; y 2-Amino-5-(8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetilén)-tiazol-4-ona. 20 42. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es -NH-. 43. Compuesto según la reivindicación 42, seleccionado de entre: 6-[2-(2,4-Bis-trifluorometil-bencilamino)-5-oxo-3,5-dihidro-imidazol-4-ilidenmetil]-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín- 3-carbonitrilo, y 25 4-Isopropoxi-6-[5-oxo-2-(2-trifluorometil-bencilamino)-3,5-dihidroimidazol-4-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín- 3-carbonitrilo. 44. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 30

45. Compuesto según la reivindicación 1 destinado a la utilización como medicamento, en particular como medicamento anticáncer, más particularmente como medicamento contra el cáncer de mama, pulmón, colon o próstata. 46. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 en la preparación de medicamentos destinados al tratamiento del cáncer, en particular del cáncer de mama, pulmón, colon o próstata. 5 47. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, siendo X igual a -S-, en el que: a) un compuesto de fórmula: en la que R2 y R3 presentan los significados proporcionados en la reivindicación 1, se hace 10 reaccionar con un compuesto de fórmula: en la que R1 presenta el significado proporcionado en la reivindicación 1, proporcionando el compuesto respectivo según la reivindicación 1, y b) dicho compuesto se separa de la mezcla de reacción y, si se desea, se convierte en una sal 15 farmacéuticamente aceptable. 48. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, siendo X igual a -NH-, en el que: a) un compuesto de fórmula: 20 en la que R2 y R3 presentan los significados proporcionados en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula:

en la que R1 presenta el significado proporcionado en la reivindicación 1, proporcionando el compuesto respectivo según la reivindicación 1, y b) dicho compuesto se separa de la mezcla de reacción y, si se desea, se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable.