Un compuesto, de Fórmula (I) [Región α] - [Región β

] - [Región γ] - [Región δ] (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que [Región α] es un resto de la fórmula en la que el símbolo "*" indica el punto de unión del resto de Fórmula (2.0.0) a la Región β; R4 es H o alquilo C1-C2; R6 es H; A es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de F y Cl; R5 a es un enlace directo; W1 es -CO-; R27 es (i) metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo o alilo, cada uno sustituido opcionalmente con 0 a 3 sustituyentes R28, o (ii) ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo, ciclopentilpropilmetilo, ciclopentilmetilo, cada uno sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes R28, o (iii) fenilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, acetidinilo o tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido por 0 a 3 sustituyentes R28; R28 es fenilo; fluoro, cloro; oxo; -OH, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C3, -COOR29; CO-alquilo C1-C4-SO2-alquilo C1-C4, CONR29R30-; -NR20R30; -NR20COR30; -NR20COR30; -NR29COOR30; -NR19S(O)pR30 y -SO2NR29R30; p es un número entero seleccionado de 0, 1 y 2; R29 y R30 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de flúor y cloro; la [Región β] es un elemento de unión de alquilo de la Fórmula parcial (3.0.0): en la que: "*" es un símbolo que representa el punto de unión del resto de Fórmula parcial (3.0.0) a la Región α; "→" es un símbolo que representa el punto de unión del resto de Fórmula parcial (3.0.0) a la Región γ; R40 y R41 son hidrógeno; la [Región γ] es un resto aza-bicíclico seleccionado del grupo que consisten en las Fórmulas parciales (4.2.17), (4.2.26) y (4.2.27) en las que las líneas discontinuas indican los puntos de unión; la [Región δ] es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: en las que: el símbolo "*" indica el punto de unión de cada uno de los restos de las Fórmulas parciales (5.0.35) a (5.4.8) inclusive, a la Región δ, R90 b es metilo; R90 a es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; -alquilcarbonil (C1-C2); -alquil (C1-C4); -(CH2)n-cicloalquil (C3-C7); -alquenil (C2-C3); -(CH2)n-(fenilo); y -(CH2)n-(HET2), en las que n es un número entero independientemente seleccionado de 0, 1 y 2; HET2 es un grupo heterociclilo seleccionado del grupo que consiste en tienilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; isotiazolilo; pirazolilo; oxadiazolilo; tiadiazolilo; triazolilo; piridilo; pirazinilo; piridazinilo; pirimidinilo; paratiazinilo; y morfolinilo

La presente invención se refiere a nuevos compuestos químicos. Estos compuestos encuentran un uso particular, aunque no exclusivo, como compuestos farmacéuticos, especialmente como moduladores de CCR5.

La presente invención también se refiere a formulaciones o formas de dosificación que incluyen estos compuestos, al uso de estos compuestos en la fabricación de formulaciones farmacéuticas o formas de dosificación y a procedimientos de tratamiento, especialmente el tratamiento de enfermedades y afecciones anti-inflamatorias y el tratamiento y prevención de infecciones producidas por VIH-1 y por retrovirus relacionados genéticamente.

Los compuestos de la presente invención pueden ser moduladores, especialmente antagonistas, de la actividad de los receptores CCR5 de quimiocinas, particularmente los que existen en las superficies de ciertas células dentro del cuerpo humano. Los moduladores del receptor CCR5 pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de diversas enfermedades y afecciones inflamatorias y en el tratamiento y prevención de la infección por VIH-1 y retrovirus relacionados genéticamente.

El nombre "quimiocina" es una contracción de "citocinas quimiotácticas". Las quimiocinas comprenden una gran familia de proteínas que tienen en común características estructurales importantes y que tienen la capacidad de atraer a los leucocitos. Como factores quimiotácticos de leucocitos, las quimiocinas juegan un papel indispensable en la atracción de los leucocitos a diversos tejidos del cuerpo, un proceso que es esencial tanto para la inflamación como para la respuesta del cuerpo a una infección. Como las quimiocinas y sus receptores son centrales para la patofisiología de enfermedades inflamatorias e infecciosas, los agentes que son activos en modular, preferentemente antagonizando, la actividad de las quimiocinas y sus receptores, son útiles en el tratamiento terapéutico de tales enfermedades inflamatorias e infecciosas.

El receptor CCR5 de quimiocinas tiene importancia particular en el contexto de tratar enfermedades inflamatorias e infecciosas. CCR5 es un receptor para las quimiocinas, especialmente para las proteínas inflamatorias de macrófagos (MIP) denominadas MIP-1α y MIP-1β y para una proteína que se regula tras la activación y que se expresa y secreta en células T normales (RANTES). Más adelante se explica con mayor detalle adicionalmente la relación entre moduladores, especialmente antagonistas de la actividad CCR5 y la utilidad terapéutica en el tratamiento de la inflamación e infección por VIH y la forma en la que puede demostrarse tal relación.

En la técnica está en curso una investigación sustancial de clases diferentes de moduladores de la actividad de los receptores de quimiocinas, especialmente la del receptor CCR5 de quimiocinas. Una revelación representativa es Mills y col., documento WO 98/25617, que hace referencia a arilpiperazinas sustituidas como moduladores de la actividad del receptor de quimiocinas. Sin embargo, las composiciones descritas en dicho documento no son las mismas ni sugieren las de la presente invención. Son otras descripciones los documentos WO 98/025605; WO 98/025604; WO 98/002151; WO 98/004554; y WO 97/024325.

La presente invención se refiere a compuestos que puede considerarse convenientemente que tienen cuatro regiones variables independientemente, que se leen desde el lado izquierdo al lado derecho de dichos compuestos: Región α, Región β, Región γ y Región δ, de Fórmula (I):

[Región α] - [Región β] - [Región γ] - [Región δ] (I)

y sales farmacéuticamente aceptables y derivados profármacos de los mismos como se definen en las reivindicaciones adjuntas.

Los compuestos según se ejemplifican por la Fórmula (I) pueden contener uno o más centros estereogénicos y la presente invención incluye los compuestos enumerados tanto en sus formas separadas como en sus formas no separadas. Las formas separadas pueden obtenerse por medios convencionales, por ejemplo, por síntesis asimétrica, usando cromatografía líquida de alta resolución empleando una fase estacionaria quiral, o por resolución química mediante la formación de sales o derivados adecuados. Se entenderá que las formas ópticamente activas separadas de las composiciones de la presente invención, así como las mezclas racémicas de las mismas, usualmente variarán con respecto a sus propiedades biológicas a causa de la conformación dependiente de la quiralidad del sitio activo de una enzima, receptor, etc.

La descripción que sigue proporciona detalles de los restos particulares que comprenden cada una de dichas Regiones. Para presentar dichos detalles en orden y de una forma que ahorre espacio, cada grupo principal de cada Región se indica con un solo guión ("-") y cada subdivisión sucesiva dentro de cada uno de dichos grupos se indica a su vez con dos, tres, etc. guiones, según se requiera.

En esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones, una referencia a un intervalo o clase de grupos, por ejemplo, alquilo

(C1-C3), debe entenderse como una descripción y referencia explícita de cada miembro de este intervalo o clase, incluyendo los isómeros. De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I): [Región α] - [Región β] - [Región γ] - [Región δ] (I) 5 en la que [Región α] a [Región δ] son como se definen en las reivindicaciones adjuntas.

Un aspecto importante de la presente invención es la limitación a Región γ. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que incluyen como un ingrediente activo un compuesto de Fórmula (I). El uso de un compuesto de Fórmula (I) en la fabricación de una formulación o forma de dosificación y se proporcionan también procedimientos de tratamiento. La [Región α] está en el extremo a mano izquierda del modulador de receptor CCR5 de la presente invención. La región designada como Región α puede comprender un resto seleccionado de diferentes clases de componentes sustituyentes, todos los cuales pueden ser y son preferentemente isósteras entre sí.

La [Región α] tiene Fórmula (2.0.0)

**(Ver fórmula)**

15 en la que las diferentes variables son como se definen en las reivindicaciones anteriores.

La [Región β] se puede considerar que está al extremo a mano izquierda de la molécula de la presente invención como se representa y comprende un elemento de formación de puentes entre la Región α descrita anteriormente y la Región γ descrita anteriormente.

El elemento de formación de puentes alquilo de la Región β comprende un resto de la Fórmula parcial (3.0.0):

**(Ver fórmula)**

20 donde el símbolo "*" representa el punto de unión del resto de elemento de formación de puentes alquilo de la Fórmula parcial (3.0.0) a la Región α del compuesto modulador de Fórmula (I); y el símbolo "" representa el punto de unión del resto de formación de puentes alquilo de la Fórmula parcial (3.0.0) a la Región γ del compuesto modulador de Fórmula (I). Los sustituyentes R40 y R41 son ambos hidrógeno.

**(Ver fórmula)**

La [Región δ] constituye el extremo a mano derecha de los compuestos de Fórmula (I) y está unida directamente a la Región γ descrita anteriormente. La Región δ comprende tres grupos diferentes: heterociclos bicíclicos; amidas sustituidas y heterociclos monocíclicos, todos los cuales se describen en detalle más adelante.

La [Región δ] es un miembro seleccionado del grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en las que R90a y R90b son como se definen en las reivindicaciones adjuntas.

**(Ver fórmula)**

en las que R90a y R90b son como se definen en las reivindicaciones adjuntas.

Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en forma de ácidos, ésteres u otros derivados químicos. También está dentro del alcance de la presente invención utilizar esos compuestos en forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de diversos ácidos y bases, orgánicos e inorgánicos, de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", según se usa en el presente documento,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto, de Fórmula (I)

[Región α] - [Región β] - [Región γ] - [Región δ] (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que [Región α] es un resto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que el símbolo "*" indica el punto de unión del resto de Fórmula (2.0.0) a la Región β; R4 es H o alquilo C1-C2;

10 R6 es H; A es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de F y Cl; R5a es un enlace directo; W1 es –CO-;

R27

es 15 (i) metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo o alilo, cada uno sustituido opcionalmente con 0 a 3 sustituyentes R28, o

(ii) ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo, ciclopentilpropilmetilo, ciclopentilmetilo, cada uno sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes R28, o

(iii) fenilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, acetidinilo o tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido por 0 a 3 sustituyentes R28;

R28

20 es fenilo; fluoro, cloro; oxo; -OH, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C3, -COOR29; CO-alquilo C1-C4-SO2-alquilo C1-C4, CONR29R30-; -NR20R30; -NR20COR30; -NR20COR30; -NR29COOR30; -NR19S(O)pR30 y -SO2NR29R30; p es un número entero seleccionado de 0, 1 y 2; R29

y R30 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de flúor y cloro;

la [Región β] es un elemento de unión de alquilo de la Fórmula parcial (3.0.0):

**(Ver fórmula)**

en la que:

"*" es un símbolo que representa el punto de unión del resto de Fórmula parcial (3.0.0) a la Región α; "" es un símbolo que representa el punto de unión del resto de Fórmula parcial (3.0.0) a la Región γ; R40 y R41 son hidrógeno; la [Región γ] es un resto aza-bicíclico seleccionado del grupo que consisten en las Fórmulas parciales (4.2.17),

(4.2.26) y (4.2.27)

**(Ver fórmula)**

en las que las líneas discontinuas indican los puntos de unión; la [Región δ] es un miembro seleccionado del grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en las que:

el símbolo "*" indica el punto de unión de cada uno de los restos de las Fórmulas parciales (5.0.35) a (5.4.8) inclusive, a la 5 Región δ,

R90

b es metilo; R90

a es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; -alquilcarbonil (C1-C2); -alquil (C1-C4); -(CH2)n-cicloalquil (C3-C7); -alquenil (C2-C3); -(CH2)n-(fenilo); y -(CH2)n-(HET2),

en las que n es un número entero independientemente seleccionado de 0, 1 y 2;

10 HET2 es un grupo heterociclilo seleccionado del grupo que consiste en tienilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; isotiazolilo; pirazolilo; oxadiazolilo; tiadiazolilo; triazolilo; piridilo; pirazinilo; piridazinilo; pirimidinilo; paratiazinilo; y morfolinilo.

2. El compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la [Región δ] es un miembro seleccionado del grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

en las que: R90

b, R90a y n son como se definen en la reivindicación 1.

3. El compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la [Región γ] es un resto aza-bicíclico seleccionado del grupo que consiste en Fórmula parcial (4.2.17)

**(Ver fórmula)**

(4.2.17)

4. El compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la [Región δ] es un miembro seleccionado del grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

10

en las que R90b, R90a y n son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

5. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, conjuntamente con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

15 6. Una composición farmacéutica, de acuerdo con la reivindicación 5 que comprende adicionalmente un inhibidor de proteasa de VIH o un inhibidor de transcriptasa inversa de VIH.

7. Una composición farmacéutica, de acuerdo con la reivindicación 5 en la que el inhibidor de proteasa de VIH es indinavir, rotonavir, saquinavir, nelfinavir o amprenavir y el inhibidor de transcriptasa inversa del VIH es nevirapina, delavirdina, efavirenz, zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir o adefovir dipivoxil.

20 8. Una composición farmacéutica, de acuerdo con la reivindicación 5 que comprende adicionalmente un inhibidor de proliferación, un inmunomodulador, interferón, un derivado de interferón, un inhibidor de condensación, un inhibidor de integrasa, un inhibidor de RNAsa H un inhibidor de transcripción viral o un inhibidor de replicación de ARN.

9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 8 en la que el inhibidor de proliferación es hidroxiurea, el

inmunomodulador es sargamostim, el inhibidor de condensación es AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349 o BB-10010 y el 25 inhibidor de integrasa es AR177.

10. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 5 a 9, respectivamente, para usar como un medicamento.

11. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo

12. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 5 a 9, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); incluyendo prevención o tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) que resulta de la misma.