(8-aza-biciclo[3.2.1biciclo[oct-8-il)-[5-(1H-pirazol-4-il)-tiofeno-3-il]-metanonas 3,3-disustituidas como inhibidores de 11beta-HSD1.

Un compuesto seleccionado entre los compuestos de la siguiente fórmula,

y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo:**Fórmula**

en la que:

- J1 y -J3 tomados juntos forman -CH2CH2-;

y en la que:

- Q es independientemente pirid-2-ilo; y

tienen sustituyentes -RF; o

- Q es independientemente pirimidin-2-ilo; y

tienen sustituyentes -RF;

en la que:

n es independientemente 0, 1, 2 o 3; y

en la que:

cada -RF es independientemente -RZ, -F, -Cl, -CF3, -OH, -ORZ, -OCF3, -CN, -NH2, -NHRZZ, -NRZZ2, azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino o azepino;

en la que cada -RZ es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado o cicloalquilo C3-6 saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -OH, -ORZZ, -OCH2F, -OCHF2 y - OCF3;

en la que cada -RZZ es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado; y

en la que cada azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino y azepino está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4 alifático saturado; y en la que:

- Y es independientemente -OH, -ORYA, -F, -Cl o -CN;

en la que -RYA es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado; y

en la que:

- RA1 es independientemente -H o -RAA;

- RA2 es independientemente -H o -RAA;

cada -RAA es independientemente -RAA1, -F, -Cl o -CN; y

en la que:

cada -RAA1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos -F;

y en la que:

- RB1 es independientemente -H o -RBB;

- RB2 es independientemente -H o -RBB;

en la que:

cada -RBB es independientemente -RBB1, -F, -Cl o -CN; y

cada -RBB1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos -F;

y en la que:

- RN es independientemente -H o -RNN;

- RNN es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.

(8-aza-biciclo[3.2.1biciclo[oct-8-il) -[5- (1H-pirazol-4-il) -tiofeno-3-il]-metanonas 3, 3-disustituidas como inhibidores de 11 β-HSD1

Campo de la técnica La presente invención pertenece en general al campo de los compuestos terapéuticos. Más específicamente la presente invención pertenece a ciertos compuestos (8-aza-biciclo[3.2.1biciclo[oct-8-il) -[5- (1H-pirazol-4-il) -tiofeno-3-il]metanona 3, 3-disustituida, 6-aza-biciclo[3.1.1]hept-.6-il) -[5- (1H-pirazol-4-il) -tiofeno-3-il]-metanona 3, 3-disustituida, y piperidin-1-il) -[5- (1H-pirazol-4-il) -tiofeno-3-il]-metanona 4, 4-disubstituida que, entre otros, inhiben la 11βhidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11β-HSD1) . La presente invención también pertenece a las composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, y tales compuestos y composiciones para su uso, tanto in vitro como in vivo, para inhibir la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1; para tratar trastornos que se mejoran por la inhibición de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1; para tratar el síndrome metabólico, que incluye trastornos tales como la diabetes tipo 2 y la obesidad, y trastornos asociados que incluyen la resistencia a la insulina, hipertensión, trastornos lipídicos y trastornos cardiovasculares tales como la enfermedad cardiaca isquémica (coronaria) ; para tratar trastornos del SNC tales como la alteración cognitiva leve y la demencia precoz, que incluyen la enfermedad de Alzheimer; etc.

Antecedentes Se citan varias publicaciones en el presente documento con el fin de describir más completamente y desvelar la invención y el estado de la técnica a la que pertenece la invención.

A lo largo de la presente especificación, que incluyen las reivindicaciones siguientes, a menos que el contexto necesite otra cosa, la palabra "comprender", y las variaciones tales como "comprende" y "que comprende", se entenderá que implica la inclusión de un número entero establecido o etapa o grupo de números enteros o etapas pero no la exclusión de cualquier número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.

Se debe señalar que, como se utiliza en la especificación y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen las referencias plurales a menos de que el contexto dicte claramente otra cosa. Así, por ejemplo, la referencia a "un vehículo farmacéutico" incluye mezclas de dos o más de tales vehículos, y similar.

Los intervalos se expresan a menudo en el presente documento como desde "aproximadamente" un valor en particular, y/o hasta "aproximadamente" otro valor particular. De manera similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, con el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular forma otra realización.

Los glucocorticoides (cortisol en el hombre, corticosterona en roedores) son hormonas que regulan un intervalo de rutas que están implicadas en el estrés y la señalización metabólica. Son antagonistas de la acción de la insulina y altera la captación de glucosa dependiente de la insulina, aumenta la lipólisis, y aumenta la gluconeogénesis hepática. Estos efectos son evidentes en el síndrome de Cushing, que se produce por elevados niveles circulantes de glucocorticoides. Las características del síndrome de Cushing son diversas y reflejan la distribución de los receptores de glucocorticoides por el cuerpo. Incluyen un grupo de anormalidades metabólicas (obesidad central/visceral, resistencia a la insulina, hiperglucemia, dislipidemia) y cardiovasculares (hipertensión) que, cuando se observan en pacientes sin el síndrome de Cushing, constituye el síndrome metabólico. Estas anormalidades confieren un riesgo sustancial de enfermedad cardiovascular. Además, el síndrome de Cushing se asocia con manifestaciones neuropsiquiátricas que incluyen depresión y discapacidad cognitiva. Las características del síndrome de Cushing son reversibles al retirar la causa del exceso de glucocorticoides.

Se reconoce que la actividad de los glucocorticoides se controla a nivel tisular por la conversión intracelular del cortisol activo y la cortisona inactiva por las 11β-hidroxiesteroides deshidrogenasas (véase, por ejemplo, Seckl et al., 2001) . Estas enzimas se encuentran en dos isoformas distintas. La 11β-HSD1, que cataliza la reacción que activa la cortisona, se expresa en el hígado, tejido adiposo, cerebro, músculo esquelético, músculo liso vascular y otros órganos, mientras que la 11β-HSD2, que inactiva el cortisol, se expresa predominantemente en el riñón. La inhibición farmacológica de 11β-HSD1 en la rata y el hombre con carbenoxolona (véase, por ejemplo, Walker et al., 1995) , y knockout transgénico en ratones (véase, por ejemplo, Kotelevtsev et al., 1997) , da como resultado un aumento de la sensibilidad hepática a la insulina y una reducción de la gluconeogénesis y glucogenolisis, sugiriendo que la inhibición de la 11β-HSD1 será un tratamiento útil en la diabetes tipo 2 y otros síndromes de resistencia a la insulina. Además, los ratones que carecen de 11β-HSD1 poseen bajos niveles de triglicéridos, aumento del colesterol HDL, y aumento de niveles de apo-lipoproteína A-I (véase, por ejemplo, Morton et al., 2001) , lo que sugiere que los inhibidores de la 11β-HSD1 pueden ser útiles en el tratamiento de la aterosclerosis.

La unión entre la 11β-HSD1 y el síndrome metabólico se ha fortalecido por los estudios en ratones transgénicos y el

hombre. Los ratones knockout 11β-HSD1 de dos fondos genéticos diferentes están protegidos de la obesidad alimentaria (véase, por ejemplo, Morton et al., 2004) , mientras que la administración de carbenoxolona a los pacientes con diabetes tipo 2 aumenta la sensibilidad a la insulina (véase, por ejemplo, Andrews et al., 2003) . Aunque la 11β-HSD1 del hígado ejerce una influencia importante en la enfermedad metabólica es evidente que la 5 11β-HSD1 del tejido adiposo también es importante en la enfermedad metabólica. Los ratones con sobreexpresión transgénica de 11β-HSD1 en el tejido adiposo (véase, por ejemplo, Masuzaki et al., 2001) tiene un síndrome metabólico y obesidad más profundos que los ratones con sobre-expresión en el hígado (véase, por ejemplo, Paterson et al., 2004) . En seres humanos obesos, la actividad de la 11β-HSD1 está aumentada en el tejido adiposo, pero la actividad de la enzima está disminuida en el hígado (véase, por ejemplo, Rask et al., 2001) . En los seres humanos con diabetes tipo 2, la actividad de 11β-HSD1 está aumentada similarmente en el tejido adiposo y sostenida en el hígado (véase, por ejemplo, Stimson et al., 2010) .

En el SNC, la 11β-HSD1 se expresa altamente en regiones importantes para el conocimiento tales como el hipocampo, corteza frontal, y cerebelo (véase, por ejemplo, Moisan et al., 1990) . El cortisol elevado se asocia con la 15 disfunción cognitiva, y los glucocorticoides tienen un intervalo de efectos neurotóxicos. Los ratones knockout 11β-HSD1 están protegidos contra la disfunción cognitiva relacionada con la edad (véase, por ejemplo, Yau et al., 2001) , mientras que la administración del inhibidor de 11β-HSD1 carbenoxolona ha demostrado que aumenta la función cognitiva en hombres ancianos y diabéticos tipo 2 que tienen una alteración selectiva de la memoria verbal (véase, por ejemplo, Sandeep et al., 2004) . Por lo tanto, los inhibidores de la 11β-HSD1 tienen una utilidad terapéutica potencial en el tratamiento de enfermedades tales como la Enfermedad de Alzheimer, que se caracteriza por alteración cognitiva.

Las isozimas de 11β-HSD1 también se expresan en la pared de los vasos sanguíneos (véase, por ejemplo, Walker et al., 1991; Christy et al., 2003) . La 11β-HSD1 se expresa en el músculo liso vascular, mientras que la 11β-HSD2 se 25 expresa en las células endoteliales en donde modula la vasodilatación dependiente del endotelio (véase, por ejemplo, Hadoke et al., 2001) . Los ratones knockout 11β-HSD1 tienen una función vascular normal, paro muestran un aumento de angiogénesis en respuesta a la inflamación o la isquemia (véase, por ejemplo, Small et al., 2005) y proliferación neo íntima reducida tras la lesión arterial intraluminal o angioplastia. Estos ofrecen un potencial terapéutico en el tratamiento del infarto de miocardio, ya que la inhibición de la 11β-HSD1 puede aumentar la revascularización de tejidos isquémicos, y en enfermedad vascular aterosclerótica oclusiva.

Los estudios han demostrados que la 11β-HSD1 afecta a la presión intraocular en el hombre (véase, por ejemplo, Rauz et al., 2001) . La inhibición de la 11β-HSD1 puede ser útil para... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre los compuestos de la siguiente fórmula, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo:

en la que:

-J1 y -J3 tomados juntos forman -CH2CH2-;

yenlaque:

- Q es independientemente pirid-2-ilo; y tiene n sustituyentes -RF; o -Q es independientemente pirimidin-2-ilo; y tiene n sustituyentes -RF;

en la que:

n es independientemente 0, 1, 2 o 3;

y en la que:

cada -RF es independientemente -RZ, -F, -Cl, -CF3, -OH, -ORZ, -OCF3, -CN, -NH2, -NHRZZ , -NRZZ2, azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino o azepino; en la que cada -RZ es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado o cicloalquilo C3-6 saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -OH, -ORZZ, -OCH2F, -OCHF2 y

OCF3; en la que cada -RZZ es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado; y en la que cada azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino y azepino está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4 alifático saturado;

yenlaque:

- Y es independientemente -OH, -ORYA, -F, -Cl o -CN; en la que -RYA es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado;

yenlaque:

- RA1 es independientemente -H o -RAA; -RA2 es independientemente -H o -RAA; cada -RAA es independientemente -RAA1, -F, -Cl o -CN; y

en la que:

cada -RAA1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos -F; 45 y en la que:

-RB1 es independientemente -H o -RBB; -RB2 es independientemente -H o -RBB; 50 en la que:

cada -RBB es independientemente -RBB1, -F, -Cl o -CN; y cada -RBB1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado y está opcionalmente sustituido con uno o más 55 grupos -F;

y en la que:

-RN es independientemente -H o -RNN; -RNN es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que -Y y el puente -CH2CH2-se sitúan en la misma cara del anillo de piperidina.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que -Y y el puente -CH2CH2-se sitúan en caras opuestas del anillo de piperidina.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que -Q es independientemente pirid-2-ilo; y tiene n sustituyentes -RF.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que -Q es independientemente pirimidin-2-ilo; y tiene n sustituyentes -RF.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que n es independientemente 0

o 1.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que n es independientemente 1.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que n es independientemente 0.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que:

cada -RF, de estar presente, es independientemente -RZ, -F, -Cl, -CF3, -OH, -ORZ, -OCF3, -NH2, -NHRZZ o -NRZZ2; y cada -RZ es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado no sustituido.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que cada -RF, de estar presente, es independientemente -Me, -Et, -F, -Cl, -CF3, -OH, -OMe, -OCF3, -NH2, -NHMe o -NMe2.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que cada -RF, de estar presente, es independientemente -Me, -F, -Cl, -CF3, -OMe, -OCF3 o -NMe2.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que Y es independientemente -OH, -F, -CN o -OMe.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que Y es independientemente -OH.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que Y es independientemente -F.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que Y es independientemente -CN.

16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que Y es independientemente -OMe.

17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que:

- RA1 es independientemente -H; y -RA2 es independientemente -H.

18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que:

- RB1 es independientemente -H; y -RB2 es independientemente -H.

19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que -RN es independientemente -H.

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre compuestos de las siguientes fórmulas, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

y

21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el siguiente compuesto y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo:

22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el siguiente compuesto y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo:

23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el siguiente compuesto y sales, hidratos y 10 solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo:

24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables. 15

25. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende la etapa de mezclar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.

26. Un método de inhibición de la función de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 en una célula, in vitro, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23.

27. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para su uso en un método de 25 tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

28. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para su uso en un método de tratamiento o de prevención de un trastorno del cuerpo humano o animal que mejora por la inhibición de la 11βhidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 mediante terapia.

29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el tratamiento o la prevención es el tratamiento o la prevención de:

(1) síndrome de Cushing; 35 (2) diabetes tipo 2 y tolerancia alterada a la glucosa;

(3) síndromes de resistencia a la insulina tales como distrofia miotónica, Prader Willi, lipodistrofias, síndrome de ovario poliquístico, diabetes gastrointestinal, etc.;

(4) obesidad y sobrepeso;

(5) trastornos lipídicos incluyendo dislipidemia; 40 (6) aterosclerosis y sus secuelas, incluyendo infarto de miocardio y enfermedad vascular periférica;

(7) Síndrome Metabólico;

(8) esteatohepatitis/hígado graso y enfermedad de hígado graso de no alcohólicos;

(9) alteración cognitiva en la diabetes tipo 2, intolerancia a la glucosa y envejecimiento, y en trastornos psicóticos

y pre-esquizofrenia; 45 (10) demencias tales como la enfermedad de Alzheimer, demencia por multi-infarto, demencia por cuerpos de Lewy, demencia fronto-temporal (incluyendo la enfermedad de Pick) , parálisis supranuclear progresiva, síndrome de Korsakoff, enfermedad de Binswanger, demencia asociada a VIH, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) , esclerosis múltiple, enfermedad de la neurona motora, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, hidrocefalia de presión normal y síndrome de Down;

(11) alteración cognitiva leve (alteración cognitiva, no demencia) ;

(12) disfunción de células β en enfermedad pancreática;

(13) glaucoma;

(14) ansiedad;

(15) depresión y otros trastornos afectivos; depresión típica (melancólica) y atípica; distimia; depresión post parto; trastorno afectivo bipolar; trastornos afectivos inducidos por drogas; ansiedad; trastorno de estrés posttraumático; pánico; fobias;

(16) delirio y estado de confusión agudo:

(17) enfermedad inflamatoria;

(18) osteoporosis;

(19) infarto de miocardio, por ejemplo, para prevenir la disfunción ventricular izquierda tras el infarto de miocardio; o

(20) ictus, por ejemplo, para limitar la pérdida neuronal isquémica tras un accidente cardiovascular;

o:

(1) hiperglucemia;

(2) intolerancia a la glucosa y tolerancia a la glucosa alterada;

(3) resistencia a la insulina;

(4) hiperlipidemia;

(5) hipertrigliceridemia;

(6) hipercolesterolemia;

(7) niveles bajos de HDL;

(8) altos niveles de HDL;

(9) restenosis vascular;

(10) obesidad abdominal;

(11) enfermedad neurodegenerativa;

(12) retinopatía;

(13) neuropatía;

(14) hipertensión; o

(15) otras enfermedades en las que la resistencia a la insulina es un componente;

o:

un efecto adverso de los glucocorticoides que se utilizan para tratar enfermedades inflamatorias, tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades cutáneas, artritis reumatoide y otras artropatías, enfermedad inflamatoria intestinal y artritis de células gigantes/polimialgia reumática;

o:

síndrome metabólico, que incluye afecciones tales como diabetes tipo 2 y obesidad, y trastornos asociados que incluyen resistencia a la insulina, hipertensión, trastornos lipídicos y trastornos cardiovasculares tales como enfermedad cardiaca isquémica (coronaria) ;

o:

un trastorno del SNC tal como alteración cognitiva leve y demencia precoz, incluyendo la enfermedad de Alzheimer.

30. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de un trastorno del cuerpo humano o animal que mejora por inhibición de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.

31. Uso de acuerdo con la reivindicación 30, en donde el tratamiento o la prevención es el tratamiento o la prevención de:

(1) síndrome de Cushing;

(2) diabetes tipo 2 y tolerancia alterada a la glucosa;

(3) síndromes de resistencia a la insulina tales como distrofia miotónica, Prader Willi, lipodistrofias, síndrome de ovario poliquístico, diabetes gastrointestinal, etc.;

(4) obesidad y sobrepeso;

(5) trastornos lipídicos incluyendo dislipidemia;

(6) aterosclerosis y sus secuelas, incluyendo infarto de miocardio y enfermedad vascular periférica;

(7) Síndrome Metabólico;

(8) esteatohepatitis/hígado graso y enfermedad de hígado graso de no alcohólicos;

(9) alteración cognitiva en la diabetes tipo 2, intolerancia a la glucosa y envejecimiento, y en trastornos psicóticos y pre-esquizofrenia;

(10) demencias tales como enfermedad de Alzheimer, demencia por multi-infarto, demencia por cuerpos de Lewy, demencia fronto-temporal (incluyendo la enfermedad de Pick) , parálisis supranuclear progresiva, síndrome de Korsakoff, enfermedad de Binswanger, demencia asociada a VIH, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) , esclerosis múltiple, enfermedad de la neurona motora, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, hidrocefalia de presión normal y síndrome de Down;

(11) alteración cognitiva leve (alteración cognitiva, no demencia) ;

(12) disfunción de células β en enfermedad pancreática;

(13) glaucoma;

(14) ansiedad;

(15) depresión y otros trastornos afectivos; depresión típica (melancólica) y atípica; distimia; depresión post parto; trastorno afectivo bipolar; trastornos afectivos inducidos por drogas; ansiedad; trastorno de estrés posttraumático; pánico; fobias;

(16) delirio y estado de confusión agudo:

(17) enfermedad inflamatoria;

(18) osteoporosis;

(19) infarto de miocardio, por ejemplo, para prevenir disfunción ventricular izquierda tras infarto de miocardio; o

(20) ictus, por ejemplo, para limitar la pérdida neuronal isquémica tras un accidente cardiovascular;

o:

(1) hiperglucemia;

(2) intolerancia a la glucosa y tolerancia a la glucosa alterada;

(3) resistencia a la insulina;

(4) hiperlipidemia;

(5) hipertrigliceridemia;

(6) hipercolesterolemia;

(7) niveles bajos de HDL;

(8) altos niveles de HDL;

(9) restenosis vascular;

(10) obesidad abdominal;

(11) enfermedad neurodegenerativa;

(12) retinopatía;

(13) neuropatía;

(14) hipertensión; o

(15) otras enfermedades en las que la resistencia a la insulina es un componente;

o:

un efecto adverso de los glucocorticoides que se utilizan para tratar enfermedades inflamatorias, tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades cutáneas, artritis reumatoide y otras artropatías, enfermedad inflamatoria intestinal y artritis de células gigantes/polimialgia reumática;

o:

síndrome metabólico, que incluye afecciones tales como diabetes tipo 2 y obesidad, y trastornos asociados que incluyen resistencia a la insulina, hipertensión, trastornos lipídicos, y trastornos cardiovasculares tales como enfermedad cardiaca isquémica (coronaria) ;

o:

un trastorno del SNC tal como alteración cognitiva leve y demencia precoz, incluyendo la enfermedad de Alzheimer.