ANTIDEPRESIVO.

Uso de un compuesto que tiene un efecto de activacion de la proteina cinasa B (PKB),

elegido entre el grupo que consiste en [1] 2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)- 2,3-dihidro-1-benzofurano-5-il]isoindolina, [2] 5,6- dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro- 1-benzofurano-5-il] isoindolina, [3] 5,6-dimetoxi-2-[3- (4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofurano- 5-il]isoindolina, [4] 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7- pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano-5- il]-2H-isoindol, [5] 6-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7- pentametil-2,3-dihidro-1-benzofurano-5-il]-6,7-dihidro-5H- [1,3]dioxolo[4,5-f] isoindol, [6] 6-[2,2,4,6,7-pentametil- 3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano-5-il]-6H-[1,3] dioxolo[4,5-f] isoindol, [7] 6-(2,2,4,6,7-pentametil-3- fenil-2,3-dihidro-1-benzofurano-5-il)-6,7-dihidro-5H- [1,3]dioxolo[4,5-f] isoindol, [9] (R)-5,6-dimetoxi-2- [2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1- benzofurano-5-il] isoindolina hidrocloruro, [10] (R)-(+)- 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3- dihidro-1-benzofurano-5-il] isoindolina, [11] (R)-(+)-5, 6- dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-(1-metiletil) fenil)- 2,3-dihidro-1-benzofurano-5-il] isoindolina,[12](R)-(+)- 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-bromofenil)-2,3- dihidro-1-benzofurano-5-il]isoindolina, [13]N-(4-fluorobencil)- 2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofurano- 5-amina, [14] N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7- pentametil-2,3-dihidro-1-benzofurano-5-amina, [15] 3-(4- isopropilfenil)-N-(4-metoxibencil)-N,2,2,4,6,7-hexametil- 2,3-dihidro-1-benzofurano-5-amina, [16] 3-(4-isopropilfenil)- N-[2-(4-metoxifenil) etil]-2,2,4,6,7-pentametil- 2,3-dihidro-1-benzofurano-5-amina, [17] N-(4-fluorobencil)- 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1- benzofurano-5-amina, [18] N-(1,3-benzodioxol-5-il-metil)-3- (4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1- benzofurano-5-amina, [19] N-(4-fluorobencil)-3-(4-fluoro- fenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofurano-5- amina, [20] N-(4-metoxibencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4- metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano-5-amina, [21] N-(4- fluorobencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3- dihidro-1-benzofurano-5-amina, [22]3-(4-isopropilfenil)-N- (4-metoxibencil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofurano-5-amina, [23] N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil- 1-benzofurano-5-amina, [24] N-(4-fluorobencil)-3-(4- fluorofenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofurano-5-amina, [25] N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametil espiro[benzofurano-2(3H), 4'-piperidina]-5-amina, [26] (R)- N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil- 2,3-dihidro-1-benzofurano-5-amina hidrocloruro, [27] 3- (4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenciloxi)-2,2,4,6,7-pentametil- 2,3-dihidrobenzofurano, [29] 3-(4-isopropilfenil)- 2,4,6,7-tetrametilbenzofurano-5-il 4-metoxibenzoato, [30] 3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxi-benciloxi)-2,4,6,7-tetrametilbenzofurano y [31] 3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenciloxi)- 1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'- piperidina], o una sal de los mismos, para preparar un medicamento para la prevencion o el tratamiento de la depresion, la ansiedad, la psicosis maniaco-depresiva o la PTSD

Campo técnico.

La presente invención se refiere al uso de proteína cinasa B (en adelante denominada PKB en algunos casos), agentes de activación para la prevención o el tratamiento de la depresión, PTSD, y similares.

Técnica de base.

La proteína cinasa B (PKB) se denomina también como Akt, es una de las fosforilasas de proteína, transmite estímulos desde la región extracelular hasta el interior de una célula, y se sabe que está implicada en la respuesta de una célula a estos estímulos. En particular, se sugiere que una transducción de señal desde el fosfatidilinositol-3 (en adelante denominado PI-3) está implicada en la supervivencia de la célula nerviosa, la regeneración del nervio o la diferenciación del nervio. Además, también se conoce un método de tratamiento de enfermedades tales como la diabetes con un inhibidor de glicógeno sintasa cinasa-3º (en adelante, denominado GSK en algunos casos) que es uno de los sus-tratos de la PKB. Sin embargo, la activación de la PKB y efectos del tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson no han sido necesariamente confirmados in vitro. Además, tampoco se ha confirmado una relación entre la activación de la PKB y los efectos de prevención o tratamiento de la depresión, la ansiedad, la psicosis maniaco-depresiva o la PTSD (trastorno de estrés post-traumático; en adelante abreviado como PTSD en algunos casos).

Por otra parte, como enfermedades en las que progresivamente ocurre enfermedad neurodegenerativa, esto es, muerte selectiva de las células nerviosas, se conocen la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclero

sis lateral amiotrófica (ALS) y la enfermedad de Huntington.

Como terapia con fármacos actual, prevalece la terapia de reemplazo de reponer el desgaste de un neurotransmisor acompañado de la neurodegeneración, y, en relación con la enfermedad de Parkinson, se usa un agonista de la dopamina tal como L-dopa, que es un precursor de dopamina, como agente terapéutico de reemplazo o agente terapéutico sintomático. Sin embargo, esos agentes terapéutico de reemplazo y agente terapéutico sintomático no suprimen la progresión de la neurodegeneración, y los efectos se van perdiendo gradualmente con el progreso de la enfermedad. Por esta razón, se desea la explotación de fármacos que supriman el progreso de la neurodegeneración y promuevan la regeneración de la terminación nerviosa restante, pero no se han encontrado fármacos que tengan tal actividad. Además, en las enfermedades neurodegenerativas, se considera que la mayoría de las células nerviosas se degeneran en la sideración, y se piensa que solamente la supresión de la degeneración o la promoción de la regeneración de las terminaciones nerviosas no pueden regenerar una función suficiente.

Por otra parte, recientemente ha tenido lugar una gran conversión de concepto relativa a la facultad para regenerar un sistema nervioso central. Anteriormente se pensaba que, cuando tiene lugar la neurodegeneración en un sistema nervioso central, la recuperación de la función es difícil ya que el nervio no se produce de nuevo ni se repone. Sin embargo, más recientemente se ha revelado que una célula madre nerviosa y una célula nerviosa precursora que puede producir de nuevo un nervio están presentes en el sistema nervioso central de un mamífero maduro, incluyendo un ser humano, y se han iniciado estudios de la posibilidad de regenerar el tejido nervioso alterado y la función mediante la activación de una célula madre nerviosa endógena [véanse Nature Medicine, vol. 4, p. 1313 -1317, 1998 y Nature Medicine, vol. 6, p. 271 -277, 2000].

Los derivados de benzofurano que tienen actividad pro-motora de la regeneración nerviosa y son útiles como medicina para prevenir o tratar enfermedades de degeneración nerviosa, están publicados en los documentos WO98/55454 y WO 00/34262.

Objetos de la invención.

El objeto de la presente invención es proporcionar un agente para la prevención o el tratamiento de la depresión, la ansiedad, la psicosis maníaco-depresiva y la PTSD (posttraumatic stress disorder: trastorno de estrés post-traumático) que tenga escasos efectos secundarios, y tenga un mecanismo de acción nuevo distinto de la actividad inhibidora de la monoamina conocida anteriormente, actividad inhibidora selectiva de la reabsorción de serotonina, y actividad inhibidora de la síntesis del cortisol.

Descripción de la invención.

Con el fin de conseguir el objeto anterior, los presentes inventores buscaron intensamente un agente para la prevención o el tratamiento de la depresión, la ansiedad, la psicosis maníaco-depresiva y la PTSD (trastorno de estrés post-traumático, denominado en adelante, en algunos casos, PTSD) debido a un mecanismo diferente del mecanismo de acción anterior y, como resultado, encontraron que un agente de activación de la PKB, en particular un agente promotor de la regeneración nerviosa y/o una célula madre nerviosa o un agente promotor de la diferenciación de las células nerviosas precursoras debido a la activación de la PKB, son inesperadamente eficaces en el tratamiento o la prevención de estas enfermedades, entre otros, el siguiente derivado de benzofurano es efectivo en el tratamiento o la prevención de las mismas como tal agente promotor de la regeneración nerviosa, y prosiguieren los estudios, que tu

vieron por resultado la realización de la presente invención.

La invención proporciona:

1. El uso de un compuesto que tiene un efecto de activación de la proteína cinasa B (PKB), elegido entre el grupo que consiste en [1] 2-[2,2,4,6,7-pentametil -3-(4metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano-5-il] isoindolina,

[2] 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil) -2,3-dihidro-1-benzofurano-5-il] isoindolina, [3] 5,6dimetoxi-2-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3dihidro-1-benzofurano-5-il] isoindolina, [4] 5,6-dimetoxi2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano-5-il]-2H-isoindol, [5] 6-[3-(4-isopropilfenil)2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofurano-5-il]-6,7dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f] isoindol, [6] 6-[2,2,4,6,7pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano-5il]-6H-[1,3]dioxolo[4,5-f] isoindol, [7] 6-(2,2,4,6,7pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofurano-5-il)-6,7dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f] isoindol, [9] (R)-5,6dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3dihidro-1-benzofurano-5-il] isoindolina hidrocloruro, [10] (R)-(+)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano-5-il] isoindolina, [11] (R)-(+)-5, 6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-(1metiletil)fenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano-5-il] isoindolina,[12](R)-(+)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4bromofenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano-5-il] isoindolina,

[13] N-(4-fluorobencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3dihidro-1-benzofurano-5-amina, [14] N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofurano-5amina, [15] 3-(4-isopropilfenil)-N-(4-metoxibencil)N,2,2,4,6,7-hexametil-2,3-dihidro-1-benzofurano-5-amina,

[16] 3-(4-isopropilfenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofurano-5-amina,

[17] N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7pentametil-2,3-dihidro-1-benzofurano-5-amina, [18] N-(1,3benzodioxol-5-il-metil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7

pentametil-2,3-dihidro-1-benzofurano-5-amina, [19] N-(4fluorobencil)-3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3dihidro-1-benzofurano-5-amina, [20] N-(4-metoxibencil)2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1benzofurano-5-amina, [21] N-(4-fluorobencil)-2,2,4,6,7pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano-5amina, [22]3-(4-isopropilfenil)-N-(4-metoxibencil)-2,4,6,7tetrametil-1-benzofurano-5-amina, [23] N-(4-fluorobencil)3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofurano-5amina, [24] N-(4-fluorobencil)-3-(4-fluorofenil)-2,4,6,7tetrametil-1-benzofurano-5-amina, [25] N-(4-fluorobencil)3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H), 4'-piperidina]-5-amina, [26] (R)-N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro1-benzofurano-5-amina hidrocloruro, [27] 3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenciloxi)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3dihidrobenzofurano, [29] 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7tetrametilbenzofurano-5-il 4-metoxibenzoato, [30] 3-(4isopropilfenil)-5-(4-metoxi-benciloxi)-2,4,6,7-tetrametilbenzofurano y [31] 3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenciloxi)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'piperidina],...

1ª. Uso de un compuesto que tiene un efecto de activación de la proteína cinasa B (PKB), elegido entre el grupo que consiste en [1] 2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano-5-il]isoindolina, [2] 5,6dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano-5-il] isoindolina, [3] 5,6-dimetoxi-2-[3(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofurano-5-il]isoindolina, [4] 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano-5il]-2H-isoindol, [5] 6-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7pentametil-2,3-dihidro-1-benzofurano-5-il]-6,7-dihidro-5H[1,3]dioxolo[4,5-f] isoindol, [6] 6-[2,2,4,6,7-pentametil3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano-5-il]-6H-[1,3] dioxolo[4,5-f] isoindol, [7] 6-(2,2,4,6,7-pentametil-3fenil-2,3-dihidro-1-benzofurano-5-il)-6,7-dihidro-5H[1,3]dioxolo[4,5-f] isoindol, [9] (R)-5,6-dimetoxi-2[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1benzofurano-5-il] isoindolina hidrocloruro, [10] (R)-(+)5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3dihidro-1-benzofurano-5-il] isoindolina, [11] (R)-(+)-5, 6dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-(1-metiletil) fenil)2,3-dihidro-1-benzofurano-5-il] isoindolina,[12](R)-(+)5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-bromofenil)-2,3dihidro-1-benzofurano-5-il]isoindolina, [13]N-(4-fluorobencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofurano-5-amina, [14] N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7pentametil-2,3-dihidro-1-benzofurano-5-amina, [15] 3-(4isopropilfenil)-N-(4-metoxibencil)-N,2,2,4,6,7-hexametil2,3-dihidro-1-benzofurano-5-amina, [16] 3-(4-isopropilfenil)-N-[2-(4-metoxifenil) etil]-2,2,4,6,7-pentametil2,3-dihidro-1-benzofurano-5-amina, [17] N-(4-fluorobencil)3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1benzofurano-5-amina, [18] N-(1,3-benzodioxol-5-il-metil)-3(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1benzofurano-5-amina, [19] N-(4-fluorobencil)-3-(4-fluoro

fenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofurano-5amina, [20] N-(4-metoxibencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano-5-amina, [21] N-(4fluorobencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3dihidro-1-benzofurano-5-amina, [22]3-(4-isopropilfenil)-N(4-metoxibencil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofurano-5-amina,

[23] N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofurano-5-amina, [24] N-(4-fluorobencil)-3-(4fluorofenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofurano-5-amina, [25] N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametil espiro[benzofurano-2(3H), 4'-piperidina]-5-amina, [26] (R)N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofurano-5-amina hidrocloruro, [27] 3(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenciloxi)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofurano, [29] 3-(4-isopropilfenil)2,4,6,7-tetrametilbenzofurano-5-il 4-metoxibenzoato, [30] 3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxi-benciloxi)-2,4,6,7-tetrametilbenzofurano y [31] 3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenciloxi)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'piperidina], o una sal de los mismos, para preparar un medicamento para la prevención o el tratamiento de la depresión, la ansiedad, la psicosis maniaco-depresiva o la PTSD.

2ª. El uso según la reivindicación 1ª, en el que el compuesto es (R)-(+)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil3-(4-metil-fenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano-5-il] isoindolina, (R)-(+)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-(1metil-etil)fenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano-5-il] isoindolina, (R)-(+)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4bromofenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano-5-il] isoindolina, o una sal de los mismos.