Un compuesto de la fórmula: en la que Ar 1 es un grupo cíclico que puede estar sustituido;

X 1 es CONR 8 , NR 8 CO (donde R 8 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, alquil C1-6-carbonilo opcionalmente halogenado o alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente halogenado), OCO o COO; Y es -CH2-; Ar es un anillo quinolina que puede estar sustituido; R 1 y R 2 son iguales o diferentes y son un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado que puede estar sustituido; o R 1 y R 2 , junto con el átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar un anillo pirrolidina que puede estar sustituido; o su sal

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a un antagonista de la hormona concentradora de melanina, que es útil como agente de prevención y tratamiento de la obesidad, etc.

TÉCNICA ANTERIOR

La conducta alimentaria es una acción esencial para muchos seres vivos, incluyendo seres humanos. Por lo tanto, si ocurren irregularidades en la conducta alimentaria, aparecerán trastornos, con frecuencia asociados a enfermedades, en las actividades normales de la vida diaria. Acompañando los últimos cambios de nuestro entorno alimentario, la obesidad se está convirtiendo en un problema social. Además, la obesidad no solamente constituye un factor de riesgo grave de enfermedades de estilo de vida como la diabetes, hipertensión y arteriosclerosis; se sabe bien también que el aumento de peso corporal representa una carga para las articulaciones como la de la rodilla, provocando artritis y dolor. El "boom de la dieta", etc. demuestra que existe un porcentaje potencialmente mayor de la población que desea bajar de peso; por otro lado, se han publicado muchos casos de problemas alimentarios tales como alimentación excesiva, debido a causas como la neurosis hereditaria o la neurosis por estrés.

Por consiguiente, la investigación y el desarrollo de agentes para prevenir o tratar la obesidad, o agentes para inhibir la ingesta de alimentos, se han llevado a cabo enérgicamente durante un largo periodo. El anorexígeno que actúa centralmente, Mazindol, se comercializa actualmente.

Se han descubierto recientemente muchos factores de control del apetito, como la leptina, y el desarrollo de agentes antiobesidad o agentes anorexígenos que regulan las funciones de estos factores de control del apetito está

avanzando. En particular, se sabe que la hormona concentradora de melanina (en lo sucesivo también abreviada como "MCH") se origina en el hipotálamo y tiene acción orexigénica. Además, se ha descrito que aunque la conducta 5 diaria de ratones con genes inactivados de MCH fue normal, la cantidad de alimentación por parte de los ratones con genes inactivados de MCH se redujo significativamente y sus pesos corporales fueron más livianos que aquellos de los ratones normales [Nature, Vol. 396, p.670, 1998]. Esto indica que, si se produjera un antagonista de MCH, podría esperarse que fuese un excelente anorexígeno o agente antiobesidad; pero actualmente no existe ningún compuesto conocido, especialmente compuestos de tipo no peptídico, que posea acciones antagonistas de MCH.

15 Por otra parte, los siguientes compuestos se conocen como derivados de amina. 1) El documento WO98/38156 describe un compuesto de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

20 en la que Ar es un grupo aromático con ensamble de anillo opcionalmente sustituido o un grupo aromático condensado opcionalmente sustituido; X es un enlace, etc.; Y es un grupo hidrocarbonado alifático C1-6 bivalente opcionalmente sustituido que puede tener un átomo de oxígeno interviniente o un átomo de azufre; R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior opcionalmente sustituido, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido; el anillo A es un anillo benceno que puede

tener otros sustituyentes además de los grupos de la fórmula: -X-Ar donde cada símbolo es como se definió anteriormente; el anillo B es un anillo de 4 a 8 miembros que puede tener otros sustituyentes además del grup de la 5 fórmula; -Y-NR1R2 donde cada símbolo es como se definió anteriormente; con la salvedad que, cuando el anillo condensado formado por el anillo A y el anillo B es un anillo indol, el grupo de la fórmula: -X-Ar donde cada símbolo es como se ha definido anteriormente, está sustituido en la posición 4, 6 ó 7 en el anillo indol; o su sal, que tiene una acción que inhibe la producción y secreción de la proteína º-amiloide. 2) El documento WO95/32967 describe un compuesto de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que A es CONR, donde R es hidrógeno o alquilo C1-6; Q es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre; R1 es hidrógeno, 20 halógeno, etc.; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halógeno, etc.; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; R6 es halógeno, hidroxi, etc.; R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, etc.; m es 0 a 4; n es 0, 1 ó 2; o su sal, que tiene actividad antagonista de 5HT1D y puede esperarse que apacigüe la anorexia. 3) El documento WO98/15274 describe un compuesto de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que Ar es fenilo, etc.; X es -0-o -S-; Y es CR5R5'donde R5' es H y R5 es -H, etc.; Z es -CH2-o -N-; R es H o –alquilo (C1-C6); R1 y R2 son independientemente –alquilo (C1-C6), etc.; R3 es H etc.; R4 es hidrógeno, etc.; m es un número entero de 0 a 2; q es 0 ó 1; n es un entero de 0 a 4; p es un entero de 1 a 6; t es un entero de 1 a 4; que tiene actividad antioxidante y puede esperarse que apacigüe la enfermedad de Alzheimer. 4) El documento EP533266 describe un compuesto de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es halógeno, etc.; R2 es fenilo opcionalmente 15 sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, etc.; R3 es

**(Ver fórmula)**

R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, etc.; R11

20 es hidrógeno o alquilo C1-6; que tiene actividad antagonista de 5HT1D, y puede esperarse que apacigüe la anorexia.

5) El documento DE2502588 describe un compuesto de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es hidrógeno, o alquilo inferior tal como Me, Et, etc.; NR2R3 es NH2, una amina primaria tal como NHMe, etc., una amina secundaria tal como NEt2, NBu2, etc., o una amina cíclica tal como pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, etc.; R4 y R5 son hidrógeno, alquilo inferior tal como Me, etc., alcoxi inferior tal como OMe, etc., o halógeno; R6 es hidrógeno, o alquilo inferior tal como Me, Et, etc.; R7 es H, alquilo inferior tal como Me, Et, etc., COR8 (R8 es alcoxi, ariloxi, NR9R10 (NR9R10 es NH2, una amina primaria opcionalmente sustituida tal como NHMe, etc., una amina secundaria tal como NEt2, NBu2, etc., o una amina cíclica tal como pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, etc.)); A es una cadena de alquilo tal como -CH2-, -CH2CH2-, etc., que puede esperarse que apacigüe la hipertrofia del intestino delgado. 6) La publicación J. Chem. Soc., 4678 (1962) o J. Heterocycl. Chem., 24, 345 (1987) describe un compuesto de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es hidrógeno, o alquilo tal como Me, Et, etc.; R2 es hidrógeno, halógeno o un éster de ácido carboxílico, que posee actividad antagonista del ácido fólico.

5 Se ha descrito otra técnica anterior en los siguientes documentos: WO99/52875, WO01/21577, WO00/31021, WO00/40725, JP7179407, WO98/46590 y WO00/23437.

Ha habido un gran deseo de que se desarrollara un antagonista de la hormona concentradora de melanina que 10 fuese útil como agente para prevenir o tratar la obesidad,

excelente en absorción oral, y seguro. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Como consecuencia de intensivos estudios de compuestos

con una acción antagonista de MCH, los presentes inventores han descubierto que un derivado que se obtiene introduciendo un grupo de la fórmula: Arl-Xl-, en la que cada símbolo es como se define a continuación, a un compuesto de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

20 en la que cada símbolo es como se define en lo sucesivo, tuvo excelentes acciones antagonistas de MCH, para completar la presente invención. A saber, la presente invención se refiere a:

1) Un compuesto de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que Ar1 es un grupo cíclico que puede estar sustituido; X1 es CONR8, NR8CO (donde R8 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, alquil C16-carbonilo opcionalmente halogenado o alquilsulfonilo C1-6) opcionalmente halogenado, OCO o COO; Y es -CH2-; Ar es un anillo quinolina que puede estar sustituido; R1 y R2 son iguales o diferentes y son un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado que puede estar sustituido; o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar un anillo pirrolidina que puede estar sustituido;

15 o su sal....

1. Un compuesto de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que Ar1 es un grupo cíclico que puede estar

5 sustituido; X1 es CONR8, NR8CO (donde R8 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, alquil C1-6-carbonilo opcionalmente halogenado o alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente halogenado), OCO o COO;

10 Y es -CH2-; Ar es un anillo quinolina que puede estar sustituido; R1 y R2 son iguales o diferentes y son un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado que puede estar sustituido; o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno

15 adyacente, pueden formar un anillo pirrolidina que puede estar sustituido;

o su sal.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que X1 es CONR8 o NR8CO (donde R8 es un átomo de hidrógeno,

20 alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, alquil C1-6-carbonilo opcionalmente halogenado o alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente halogenado).

3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que

el grupo cíclico representado por Ar1 es un grupo 25 aromático.

4. El compuesto según la reivindicación 3, en el que el grupo aromático se forma eliminando un átomo de hidrógeno opcional del ensamble de anillo aromático formado por 2 ó 3 miembros seleccionados entre un anillo

hidrocarbonado aromático C6-14 monocíclico o condensado policíclico y un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros.

5. El compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar1 es fenilo, bifenililo o fenil-piridilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente halogenado y alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado.

6. El compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar1 es piperidinilo que puede estar sustituido con arilo C614 que puede estar sustituido.

7. El compuesto según la reivindicación 1, en el que X1 es CONH o COO.

8. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un anillo pirrolidina que puede estar sustituido.

9. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 1, o su sal.

10. El compuesto según la reivindicación 1 que es: 4'-fluoro-N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6-quinolinil][1,1'bifenil]-4-carboxamida; 4-(4-clorofenil)-N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6-quinolinil]1-piperidinacarboxamida; N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6-quinolinil][1,1'-bifenil]-4carboxamida; 6-(4-metilfenil)-N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6-quinolinil] nicotinamida;

o su sal.

11. Un procedimiento para producir un compuesto de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que cada símbolo es como se definió en la reivindicación 1, o su sal, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que Ar1 es como se definió en la reivindicación 1, o su sal con un compuesto de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que L es un grupo saliente y los otros símbolos son como se han definido anteriormente, o su sal.

12. Uso de un compuesto de la fórmula:

**(Ver fórmula)**