ANÁLOGOS DE AMINOPIRAZINA PARA EL TRATAMIENTO DEL GLAUCOMA Y OTRAS ENFERMEDADES MEDIADAS POR LA RHO CINASA.

Análogos de aminopirazina para el tratamiento del glaucoma y otras enfermedades mediadas por la rho cinasa La presente invención está dirigida a análogos de aminopirazina útiles para tratar enfermedades y afecciones mediadas por la rho cinasa. La invención está especialmente dirigida a la reducción y/o al control de la presión intraocular (PIO) normal o elevada y al tratamiento del glaucoma. Antecedentes de la invención El estado de enfermedad que se denomina glaucoma se caracteriza por una pérdida permanente de la función visual que se debe a un daño irreversible en el nervio óptico. Los varios tipos distintos desde el punto de vista morfológico o funcional de glaucoma se caracterizan típicamente por una PIO elevada, que se considera relacionada de manera causal con el curso patológico de la enfermedad. La hipertensión ocular es una afección en la que la presión se eleva pero no se manifiesta una pérdida evidente de la función visual; se considera que tales pacientes tienen un alto riesgo de desarrollar una pérdida visual eventual asociada con glaucoma. Algunos pacientes con pérdida del campo glaucomatoso tienen presión intraocular relativamente baja. Estos llamados pacientes con glaucoma de baja tensión o normotensión también se pueden beneficiar del tratamiento con agentes que reducen y controlan la PIO. Si se detecta glaucoma o hipertensión ocular en una etapa temprana y se trata inmediatamente con medicación que reduce eficazmente la presión intraocular elevada, la pérdida de la función visual o su deterioro progresivo en general se puede mejorar. Los tratamientos con fármacos que han demostrado ser eficaces en la reducción de presión intraocular incluyen tanto agentes que disminuyen la producción de humor acuoso como agentes que aumentan la posibilidad de salida del mismo. Dichos tratamientos en general se administran a través de una de dos vías posibles, por vía tópica (aplicación directa en el ojo) o por vía oral. Sin embargo, los enfoques farmacéuticos antihipertensivos oculares han mostrado diversos efectos secundarios indeseables. Por ejemplo, los mióticos tales como la pilocarpina pueden causar visión borrosa, dolor de cabeza y otros efectos secundarios negativos visuales. La administración sistémica de inhibidores de la anhidrasa carbónica también puede causar náuseas, dispepsia, fatiga y acidosis metabólica. Algunas prostaglandinas causan hiperemia, picor ocular y oscurecimiento de las pestañas y de la piel periorbital. Además, ciertos beta bloqueadores están cada vez más asociados con efectos secundarios pulmonares graves atribuibles a sus efectos sobre los receptores beta-2 en el tejido pulmonar. Los simpaticomiméticos causan taquicardia, arritmia e hipertensión. Tales efectos secundarios negativos pueden dar lugar a la disminución del cumplimiento por parte del paciente o a la interrupción de la terapia de modo tal que sigue deteriorándose la visión normal. Además, hay personas que simplemente no responden bien al tratamiento con ciertas terapias existentes para el glaucoma. Existe, por lo tanto, la necesidad de otros agentes terapéuticos que controlen la PIO. La pequeña GTPasa Rho participa en muchas funciones celulares, que incluyen la adhesión celular, la motilidad celular, la migración celular y la contracción celular. Uno de los principales efectores de tales funciones celulares es la proteína cinasa formadora de superenrollamientos asociada a rho (rho-cinasa) que parece tener un papel importante en la regulación de la fuerza y la velocidad de contracción del músculo liso, la metástasis de células tumorales y la inhibición del crecimiento hacia fuera de neuritas. La rho cinasa es una serina/treonina proteína cinasa que existe en dos isoformas: ROCK1 (ROKß) y ROCK2 (ROK) [N. Wettschureck, S. Offersmanns, Journal of Molecular Medicine 80: 629-638, 2002; M. Uehata y col., Nature 389: 990-994, 1997; T. Ishizaki y col., Molecular Pharmacology 57: 976-983, 2000, C. Loge y col., Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry 17: 381-390, 2002]. Se ha encontrado que ciertos inhibidores de la rho cinasa disminuyen y controlan de manera eficaz la PIO normal y elevada [M. Honjo, y col., Investigative Ophthalmology and Visual Science 42: 137-144, 2001; M. Honjo y col., Archives of Ophthalmology 119: 1171-1178, 2001; P.V. Rao y col., Investigative Ophthalmology and Visual Science 42: 1029-1690, 2001; M. Waki, Current Eye Research 22: 47-474, 2001; B. Tian y col., Archives of Ophthalmology 122: 1171-1177, 2004]. Los inhibidores de la rho cinasa tales como H-7 y Y-27632 inhiben la contracción del músculo ciliar y la contracción de las células trabeculares, efectos ambos que pueden estar relacionados con el efecto hipotensor ocular de esta clase de compuestos [H. Thieme y col., Investigative Ophthalmology and Visual Science 41: 4240-4246, 2001; C. Fukiage y col., Biochemical and Biophysical Research Communications 288: 296- 300, 2001]. Los compuestos que actúan como inhibidores de la rho cinasa son muy conocidos y se ha demostrado que tienen una diversidad de utilidades. Los compuestos de piridina, indazol e isoquinolina que tienen actividad rho cinasa están descritos por Takami y col., Biorganic and Medicinal Chemistry 12: 2115-2137, 2004. Las patentes de EE.UU. Nº 6.218.410 y 6.451.825 dan a conocer el uso de inhibidores de la rho cinasa para el tratamiento de la hipertensión, la retinopatía, la contracción cerebrovascular, el asma, la inflamación, la angina de pecho, trastornos de la circulación periférica, nacimiento prematuro, la osteoporosis, el cáncer, la inflamación, enfermedades inmunológicas, enfermedades autoinmunes, etc. La patente de EE.UU. Nº 6.794.398 da a conocer el uso de un compuesto con actividad rho cinasa para la prevención o el tratamiento de enfermedades hepáticas. La patente de EE.UU. Nº 6.720.341 da a conocer el uso de compuestos con actividad rho cinasa para el tratamiento de la enfermedad renal. El documento WO 99/23113 da a conocer el uso de inhibidores de la rho cinasa para bloquear la inhibición de 2   crecimiento hacia fuera de las neuritas. El documento WO 03/062227 da a conocer derivados de 2,4diaminopirimidina como inhibidores de la rho cinasa. El documento WO 03/059913 da a conocer análogos de 4aminopirimidina bicíclicos como inhibidores de la rho cinasa. El documento WO 02/100833 da a conocer compuestos heterocíclicos como inhibidores de la rho cinasa. El documento WO 01/68607 da a conocer derivados de amida como inhibidores de la rho cinasa. El documento WO 04/024717 da a conocer derivados de amino isoquinolina como inhibidores de la rho cinasa. El documento WO 04/009555 da a conocer derivados de isoquinolina sustituidos en posición 5 como inhibidores de la rho cinasa útiles para el tratamiento del glaucoma, el asma bronquial y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. El documento EP 1034793 da a conocer el uso de inhibidores de la rho cinasa para el tratamiento del glaucoma. Las patentes de EE.UU. Nº 6.503.924, 6.649.625 y 6.673.812 dan a conocer el uso de derivados de amida que son inhibidores de la rho cinasa para el tratamiento del glaucoma. Las patentes de EE.UU. Nº 5.798.380 y 6.110.912 dan a conocer un procedimiento para el tratamiento del glaucoma utilizado inhibidores de serina/treonina cinasa. La patente de EE.UU. Nº 6.586.425 da a conocer un procedimiento para el tratamiento del glaucoma utilizando inhibidores de serina/treonina cinasa. La publicación de solicitud de patente de EE.UU. Nº 20020045585 da a conocer un procedimiento para el tratamiento del glaucoma utilizando inhibidores de serina/treonina cinasa. Las siguientes referencias dan a conocer la actividad de análogos de isoquinolina sulfonamida como inhibidores de rho cinasa: Y. Sasaki, Cellular Biology Molecular Letters 6: 506, 2001; S. Satoh y col., Life Sciences 69: 1441-1453, 2001; Y. Sasaki, Pharmacology and Therapeutics 93: 225-232, 2002; C. Loge y col., Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry 18: 127-138. El uso de ciertos compuestos de isoquinolinasulfonilo para el tratamiento del glaucoma se ha dado a conocer en las patentes de EE.UU. Nº 6.271.224 y 6.403.590. Además, el documento WO 04/000318 da a conocer el uso de monociclos sustituidos con aminas como moduladores de la AKT-1 cinasa. Varias publicaciones han descrito la síntesis de pirazinas. El documento WO 04/084824 describe la preparación de heterociclos de 6 miembros sustituidos con biarilo para su uso como bloqueadores de canales de sodio. El documento WO 04/085409 describe la preparación de bibliotecas de compuestos, incluyendo pirazinas, que son capaces de unirse al sitio activo de la proteína cinasa. Otras publicaciones de síntesis de pirazinas incluyen: Sato y col., Journal of Chemical Research 7: 250-251, 1997; Sato y col., Synthesis 9: 931-934, 1994; Sato, Journal of Chemical Society 7: 885-888, 1994; Sato,... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica oftálmica para su uso en el tratamiento del glaucoma y/o para controlar la presión intraocular, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto (I) de la siguiente fórmula: en la que Y se selecciona de los siguientes grupos: en la que: X = OR 1 , NR 2 R 3 ; z = H, OR 6 , halógeno, CF3, o alquilo C1-C4; R es OH, OR 4 , o S(O)nR 6 ; n es 0, 1 o 2; R 1 , R 2 , R 3 independientemente = H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por NR 4 R 5 , OH, OR 6 , arilo, heterociclilo o heteroarilo, alquilo C3-8 cíclico opcionalmente sustituido por NR 4 R 5 , OH, OR 6 , arilo, heterociclilo, o heteroarilo, y heterociclilo; R 2 y R 3 juntos pueden formar un anillo heterocíclico; R 4 , R 5 independientemente = H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por OH, OR 6 , arilo, heterociclilo, o heteroarilo; R 6 = alquilo C1-C6, arilo, o CF3; R 7 , R 8 independientemente = H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por NR 4 R 5 , OH, OR 6 , o heterociclilo, alquilo C3-C8 cíclico opcionalmente sustituido por NR 4 R 5 , OH, OR 6 , o heterociclilo, y heterociclilo; y R 7 y R 8 juntos pueden formar un anillo heterocíclico; y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. 2. La composición de la reivindicación 1, que comprende una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto (I). 3. La composición de la reivindicación 1, que además comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 42   conservantes, tensioactivos, potenciadores de viscosidad, potenciadores de penetración, agentes de gelificación, bases hidrófobas, vehículos, tampones, cloruro de sodio y agua, oftalmológicamente aceptables. 4. La composición de la reivindicación 1, en la que dicha composición comprende una pluralidad de agentes para el tratamiento del glaucoma. 5. La composición de la reivindicación 4, en la que al menos un agente para el tratamiento del glaucoma se selecciona del grupo que consiste en: ß-bloqueadores, inhibidores de la anhidrasa carbónica, agonistas 2, mióticos y neuroprotectores. 6. La composición de la reivindicación 1, en la que dicha composición comprende desde aproximadamente 0,01 por ciento en peso/volumen hasta aproximadamente 5 por ciento en peso/volumen de dicho compuesto. 7. La composición de la reivindicación 1, en la que dicha composición comprende desde aproximadamente 0,25 por ciento en peso/volumen hasta aproximadamente 2 por ciento en peso/volumen de dicho compuesto. 8. Uso de un compuesto de la siguiente fórmula: en la que Y se selecciona de los siguientes grupos: en la que: X = OR 1 , NR 2 R 3 ; z = H, OR 6 , halógeno, CF3, o alquilo C1-C4; R es OH, OR 4 , o S(O)nR 6 ; n es 0, 1 o 2; R 1 , R 2 , R 3 independientemente = H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por NR 4 R 5 , OH, OR 6 , arilo, heterociclilo o heteroarilo, alquilo C3-8 cíclico opcionalmente sustituido por NR 4 R 5 , OH, OR 6 , arilo, heterociclilo, o heteroarilo, y heterociclilo; R 2 y R 3 juntos pueden formar un anillo heterocíclico; R 4 , R 5 independientemente = H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por OH, OR 6 , arilo, heterociclilo, o heteroarilo; 43   R 6 = alquilo C1-C6, arilo, o CF3; R 7 , R 8 independientemente = H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por NR 4 R 5 , OH, OR 6 , o heterociclilo, alquilo C3-C8 cíclico opcionalmente sustituido por NR 4 R 5 , OH, OR 6 , o heterociclilo, y heterociclilo; y R 7 y R 8 juntos pueden formar un anillo heterocíclico; y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo, para la fabricación de una composición farmacéutica oftálmica para el tratamiento del glaucoma y/o para controlar la presión intraocular. 9. El uso de la reivindicación 8, en el que la composición está adaptada para la aplicación de 1 a 2 gotas de una composición que comprende desde aproximadamente 0,01 por ciento en peso/volumen hasta aproximadamente 5 por ciento en peso/volumen del compuesto (I) de 1 a 4 veces al día al ojo afectado de un ser humano u otro mamífero. 10. La composición de la reivindicación 8, en la que dicha composición comprende una pluralidad de agentes para el tratamiento del glaucoma. 11. El uso de la reivindicación 10, en el que al menos un agente para el tratamiento del glaucoma se selecciona del grupo que consiste en: ß-bloqueadores, inhibidores de la anhidrasa carbónica, agonistas 2, mióticos y neuroprotectores. 12. Uso de un compuesto de la siguiente fórmula: en la que Y se selecciona de los siguientes grupos: en la que: X = OR 1 , NR 2 R 3 ; z = H, OR 6 , halógeno, CF3, o alquilo C1-C4; R es OH, OR 4 , o S(O)nR 6 ; n es 0, 1 o 2; R 1 , R 2 , R 3 independientemente = H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por NR 4 R 5 , OH, OR 6 , arilo, heterociclilo o heteroarilo, 44   alquilo C3-8 cíclico opcionalmente sustituido por NR 4 R 5 , OH, OR 6 , arilo, heterociclilo, o heteroarilo, y heterociclilo; R 2 y R 3 juntos pueden formar un anillo heterocíclico; R 4 , R 5 independientemente = H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por OH, OR 6 , arilo, heterociclilo, o heteroarilo; R 6 = alquilo C1-C6, arilo, o CF3; R 7 , R 8 independientemente = H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por NR 4 R 5 , OH, OR 6 , o heterociclilo, alquilo C3-C8 cíclico opcionalmente sustituido por NR 4 R 5 , OH, OR 6 , o heterociclilo, y heterociclilo; y R 7 y R 8 juntos pueden formar un anillo heterocíclico; y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo, para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento del glaucoma, la retinopatía, la contracción cerebrovascular, la hipertensión ocular, el glaucoma de tensión normal, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la angina de pecho, trastornos de la circulación periférica, nacimiento prematuro, la osteoporosis y/o el cáncer. 13. El uso de la reivindicación 12, en el que la composición está adaptada para la aplicación de 1 a 2 gotas de una composición que comprende desde aproximadamente 0,01 por ciento en peso/volumen hasta aproximadamente 5 por ciento en peso/volumen del compuesto (I) de 1 a 4 veces diarias a un ser humano u otro mamífero. 14. El uso de la reivindicación 12, en el que dicha composición comprende una pluralidad de agentes para el tratamiento del glaucoma. 15. El uso de la reivindicación 14, en el que al menos un agente para el tratamiento del glaucoma se selecciona del grupo que consiste en: ß-bloqueadores, inhibidores de la anhidrasa carbónica, agonistas 2, mióticos y neuroprotectores. 16. Un compuesto representado por la Fórmula (I): en la que Y se selecciona de los siguientes grupos:   en la que: X = OR 1 , NR 2 R 3 ; z = H, OR 6 , halógeno, CF3, o alquilo C1-C4; R es OH, OR 4 , o S(O)nR 6 ; n es 0, 1 o 2; R 1 , R 2 , R 3 independientemente = H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por NR 4 R 5 , OH, OR 6 , arilo, heterociclilo o heteroarilo, alquilo C3-8 cíclico opcionalmente sustituido por NR 4 R 5 , OH, OR 6 , arilo, heterociclilo, o heteroarilo, y heterociclilo; R 2 y R 3 juntos pueden formar un anillo heterocíclico; R 4 , R 5 independientemente = H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por OH, OR 6 , arilo, heterociclilo, o heteroarilo; R 6 = alquilo C1-C6, arilo, o CF3; R 7 , R 8 independientemente = H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por NR 4 R 5 , OH, OR 6 , o heterociclilo, alquilo C3-C8 cíclico opcionalmente sustituido por NR 4 R 5 , OH, OR 6 , o heterociclilo, y heterociclilo; y R 7 y R 8 juntos pueden formar un anillo heterocíclico. 17. El compuesto de la reivindicación 16, en el que el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto según la Fórmula (I). 46