AGENTES ANTIVIRALES.

Un compuesto de fórmula II: en donde: R1 es hidrógeno, alquilo C1 - 4,

halo, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, mono o di(alquil C1 - 4)amino, ciano, formilo, -CH=NO-alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4, haloalcoxi C1 - 4, ariloxi, alquiltio C1 - 4, o arilo; Y es O, S, NH o NMe; Z es CH o N; Alk es alquileno C1 - 6; y R11 es OR10 o SR10, donde R10 es alquilo C1 - 4; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos

Esta invención se relaciona con agentes antivirales, en particular con compuestos útiles en el tratamiento de infecciones causadas por Picornaviridae, tales como rinovirus humano (HRV) y con métodos para su preparación. La invención también se relaciona con el uso de estos compuestos en el tratamiento de infecciones por picornavirus. Los compuestos de la invención son especialmente adecuados para uso en el tratamiento de HRV y, en consecuencia será conveniente describir la invención en relación con estos virus. Sin embargo, debe entenderse que la invención puede ser aplicada también a otros virus de la familia Picornavirus.

Los rinovirus humanos son miembros del género Rinovirus de la familia de picornavirus y se cree que son responsables por entre 40 y 50 % de las infecciones del resfriado común. Los rinovirus humanos comprenden un grupo de más de 100 virus serotípicamente distintos y, en consecuencia se considera que la actividad antiviral para múltiples serotipos y la potencia son factores igualmente importantes en el diseño de fármacos.

Se han identificado dos receptores celulares con los cuales se enlazan casi todos los HRV clasificados. El grupo principal, que comprende 91 de los más de 100 serotipos clasificados, se enlaza con la molécula-1 de adhesión intracelular (ICAM-1) mientras que el grupo menor, que comprende el resto de serotipos clasificados con la excepción de HRV87, que se enlaza con la familia de receptores de lipoproteína de baja densidad de las proteínas.

Otro género de la familia Picornaviridae está representado por los Enterovirus. Este género incluye a los poliovirus 1

- 3, los coxsackievirus A (23 serotipos) y B (6 serotipos), los echovirus (31 serotipos) y los enterovirus numerados 68

- 71. Los síndromes clínicos causados por enterovirus incluyen poliomielitis, meningitis, encefalitis, pleurodinia,

20 herpangina, enfermedad de manos, pies y boca, conjuntivitis, miocarditis y enfermedades neonatales tales como enfermedades respiratorias y enfermedades febriles. La superficie de la cápside contiene "cañones" que rodean cada uno de los ejes icosaédricos plegados cinco veces y se cree que los receptores celulares se unen a residuos sobre el fondo del cañón.

Un bolsillo hidrófobo se encuentra por debajo del cañón dentro del cual una cantidad de compuestos antivirales son capaces de unirse, algunas veces con los consecuentes cambios conformacionales. Algunos de estos compuestos han mostrado que inhiben la pérdida de la envoltura de los HRV y, para algunos de los virus principales del grupo receptor, también se ha demostrado la inhibición del enlazamiento del receptor celular. También se ha demostrado que cuando un compuesto está enlazado dentro del bolsillo hidrófobo de la cápside, los HRV son más estables a la desnaturalización por calor o por ácidos. Los ejemplos de compuestos virales antipicorno que se cree que actúan por medio del enlazamiento dentro de los bolsillos hidrófobos de la cápside del picornavirus están descritos en las Patentes Estadounidenses Nos. 4.857.539, 4.992.433, 5.026.848, 5.051.515, 5.100.893, 5.112.825, 5.070.090, y la Patente Australiana No. 628172. Un compuesto que ha sido objeto de recientes ensayos clínicos en humanos es el etil 4-[2-[1-(6-metil-3-piridazinil)-4piperidinil]-etoxi]benzoato, también conocido como "Pirodavir". ("Intranasal Pirodavir (R77.975) Treatment of Rhinovirus Colds" F. G. Hayden, et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 39, 290 - 294, 1995).

Se ha descubierto ahora una nueva clase de compuestos antivirales que se ha encontrado que exhiben propiedades antipicornavirales particularmente favorables.

En consecuencia la presente invención proporciona en un aspecto un compuesto de fórmula II:

**(Ver fórmula)**

40 en donde:

R1 es hidrógeno, alquilo C1 - 4, halo, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, mono o di(alquil C1 - 4)amino, ciano, formilo, -CH=NO-alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4, haloalcoxi C1 - 4, ariloxi, alquiltio C1 - 4, o arilo; Y es O, S, NH o NMe;

2

Z es CH o N; Alk es alquileno C1 - 6; y R11 es OR10 o SR10, donde R10 es alquilo C1 - 4;

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos. La presente invención provee en otro aspecto un compuesto de fórmula III:

**(Ver fórmula)**

en donde: R1 es hidrógeno, alquilo C1 - 4, halo, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, mono o di(alquilo C1 - 4)amino, ciano, formilo, -CH=NO-alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4, haloalcoxi C1 - 4, ariloxi, alquiltio C1 - 4, o arilo; Y es O, S, NH o NMe; Z es CH o N; Alk es alquileno C1 - 6; y R11 es OR10 o SR10, donde R10 es alquilo C1 - 4;

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos. En algunas modalidades preferidas de la invención aplica una o más de las siguientes definiciones:

R1 es hidrógeno, metilo, etilo, cloro, metoxi o trifluorometilo; y

Y es O o S.

Como se lo utiliza aquí el término "alquilo C1-6" ya sea utilizado solo o como parte de un grupo tal como "di(alquil C1 6)amino" se refiere a grupos alquilo de cadena recta, ramificada o cíclica que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los 20 ejemplos de tales grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En forma similar alquilo C1-4 se refiere a grupos tales que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.

Como se lo utiliza aquí el término "halo" ya sea utilizado solo o como parte de un grupo se refiere a grupos flúor, cloro, bromo y yodo.

Como se lo utiliza aquí los términos "alcoxi C1 - 6" y "alquiloxi C1 - 6" se refieren a grupos alcoxi de cadena recta o 25 ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alcoxi C1 - 6 incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, y los diferentes isómeros butoxi.

Los ejemplos de compuestos específicos dentro del alcance de la presente invención son mostrados en las Tablas 1 a 3 a continuación.

3

Tabla 1

Tabla 2

4

(continuación)

Tabla 3

Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados utilizando métodos análogos a aquellos descritos en el estado del arte. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser preparados utilizando metodología análoga a la e los procesos descritos en las patentes Estadounidenses No. 4.992.433, 5.112.825 y

5.100.893. En un método los compuestos de la presente invención son preparados a través de un compuesto intermedio de fórmula XIa o XIb:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

donde Z, Alk, Y y R11 son como se describe más arriba.

Este compuesto intermedio puede ser preparado utilizando metodología similar a aquella descrita en la Patente Estadounidense No. 5.231.184. En un ejemplo los compuestos intermedios de fórmula XIa o XIb se preparan por medio de la reacción de compuestos de la fórmula XIVa o XIVb:

**(Ver fórmula)**

con compuestos hidroxi aromáticos de fórmula XI' o XII".

**(Ver fórmula)**

donde Y y R11 son como se define más arriba, P es H o un grupo protector, y L es un grupo saliente. La remoción del 10 grupo protector P en el producto de reacción produce los compuestos intermedios reactivos de fórmula XIa o XIb.

Los ejemplos de grupos de protección adecuados P en compuestos de fórmula XIVa o XIVb incluyen estructuras funcionales bencilo o acilo que pueden ser introducidas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula II:

**(Ver fórmula)**

en donde: R1 es hidrógeno, alquilo C1 - 4, halo, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, mono o di(alquil C1 - 4)amino, ciano, formilo, -CH=NO-alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4, haloalcoxi C1 - 4, ariloxi, alquiltio C1 - 4, o arilo; Y es O, S, NH o NMe; Z es CH o N; Alk es alquileno C1 - 6; y R11 es OR10 o SR10, donde R10 es alquilo C1 - 4;

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.

2. Un compuesto de fórmula III:

**(Ver fórmula)**

en donde: R1 es hidrógeno, alquilo C1 - 4, halo, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, mono o di(alquilo C1 - 4)amino, ciano, formilo, -CH=NO-alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4, haloalcoxi C1 - 4, ariloxi, alquiltio C1 - 4, o arilo; Y es O, S, NH o NMe; Z es CH o N; Alk es alquileno C1 - 6; y R11 es OR10 o SR10, donde R10 es alquilo C1 - 4;

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.

3. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2 en donde R1 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, metoxi y trifluorometilo.

4. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2 en donde Y es O o S.

25 5. Un compuesto de acuerdo a cualquier reivindicación precedente que es uno de:

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.

6. Una composición que comprende un compuesto de fórmula II o III de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 junto con un portador farmacéuticamente aceptable.

7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6 que es una composición farmacéutica.

5 8. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como un medicamento.

9. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una infección por picornavirus en un mamífero.

10. El uso de la reivindicación 9 en donde la infección por picornavirus es causada por uno o más serotipos de rinovirus.

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

10 11. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una infección por rinovirus humano.

12. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en el tratamiento o prevención de una infección por picornavirus.

13. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la infección por picornavirus es causada 15 por uno o más serotipos de rinovirus.

14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en el tratamiento de una infección por rinovirus humano.