DERIVADOS DE BENZAMIDA Y DE PIRILAMIDA COMO AGENTES ANTIBACTERIANOS.

Derivados de benzamida y de piridilamida como agentes antibacterianos La invención se refiere al uso de una clase de benzamidas y piridilamidas sustituidos como agentes antibacterianos, a nuevos miembros de dicha clase por sí mismos y a composiciones farmaceúticas que comprenden dichos compuestos. Antecedentes de la invención Se conocen muchas clases de agentes antibacterianos, incluyendo penicilinas y cefalosporinas, tetraciclinas, sulfonamidas, monobactamos, fluroquinolonas y quinolonas, amonoglicósidos, glicopéptidos, macrolidos, polimixinas, lincosamidas, trimetopimas, y cloramfenicol. Los mecanismos fundamentales de acción de estas clases antibacterianas varían. La resistencia bacteriana a muchos antibacterianos conocidos es un problema cada vez mayor. Consecuentemente, hay una continua necesidad en el estado de la técnica de agentes antibacterianos alternativos, especialmente aquellos que tienen mecanismos de acción fundamentalmente diferentes de los de las clases conocidas. Entre los patógenos Gram positivos, tales como estafilococos, estreptococos, micobacterias y enterococos, han surgido o evolucionado cepas resistentes que los hacen especialmente difíciles de erradicar. Ejemplos de tales cepas son el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM), estafilococos negativos de coagulasa resistentes a la meticilina (ENCRM), Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina y Enterococcus faecium de resistencia múltiple. A la vista del rápido surgimiento de bacterias resistentes a múltiples sustancias, el desarrollo de agentes antibacterianos con formas novedosas de acción que sean efectivas contra el creciente número de bacterias resistentes, especialmente los enterococos resistentes a la vancomicina y las bacterias resistentes a antibióticos beta lactam, tales como el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, es de la mayor importancia. La división celular ha sido de considerable interés para la industria farmacéutica como objetivo porque comprende un gurpo de proteínas objeto bien conservadas que son todas esenciales para la viabilidad de un amplio intervalo de bacterias, y sus actividades son completamente diferentes de aquellas proteínas implicadas en la división celular de las células de mamíferos. Se ha descrito una serie de compuestos que actúan sobre componentes de la maquinaria de la división celular (Ohashi, Y. et al., J.Bacteriol. 181, 1348-1351 (1999), Jennings, L.D. et al., Bioorg. Med. Chem. 12, 5115-5131 (2004), Sutherland, A. G. et al., Org Biomol Chem 1, 4138-4140 (2003), Margalit, D.N. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 11821-11826 (2004), Wang, J. et al. J. Biol. Chem. 278, 44424-44428 (2003), White, E.L. et al. J. Antimicrob. Chemother. 50, 111-114 (2002), Reynolds, R. C. et al., Bioorg Med Chem Lett 14, 3161-3164 (2004) y Stokes et al. J Biol Chem. 280, 39709-39715 (2005)). Hasta el momento, el mayor esfuerzo se ha dirigido hacia la proteína FtsZ, en cuanto tiene varias actividades bioquímicas que pueden ser ensayadas in vitro. Desafortunadamente, la mayoría de los compuestos descritos hasta el momento tienen, o bien una potencia relativamente baja, o propiedades farmacológicas no deseables o especificidad desconocida. La publicación de la Patente Mundial WO 00/66120, de la Patente Europea EP-A-0291074 y de la Patente Mundial WO 2004/078748 se refieren a derivados de benzamida para tratar la infección bacteriana. Breve descripción de la invención Esta invención se basa en el descubrimiento de que una clase de benzamidas y piridilamidas tienen actividad antibacteriana como se evidencia por la inhibición del crecimiento bacteriano por miembros de dicha clase. Los compuestos exhiben actividad contra las cepas de bacterias Gram-positivas, tales como Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus y Staphylococcus saprophyticus, Bacillus subtilis, Bacillus anthracis y Bacillus cereus. Mientras que la invención no se limita por cualquier hipótesis en particular como al mecanismo de acción de los compuestos, se cree en el momento actual que tal actividad está mediada por los compuestos que inhiben la inhibición celular por vinculación a FtsZ. Descripción detallada de la invención De acuerdo con un aspecto amplio de la invención, se prevé el uso de un compuesto que es una benzamida o piridilamida sustituida de la fórmula (I) o una sal, hidrato, o solvato de los mismos, en la producción de un medicamento para su uso en el tratamiento de la infección bacteriana: 2   En donde R representa hidrógeno o 1, 2 ó 3 substitutivos opcionales seleccionados de forma independiente de (C1-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-Ce)alquinilo, (C1-C6)alcóxido, hidróxido, hidróxido(C1-C6)alquilo, mercapto, mercapto(C1- C6)alquilo, (C1-C6)alquiltio, halo, (C1-C3)alquilo total o parcialmente fluorinado, (C1-C3)alcóxido o (C1-C3)alquiltio, nitro, nitrilo, (-CN), oxo (=O), fenilo, fenóxido, heteroarilo monocíclico o heteroarilóxido con átomos de 5 ó 6 anillos, - COOR A , -COR A , -OCOR A , -SO2R A , -CONR A R B , -SO2NR A R B , -NR A R B , -OCONR A R B , -NR B COR A , -NR B COOR A , - NR B SO2OR A ó -NR A CONR A R B en donde R A y R B son, independientemente, hidrógeno o un grupo (C1-C6)alcilo o, en el caso en donde R A y R B estén enlazados al mismo átomo N, R A y R B tomados en su conjunto con dicho nitrógeno pueden formar un anillo amino cíclico, y donde el sustitutivos es fenilo, fenóxido o heteroarilo o heroarilóxido monocíclico con 5 ó 6 átomos, pudiendo ser su anilo fenilo o heteroarilo, en sí mismo, sustituido por cualquiera de los sustitutivos precedentes excepto fenilo, fenóxido, heteroarilo o heteroarilóxido; W es=C(R1)-ó=N-: R, es hidrógeno y R2 es metilo, hidrógeno o fluorina; o R1 y R2 tomados en su conjunto son CH2-, -CH2CH2-, -O-, ó, en cualquier orientación, -O-CH2-, OCH2CH2-; R3 es un radical de la fórmula (Alq 1 )m-(Z)p-(Alq 2 )n-Q en donde m, p y n, son, independientemente, 0 ó 1, siempre que al menos uno de m, p y n sea 1, Z es O-, -S-, -S(O)-. S(O2)-. NH-, -N(CH3)-. N(CH2CH3)-, -C(=O)-, -O-, -(C=O)-, -C(=O)-O-, un radical monocíclico, carbocíclico o heterocíclico divalente opcionalmente sustituido que tenga átomos de 3 a 6 anillos; o un radical heterocíclico bicíclico divalente opcionalmente sustituido que tenga átomos de 5 a 10 anillos; Alq 1 y Alq 2 son radicales de C1-C6alquileno, C2-C6alquenileno o C2-C6alquinileno opcionalmente sustituidos, que pueden, opcionalmente, terminar con o ser interrumpidos por O-, -S-, -S(O)-. S(O2)-. NH-, -N(CH3)-. N(CH2CH3)- ; y Q es hidrógeno, halógeno, nitrilo (-CN), o hidróxilo o un radical monocíclico, carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido que tenga átomos de 3 a 7 anillos; o un radical heterocíclico bicíclico opcionalmente sustituido que tenga átomos de 5 a 10 anillos; y en las definiciones de 2 Alq 1 , Alq 2 y Q el término sustituido significa sustituido con hasta cuatro sustitutivos compatibles, cada uno de los cuales se selecciona de forma independiente de (C1-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-Ce)alquinilo, (C1-C6)alcóxido, hidróxido, hidróxido(C1- C6)alquilo, mercapto, mercapto(C1-C6)alquilo, (C1-C6)alquiltio, halo, (C1-C3)alquilo total o parcialmente fluorinado, (C1-C3)alcóxido o (C1-C3)alquiltio, nitro, nitrilo, (-CN), oxo (=O), fenilo, fenóxido, heteroarilo monocíclico o heteroarilóxido con átomos de 5 ó 6 anillos, -COOR A , -COR A , -OCOR A , -SO2R A , -CONR A R B , -SO2NR A R B , -NR A R B , - OCONR A R B , -NR B COR A , -NR B COOR A , -NR B SO2OR A ó -NR A CONR A R B en donde R A y R B son, independientemente, hidrógeno o un grupo (C1-C6)alquilo o, en el caso en donde R A y R B estén enlazados al mismo átomo N, R A y R B tomados en su conjunto con dicho nitrógeno pueden formar un anillo amino cíclico, y donde el sustitutivos es fenilo, fenóxido o heteroarilo o heroarilóxido monocíclico con 5 ó 6 átomos, pudiendo ser su anilo fenilo o heteroarilo, en sí mismo, sustituido por cualquiera de los sustitutivos precedentes excepto fenilo, fenóxido, heteroarilo o heteroarilóxido; Algunos miembros de la clase de compuestos definidos por fórmula (I) supra se consideran novedosos en su propio derecho, y la invención incluye todos los tales miembros novedosos de la clase. Así, la invención también incluye compuestos novedosos que son benzamidas o piridilamidas sustituidas de fórmula (IC) y sales, hidratos o solvatos de las mismas: 3   Donde W es=C(R1)-ó=N-; R1, es hidrógeno y R2 es metilo, hidrógeno o fluorina; o R1 y R2 tomados en su conjunto son CH2-, -CH2CH2-, -O-, ó, en cualquier orientación, -O-CH2-, OCH2CH2-; R4 y R5 son, de forma independiente, flúor o cloro, o uno de R4 y R5 es hidrógeno mientras que el otro es flúor o cloro; y R3 es un radical seleccionado de aquellas de las siguientes fórmulas A-H, en las que cualquier posición de anillo vacante es opcionalmente... [Seguir leyendo]

1. El uso de un compuesto que es una benzamida o piridilamida sustituida de la fórmula (I) o una sal, hidrato, o solvato de los mismos, en la producción de un medicamento para su uso en el tratamiento de la infección bacteriana: En donde R representa hidrógeno o 1, 2 ó 3 substitutivos opcionales seleccionados de forma independiente de (C1-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-Ce)alquinilo, (C1-C6)alcóxido, hidróxido, hidróxido(C1-C6)alquilo, mercapto, mercapto(C1- C6)alquilo, (C1-C6)alquiltio, halo, (C1-C3)alquilo total o parcialmente fluorinado, (C1-C3)alcóxido o (C1-C3)alquiltio, nitro, nitrilo, (-CN), oxo (=O), fenilo, fenóxido, heteroarilo monocíclico o heteroarilóxido con átomos de 5 ó 6 anillos, - COOR A , -COR A , -OCOR A , -SO2R A , -CONR A R B , -SO2NR A R B , -NR A R B , -OCONR A R B , -NR B COR A , -NR B COOR A , - NR B SO2OR A ó -NR A CONR A R B en donde R A y R B son, independientemente, hidrógeno o un grupo (C1-C6)alcilo o, en el caso en donde R A y R B estén enlazados al mismo átomo N, R A y R B tomados en su conjunto con dicho nitrógeno pueden formar un anillo amino cíclico, y donde el sustitutivos es fenilo, fenóxido o heteroarilo o heroarilóxido monocíclico con 5 ó 6 átomos, pudiendo ser su anilo fenilo o heteroarilo, en sí mismo, sustituido por cualquiera de los sustitutivos precedentes excepto fenilo, fenóxido, heteroarilo o heteroarilóxido; W es=C(R1)-ó=N-: R1, es hidrógeno y R2 es metilo, hidrógeno o fluorina; o R1 y R2 tomados en su conjunto son CH2-, -CH2CH2-, -O-, ó, en cualquier orientación, -O-CH2-, OCH2CH2-; R3 es un radical de la fórmula (Alk 1 )m-(Z)p-(Alk 2 )n-Q en donde m, p y n, son, independientemente, 0 ó 1, siempre que al menos uno de m, p y n sea 1, Z es O-, -S-, -S(O)-. S(O2)-. NH-, -N(CH3)-. N(CH2CH3)-, -C(=O)-, -O-, -(C=O)-, -C(=O)-O-, un radical monocíclico, carbocíclico o heterocíclico divalente opcionalmente sustituido que tenga átomos de 3 a 6 anillos; o un radical heterocíclico bicíclico divalente opcionalmente sustituido que tenga átomos de 5 a 10 anillos; Alq 1 y Alq 2 son radicales de C1-C6alquileno, C2-C6alquenileno o C2-C6alquinileno opcionalmente sustituidos, que pueden, opcionalmente, terminar con o ser interrumpidos por O-, -S-, -S(O)-. S(O2)-. NH-, -N(CH3)-. N(CH2CH3)- ; y Q es hidrógeno, halógeno, nitrilo (-CN), o hidróxilo o un radical monocíclico, carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido que tenga átomos de 3 a 7 anillos; o un radical heterocíclico bicíclico opcionalmente sustituido que tenga átomos de 5 a 10 anillos; y en las definiciones de 2 Alq 1 , Alq 2 y Q el término sustituido significa sustituido con hasta cuatro sustitutivos compatibles, cada uno de los cuales se selecciona de forma independiente de (C1-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-Ce)alquinilo, (C1-C6)alcóxido, hidróxido, hidróxido(C1- C6)alquilo, mercapto, mercapto(C1-C6)alquilo, (C1-C6)alquiltio, halo, (C1-C3)alquilo total o parcialmente fluorinado, (C1-C3)alcóxido o (C1-C3)alquiltio, nitro, nitrilo, (-CN), oxo (=O), fenilo, fenóxido, heteroarilo monocíclico o hteroarilóxido con átomos de 5 ó 6 anillos, -COOR A , -COR A , -OCOR A , -SO2R, -CONR A R B , -SO2NR A R B , -NR A R B , - OCONR A R B , -NR B COR A , -NR B COOR A , -NR B SO2OR A ó -NR A CONR A R B en donde R A y R B son, independientemente, hidrógeno o un grupo (C1-C6)alquilo o, en el caso en donde R A y R B estén enlazados al mismo átomo N, R A y R B tomados en su conjunto con dicho nitrógeno pueden formar un anillo amino cíclico, y donde el sustitutivo es fenilo, fenóxido o heteroarilo o heteroarilóxido monocíclico con 5 ó 6 átomos, pudiendo ser su anilo fenilo o heteroarilo, en sí mismo, sustituido por cualquiera de los sustitutivos precedentes excepto fenilo, fenóxido, heteroarilo o heteroarilóxido. 147   2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto fórmula (IA) Donde R4 y R5 son, de forma independiente, flúor o cloro, o uno de R4 y R5 es hidrógeno mientras que el otro es flúor o cloro y R1, R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1. 3. El uso reivindicado en la reivindicación 1 en donde el compuesto tiene fórmula (IB) Donde R2 es hidrógeno, metilo o flúor; y R3 son como se define en la reivindicación 1 4. El uso reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde R1 y R2 son hidrógeno. 5. El uso reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde p es 1, y Z es un radical carbocíclico o heterocíclico no aromático monocíclico opcionalmente sustituido que tenga átomos de 3 a 6 anillos; o un carbocíclico o heterocíclico no aromático bicíclico opcionalmente sustituido que tenga átomos de 5 a 10 anillos, que esté enlazado a la parte (Alk 1 )m- de R3 y a la parte -(Alk 2 )n-Q de R3 es vía carbono en anillo o átomos de nitrógeno. 6. El uso reivindicado en la reivindicación 2 en donde R2 es hidrógeno y R3 es quinolin-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, tiazolopiridin-2-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, oxadiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxadiazol-3-ilo u oxazol-5-ilo opcionalmente sustituidos. 7. El uso reivindicado en la reivindicación 6 en donde R3 es sustituido por fenilo opcionalmente sustituido. 8. El uso reivindicado en la reivindicación 6 en donde cualesquiera sustitutivos opcionales en R3 se seleccionan de entre metilo, -OCH3, -CF3, -OCF3, etilo, ciclopropilo, oxo, hidróxilo, -F, -Cl, -Br, ciano, acetilo, amino, metilamino, acetilamino, carbamato, -CONH2, nitro, -COOH y CH2OH. 9. Un compuesto que es una benzamida o piridilamida sustituida de la fórmula (I) o una sal, hidrato, o solvato de los mismos 148   Donde W es =C(R1)- ó =N-; R1, es hidrógeno y R2 es metilo, hidrógeno o flúor; o R1 y R2 tomados en su conjunto son CH2-, -CH2CH2-, -O-, ó, en cualquier orientación, -O-CH2-, ó OCH2CH2-; R4 y R5 son, de forma independiente, flúor o cloro, o uno de R4 y R5 es hidrógeno mientras que el otro es flúor o cloro; R3 es un radical seleccionado de aquellas de las siguientes fórmulas A-H, en las que cualquier posición vacante en el anillo es opcionalmente sustituida: Donde Q es hidrógeno, halógeno, nitrilo o hidróxilo o un radical monocíclico, carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido que tenga átomos de 3 a 6 anillos; o un radical heterocíclico bicíclico opcionalmente sustituido que tenga átomos de 5 a 10 anillos; y en las definiciones de R3 y Q el término opcionalmente sustituido tiene el mismo significado que en las definiciones de Z, Alq 1 , Alq 2 y Q en la reivindicación 1. 10. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 9 en donde W es =CH- y R2 es hidrógeno. 11. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 9 ó en la reivindicación 10 donde Q en el radical R3 es hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido. 12. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 9 ó en la reivindicación 10 donde R3 es quinolin-2ilo, benzotiazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, oxadiazol-3-ilo, oxadiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo o tiazolopiridin-2-ilo opcionalmente sustituidos. 13. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 12 en donde R3 es sustituido por fenilo opcionalmente sustituido. 149   14. Un compuesto como el reivindicado en las reivindicaciones 9 a 13 en donde cualesquiera sustitutivos opcionales en R3 se seleccionan de entre metilo, -OCH3, -CF3, -OCF3, etilo, ciclopropilo, oxo, hidróxilo, -F, -Cl, -Br, ciano, acetilo, amino, metilamino, acetilamino, carbamato, -CONH2, nitro, -COOH y CH2OH. 15. Un compuesto que es una piridilamida de la fórmula (ID) o una sal, hidrato, o solvato de los mismos En donde R2 es hidrógeno, metilo, o flúor; y R3 es como se define en la reivindicación 9. 16. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 15 en donde R2 es hidrógeno. 17. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 15 ó en la reivindicación 16 donde Q en el radical R3 es hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido. 18. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 15 ó en la reivindicación 16 donde R3 es quinolin-2ilo, benzotiazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, oxadiazol-3-ilo, oxadiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo o tiazolopiridin-2-ilo opcionalmente sustituidos. 19. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 18 donde R3 es sustituido por fenilo opcionalmente sustituido. 20. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 15 a 19 en donde cualesquiera sustitutivos opcionales en R3 se seleccionan de entre metilo, -OCH3, -CF3, -OCF3, etilo, ciclopropilo, oxo, hidróxilo, -F, -Cl, -Br, ciano, acetilo, amino, metilamino, acetilamino, carbamato, -CONH2, nitro, -COOH y CH2OH. 21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 20, conjuntamente con un portador farmacéuticamente aceptable.