NUEVOS NUCLEÓSIDOS O NUCLEÓTIDOS TRICÍCLOS COMO AGENTES TERAPÉUTICOS.

Un compuesto de la fórmula (I) que puede ser un D- o L-nucleótido o nucleósido A es O,

S, CH2, NH, CHF o CF2; R 1 , R 2 , R 2', R 3 , R 3' y R 4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, SH, NH2, NHOH, NHNH2, N3, COOH, CN, CONH2, C(S)NH2, COOR, R, OR, SR, SSR, NHR y NR2; en donde al menos uno de R 2 o R 2' no es H; R 4 ' es -L-R 5 ; L se selecciona del grupo que consiste en O, S, NH, NR, CY2O, CY2S, CY2NH, CY2, CY2CY2, CY2OCY2, CY2SCY2 y CY2NHCY2, en donde Y se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, alquilo, alquenilo y alquinilo, en donde el alquilo, el alquenilo y el alquinilo pueden contener cada uno opcionalmente uno o más heteroátomos; R 5 es OH, monofosfato, difosfato o trifosfato o un fosfonato, fosfoamidato o fosfoéster de los mismos; B es una base seleccionada del grupo de heterociclos que consiste en cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en N, N-(BH2G) - M + , C-G, O, S, NR, >C=O, >C=S, >C=NH, >C=NR, >S=O, >S(O)2 y CH-G; en donde si Z es un participante en un enlace π, Z es independientemente N o C-G, y si Z no es un participante en un enlace π, Z es independientemente N-(BH2G) - M + , O, S, NR, >C=O, >C=S, >C=NH, >C=NR, >S=O, >S(O)2 y CH-G; X es O, S, SO, SO2, Se, SeO, SeO2, N, NH o NR; W es C, CH o N; en donde si W es un participante en un doble enlace (enlace π), W es C; en donde si W no es un participante en un doble enlace (enlace π), W es CH o N; en donde las líneas de trazos (---) indican un enlace π opcional; (BH2G) - M + es un par iónico y M + es un catión; G se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, SH, NH2, NHOH, N3, COOH, CN, CONH2, C(S)NH2, C(=NH)NH2, R, OR, SR, NHR y NR2, cuando están presentes dos o más grupos G en una molécula, pueden ser iguales o diferentes entre sí; y R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo y aralquilo, que contienen opcionalmente uno o más heteroátomos

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a nuevos nucleósidos y nucleótidos tricíclicos, su preparación y su uso para el tratamiento de una enfermedad infecciosa, incluyendo infecciones virales, y de trastornos proliferativos, incluyendo el 5 cáncer.

Antecedentes de la Invención

Las enfermedades virales son una importante amenaza para la salud humana y representan muchas enfermedades infecciosas graves. El virus de la hepatitis C (HCV), una causa importante de la hepatitis viral, ha infectado a más de 200 millones de personas en el mundo. El tratamiento actual de la infección por HCV está restringido 10 a inmunoterapia con interferón-α solo o en combinación con ribavirina, un análogo de nucleósido. Este tratamiento es eficaz sólo en aproximadamente la mitad de la población de pacientes. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de nuevos fármacos para el HCV. El virus de la hepatitis C comprende un genoma de RNA de hebra positiva encerrado en una nucleocápsida y una envuelta lipídica y consiste en aproximadamente 9600 ribonucleótidos, que codifica una poliproteína de alrededor de 3000 aminoácidos (Dymock et ál. Antiviral Chemistry & Chemotherapy 2000, 11, 79). Una 15 proteína del HCV, NS5B, liberada de la poliproteína, posee actividad de polimerasa y está implicada en la síntesis de RNA de doble hebra a partir del genoma de RNA viral de una sola hebra que sirve como la plantilla. La reproducción del virus HCV puede evitarse a través de la manipulación de la actividad de polimerasa de NS5B. La inhibición competitiva de la proteína NS5B suprimiría o evitaría la formación del RNA de HCV de doble hebra. Alternativamente, también puede incorporarse un análogo de nucleósido a la hebra de RNA que se extiende, y actúa como un terminador de 20 cadena. Por otra parte, también puede incorporarse un análogo de nucleósido deteriorante al RNA que se extiende, lo que puede provocar daño mutagénico al genoma viral. Recientemente, varias solicitudes de patente PCT (WO99/43691, WO 01/32153, WO 01/60315, WO 01/79246, WO 01/90121, WO 01/92282, WO 02/18404, WO 02/057287, WO 02/057425) han descrito análogos de nucleósidos como agentes anti-HCV en ensayos in vitro.

El virus de la hepatitis B (VHB) ha infectado agudamente a casi un tercio de la población humana mundial, y 25 alrededor de 5% de los infectados son portadores crónicos del virus (Delaney IV et ál. Antiviral Chemistry & Chemotherapy 2001, 12, 1-35). La infección crónica por VHB provoca daño hepático que frecuentemente avanza hasta cirrosis y/o cáncer hepático más tarde a lo largo de la vida. A pesar de la disponibilidad y el uso extendido de vacunas y quimioterapia eficaces, el número de portadores crónicos se aproxima a los 400 millones en todo el mundo. Por lo tanto, necesitan desarrollarse fármacos anti-VHB más eficaces. El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) provoca una 30 degeneración progresiva del sistema inmunitario, conduciendo al desarrollo del sida. Se ha usado clínicamente un número de fármacos, incluyendo inhibidores de transcriptasa inversa e inhibidores de proteasa. Actualmente, se usan ampliamente terapias de combinación para el tratamiento del sida a fin de reducir la resistencia a fármacos. A pesar del progreso en el desarrollo de fármacos anti-VIH, el sida todavía es una de las principales enfermedades epidémicas. Ciertas infecciones virales agudas también suponen una gran amenaza a la vida humana, incluyendo el virus del Nilo 35 occidental y el virus del SARS recientemente descubiertos.

Las infecciones bacterianas han sido desde hace mucho tiempo las fuentes de muchas enfermedades infecciosas. El uso extendido de antibióticos produce muchas nuevas cepas de bacterias potencialmente letales. Las infecciones fúngicas son otro tipo de enfermedades infecciosas, algunas de las cuales también son potencialmente letales. Existe una demanda creciente para el tratamiento de infecciones bacterianas y fúngicas. Los fármacos 40 antimicrobianos basados en nuevos mecanismos de acción son especialmente importantes.

Los trastornos proliferativos son una de las principales enfermedades potencialmente letales y se han investigado intensivamente durante décadas. Actualmente, el cáncer es la segunda causa principal de muerte en los Estados Unidos, y más de 500.000 personas mueren anualmente de este trastorno proliferativo. Todos los diversos tipos de células del cuerpo pueden transformarse en células tumorales benignas o malignas. La transformación de 45 células normales en células cancerosas es un proceso complejo y así no se entiende completamente hasta ahora. El tratamiento del cáncer consiste en cirugía, radiación y quimioterapia. Mientras que la quimioterapia puede usarse para tratar todos los tipos de cáncer, la cirugía y la terapia por radiación están limitadas a ciertos cánceres en ciertas zonas del cuerpo. Existe un número de fármacos anticancerosos ampliamente usados clínicamente. Entre ellos están un agente alquilante tal como cisplatino, antimetabolitos, tales como 5-fluorouracilo, y gemcitabina. Aunque están 50 disponibles la cirugía, la radiación y las quimioterapias para tratar a pacientes con cáncer, no existe en la actualidad una cura para el cáncer. La investigación contra el cáncer es todavía una de las tareas más importantes en las organizaciones médicas y farmacéuticas.

Los fármacos nucleosídicos se han usado clínicamente para el tratamiento de infecciones virales y trastornos proliferativos durante décadas. La mayoría de los fármacos nucleosídicos se clasifican como antimetabolitos. Después 55 de que entren en las células, los análogos de nucleósido se fosforilan sucesivamente hasta 5'-monofosfatos, 5'-difosfatos y 5'-trifosfatos de nucleósido. En la mayoría de los casos, los trifosfatos de nucleósido, p. ej., trifosfato de 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT, un fármaco anti-VIH) y trifosfato de arabinosilcitosina (citarabina, un fármaco

anticanceroso), son las entidades químicas activas que inhiben la síntesis de ADN o RNA, a través de una inhibición competitiva de polimerasas y una incorporación subsiguiente de nucleótidos modificados en secuencias de ADN o RNA. En unos pocos casos, los análogos de nucleósido ejercen efectos a niveles de fosfato inferiores. Por ejemplo, se ha observado que el 5'-monofosfato de 5-fluoro-2'-desoxiuridina (un fármaco anticanceroso) y el 5'-difosfato de 2',2'-difluoro-2'-desoxicitidina (un fármaco anticanceroso) inhiben timidilato sintasa y ribonucleótido reductasa, 5 respectivamente. Aunque los propios análogos de nucleósido a nivel de ausencia de fosfato, tales como los inhibidores de adenosina quinasas y los ligandos de receptores de adenosina, actualmente, los fármacos nucleosídicos clínicamente útiles dependen principalmente de la activación celular por nucleósido quinasas y nucleótido quinasas.

Al menos dos criterios son pertinentes para los fármacos antivirales nucleosídicos: 1. los análogos de nucleósido deben anabolizarse en nucleótidos en las células; y 2. los nucleótidos anabolizados deben orientarse 10 selectivamente a enzimas virales. A fin de ser fosforilados en las células y orientarse selectivamente a enzimas preferidas, los análogos de nucleósido deben tener modificaciones favorables en sus restos de azúcar y base. Para obtener tales análogos de nucleósido favorables, un sistema general es generar diversos análogos de nucleósido al modificar la base o el azúcar, o al modificar los restos tanto de base como de azúcar. Existen numerosos ejemplos en la bibliografía para la síntesis de nucleósidos (Chemistry of Nucleosides and Nucleotides Vol. 1 (1988), Vol. 2 (1991), Vol. 15 3 (1994), editados por Leroy B. Townsend, Plenum Press).

Sin embargo, hay ciertas clases de compuestos nucleosídicos que no se exploraron intensivamente con respecto a sus actividades antiviral y antiproliferativa antes de la presente invención. Una clase de tales compuestos es la de los nucleósidos tricíclicos. Las divulgaciones sobre nucleósidos tricíclicos son muy limitadas considerando la existencia de diversos heterociclos tricíclicos. Un nucleósido tricíclico muy conocido es la triciribina (TCN), que tiene una 20 potente citotoxicidad contra células cancerosas (Porcari et ál. J. Med. Chem. 2000, 43, 2438-2448). Un número de sus derivados modificados se preparó y se rastreó contra virus y cáncer (Porcari et ál. Nucleosides Nucleotides 1999, 18, 2475-2497; J. Med. Chem. 2000, 43, 2457-2463). Otro nucleósido tricíclico es la 2-(2-desoxi-β-D-eritro-pentofuranosil)-2,6-dihidro-7H-2,3,5,6-tetraazabenz[cd]azulen-7-ona,...

1. Un compuesto de la fórmula (I) que puede ser un D- o L-nucleótido o nucleósido

en el que

A es O, S, CH2, NH, CHF o CF2; 5

R1, R2, R2', R3, R3' y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, SH, NH2, NHOH, NHNH2, N3, COOH, CN, CONH2, C(S)NH2, COOR, R, OR, SR, SSR, NHR y NR2;

en donde al menos uno de R2 o R2' no es H;

R4' es -L-R5;

L se selecciona del grupo que consiste en O, S, NH, NR, CY2O, CY2S, CY2NH, CY2, CY2CY2, CY2OCY2, 10 CY2SCY2 y CY2NHCY2, en donde Y se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, alquilo, alquenilo y alquinilo, en donde el alquilo, el alquenilo y el alquinilo pueden contener cada uno opcionalmente uno o más heteroátomos;

R5 es OH, monofosfato, difosfato o trifosfato o un fosfonato, fosfoamidato o fosfoéster de los mismos;

B es una base seleccionada del grupo de heterociclos que consiste en 15

cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en N, N-(BH2G)-M+, C-G, O, S, NR, >C=O, >C=S, >C=NH, >C=NR, >S=O, >S(O)2 y CH-G;

en donde si Z es un participante en un enlace π, Z es independientemente N o C-G, y si Z no es un participante en un enlace π, Z es independientemente N-(BH2G)-M+, O, S, NR, >C=O, >C=S, >C=NH, 20 >C=NR, >S=O, >S(O)2 y CH-G;

X es O, S, SO, SO2, Se, SeO, SeO2, N, NH o NR;

W es C, CH o N;

en donde si W es un participante en un doble enlace (enlace π), W es C;

en donde si W no es un participante en un doble enlace (enlace π), W es CH o N; 25

en donde las líneas de trazos (---) indican un enlace π opcional;

(BH2G)-M+ es un par iónico y M+ es un catión;

G se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, SH, NH2, NHOH, N3, COOH, CN, CONH2, C(S)NH2, C(=NH)NH2, R, OR, SR, NHR y NR2, cuando están presentes dos o más grupos G en una molécula, pueden ser iguales o diferentes entre sí; y

R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo y aralquilo, que contienen opcionalmente uno o más heteroátomos. 5

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1

en el que B se selecciona del grupo que consiste en

10

Z1, Z2, Z3, Z4, Z7 y Z8 son independientemente N o C-G;

W es independientemente N o C-H; y

Z5, Z6 y Z9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N-(BH2G)-M+, O, S, NR, >C=O, >C=S, >C=NH, >C=NR, >S=O, >S(O)2 y CH-G.

3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que la base es 15

o

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula (I) 5

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en

y 5

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es

o

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo de compuestos que tienen la fórmula

y

en el que

A es O, CH2, o N opcionalmente protegido; 5

Nu es un nucleófilo;

X es N, O o S opcionalmente protegido;

W1 es C (si hay enlace π) o N (si no hay enlace π);

W2 es C, CH o N;

Z1 y Z2 son cada uno independientemente CH, C-halógeno, C-alquilo, C-arilo, C-O-alquilo o C-S-alquilo; 10

Z3 es CH, C-alquilo, C-halógeno, N, CNHR, CNH2, CNR2, C=O o C=S;

Z4 es CH o C-halógeno, C-alquilo, C-arilo, C-O-alquilo, C-S-alquilo, C-OH, CNH2 o CNHR, C=O o C=S;

R1, R2, R2', R3, R3', R4 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo, O-alquilo, OH, O opcionalmente protegido, metilo o F;

en donde al menos uno de R2 o R2' no es H; 15

R5 es un OH o NH2 opcionalmente protegido;

Q es NH, NR, O o S;

Z5, Z6, Z9 son cada uno independientemente CH2, O, NH, NR o S y

R6, R7 y R8 son cada uno independientemente alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo.

8. Un compuesto de la fórmula (I) que puede ser un D- o L-nucleótido o nucleósido 20

en el que

A es O, S, CH2, NH, CHF o CF2;

R1, R2, R2', R3, R3' y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, SH, NH2, NHOH, NHNH2, N3, COOH, CN, CONH2, C(S)NH2, COOR, R, OR, SR, SSR, NHR y NR2;

R4' es -L-R5; 5

L se selecciona del grupo que consiste en O, S, NH, NR, CY2O, CY2S, CY2NH, CY2, CY2CY2, CY2OCY2, CY2SCY2 y CY2NHCY2, en donde Y se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, alquilo, alquenilo y alquinilo, en donde el alquilo, el alquenilo y el alquinilo pueden contener cada uno opcionalmente uno o más heteroátomos;

R5 es OH, monofosfato, difosfato o trifosfato o un fosfonato, fosfoamidato o fosfoéster de los mismos; 10

B es una base seleccionada del grupo de heterociclos que consiste en

cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en N, N-(BH2G)-M+, C-G, O, S, NR, >C=O, >C=S, >C=NH, >C=NR, >S=O, >S(O)2 y CH-G;

en donde si Z es un participante en un enlace π, Z es independientemente N o C-G, y si Z no es un 15 participante en un enlace π, Z es independientemente N-(BH2G)-M+, O, S, NR, >C=O, >C=S, >C=NH, >C=NR, >S=O, >S(O)2 y CH-G;

X es O, S, SO, SO2, Se, SeO, SeO2, N, NH o NR;

W es C, CH o N;

en donde si W es un participante en un doble enlace (enlace π), W es C; 20

en donde si W no es un participante en un doble enlace (enlace π), W es CH o N;

en donde las líneas de trazos (---) indican un enlace π opcional;

(BH2G)-M+ es un par iónico y M+ es un catión;

G se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, SH, NH2, NHOH, N3, COOH, CN, CONH2, C(S)NH2, C(=NH)NH2, R, OR, SR, NHR y NR2, cuando están presentes dos o más grupos G en una molécula, 25 pueden ser iguales o diferentes entre sí; y

R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo y aralquilo, que contienen opcionalmente uno o más heteroátomos; o

un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8; o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en terapia. 30

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, para el uso en el tratamiento de una infección viral o bacteriana, opcionalmente en combinación con uno o más agentes antivirales o antibacterianos.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicha infección viral está provocada por un virus de RNA.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el virus de RNA es HCV. 35

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicha infección viral está provocada por un virus de ADN o retrovirus.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el virus de ADN es VHB o VIH.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, para el uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, opcionalmente en combinación con uno o más agentes antiproliferativos. 5

15. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Un procedimiento para elaborar el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula

que comprende ciclar un compuesto que tiene la fórmula 10

en el que cada uno de Z1-Z4 es independientemente Z; y en el cada uno de W1-W2 es independientemente W.

17. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, en el que

A es O, CH2, o N opcionalmente protegido;

W1 es C (si hay enlace π) o N (si no hay enlace π); 15

W2 es C, CH o N;

Z1 y Z2 son cada uno independientemente CH, C-halógeno, C-alquilo, C-arilo, C-O-alquilo o C-S-alquilo;

Z3 es CH, C-alquilo, C-halógeno, N, CNHR, CNH2, CNR2, C=O o C=S;

Z4 es CH, C-halógeno, C-alquilo, C-arilo, C-O-alquilo, C-S-alquilo, C-OH, C-NH2, C-NHR o C-NR2;

R1, R2, R2', R3, R3', R4 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo, O-alquilo, OH, O opcionalmente 20 protegido, metilo o F; y

R5 es un OH o NH2 opcionalmente protegido.

18. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16 o 17, que comprende además hacer reaccionar

o

en donde Y es un halógeno; y

en donde W4 es H o un compuesto que contiene metal capaz de acoplamiento cruzado mediado por metal. 5

19. Un procedimiento para elaborar el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 u 8, que tiene la fórmula

que comprende ciclar un compuesto que tiene la fórmula

en el que cada uno de Z1-Z4 y Z6 es independientemente Z; 10

cada uno de W1 y W2 es independientemente W;

en el que Y es halógeno; y

Nu es un nucleófilo.

20. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, en el que

A es O, CH2, o N opcionalmente protegido;

X es N, O o S opcionalmente protegido;

Nu es un alcohol, un alquiltiol o una alquilamina;

W1 es C (si hay enlace π) o N (si no hay enlace π); 5

W2 es C, CH o N;

Z1 y Z2 son cada uno independientemente CH, C-halógeno, C-alquilo, C-arilo, C-O-alquilo o C-S-alquilo;

Z3 es CH, C-alquilo, C-halógeno, N, CNHR, CNH2, CNR2, C=O o C=S;

Z4 es CH o C-halógeno, C-alquilo, C-arilo, C-O-alquilo, C-S-alquilo, C-OH, C-NH2, C-NHR o C-NH2;

R1, R2, R2', R3, R3', R4 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo, O-alquilo, OH, O opcionalmente 10 protegido, metilo o F;

R5 es un OH o NH2 opcionalmente protegido; y

Z6 es CH2, O, NH, NR o S.

21. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10 o 20, que comprende además hacer reaccionar

15

en el que W4 es H o un compuesto que contiene metal capaz de acoplamiento cruzado.

22. Un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 u 8, que tiene la fórmula

con un nucleófilo y/o electrófilo para formar un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 20

en el que cada uno de Z1-Z4 son independientemente Z;

en el que cada uno de W1 y W2 son independientemente W; y 5

en el que Nu es un nucleófilo.

23. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 22

en el que

A es O, CH2, o N opcionalmente protegido;

Nu es un alcohol, un alquiltiol o una alquilamina; 10

W1 es C (si hay enlace π) o N (si no hay enlace π);

W2 es C, CH o N;

Z1 y Z2 son cada uno independientemente CH, C-halógeno, C-alquilo, C-arilo, C-O-alquilo o C-S-alquilo;

Z3 es CH, C-alquilo, C-halógeno, N, CNHR, CNH2, CNR2, C=O o C=S;

Z4 es CH o C-halógeno, C-alquilo, C-arilo, C-O-alquilo, C-S-alquilo, C-OH, C-NH2, C-NHR o C-NR2; 15

R1, R2, R2', R3, R3', R4 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo, O-alquilo, OH, O opcionalmente protegido, metilo o F;

R5 es un OH o NH2 opcionalmente protegido;

Q es NH, NR, O o S; y

R6 es alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo. 20