Un agente farmacéutico que comprende una sal de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol- 5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina con 2,

0 ácido bromhídrico, 2,5 ácido bromhídrico, 2 ácido maleico, 2 ácido tosílico, 2,5 ácido clorhídrico, 2 ácido naftalen-1-sulfónico, 2 ácido mesílico, 3 ácido mesílico o 2 ácido naftalen-2-sulfónico, o uno de sus solvatos, para uso en la profilaxis y/o tratamiento de la hiperlipidemia postprandial

Campo técnico

La presente invención se refiere a un agente farmacéutico para el tratamiento y/o profilaxis de la hiperlipidemia postprandial.

Antecedentes 5

Hiperlipidemia se refiere a un trastorno en el que el colesterol o grasa neutra en la sangre ha aumentado anormalmente, lo que es uno de los factores importantes de riesgo de la aparición de enfermedades arterioescleróticas tales como la cardiopatía isquémica y similares.

En los últimos años, se ha publicado que, en adición al aumento del nivel de lípidos en sangre, la diabetes y la hiperinsulinemia son importantes factores de riesgo de la aparición de enfermedades 10 arterioescleróticas (véase, la referencia de no patente 1). Particularmente, cuando se observan factores de riesgo plurales tales como metabolismo anormal de los lípidos, metabolismo anormal de la glucosa, obesidad, hipertensión y similares, se considera que el riesgo de enfermedad arterioesclerótica del sujeto aumenta notablemente. La patología asociada con factores de riesgo plurales se destaca como “síndrome metabólico” o “síndrome de factor de riesgo múltiple”. 15

Como criterios de diagnóstico de los síndromes metabólicos, varias organizaciones sanitarias han propuesto criterios de diagnóstico en los últimos años, tales como los de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la guía de tratamiento de Estados Unidos para la hiperlipidemia y similares.

Por ejemplo, según los criterios de diagnóstico de la OMS, cuando un sujeto presenta al menos una de estas situaciones, diabetes tipo 2, alteración de la tolerancia a la glucosa y resistencia a la 20 insulina, y tiene al menos dos de estos resultados, aumento de la presión sanguínea (>160/90 mm de Hg), aumento de grasa neutra en el plasma (no menos de 150 mg/dL y/o valor inferior de HDL colesterol de menos de 35 mg/dL para los varones y menos de 39 mg/dL para las mujeres), obesidad central (la relación de cintura a cadera es superior a 0,90 para los varones y superior a 0,85 para las mujeres y/o el BMI (índice de masa corporal) es superior a 30 kg/m2), y trazas de albúmina en orina (tasa de excreción 25 de la albúmina urinaria no inferior a 20 μg/min, o la relación de albúmina:creatinina no inferior a 30 mg/g), se diagnostica que el sujeto tiene un síndrome metabólico (véase, la referencia de no patente 2).

De acuerdo con la guía de tratamiento de Estados Unidos para la hiperlipidemia (NCEP-ATPIII: National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III), cuando un sujeto tiene al menos tres de estas situaciones, obesidad de tipo grasa visceral (la medida de la cintura es superior a 102 cm para 30 los varones, 88 cm para las mujeres), aumento de grasa neutra (concentración de triglicéridos (de aquí en adelante denominados TG) en sangre no inferior a 150 mg/dL), disminución de HDL-colesterol (menos de 40 mg/dL para los varones, menos de 50 mg/dL para las mujeres), aumento de la presión sanguínea (la presión sanguínea sistólica no es menor de 130 mm de Hg, o la presión sanguínea diastólica no es menor de 85 mm de Hg), y aumento de la glucosa en sangre (el nivel de azúcar en sangre en ayunas no es 35 menor de 110 mg/dL), el sujeto es diagnosticado de síndrome metabólico (véase, la referencia de no patente 3).

Aunque los criterios de diagnóstico del síndrome metabólico difieren parcialmente entre la OMS y la guía de Estados Unidos para la hiperlipidemia, tienen en común que la obesidad, la hipertensión, la pre-diabetes, la hipertrigliceridemia y el colesterol de lipoproteína de alta densidad bajo son factores 40 importantes de riesgo. Por tanto, para la profilaxis o tratamiento de enfermedades arterioescleróticas, es importante controlar el LDL-colesterol hasta un nivel adecuado así como controlar exhaustivamente los factores de riesgo porque en el síndrome metabólico, por ejemplo, se observan juntos el metabolismo anormal de los lípidos y el metabolismo anormal de la glucosa.

El objetivo de control del nivel de lípidos en sangre varía dependiendo de la presencia o ausencia 45 de una cardiopatía isquémica previa y la presencia o ausencia de factores de riesgo (complicaciones de hipertensión, diabetes etc.) aparte de los lípidos. Cuando se requiere un tratamiento más estricto, el colesterol total no es superior a 200 mg/dL, el LDL-colesterol no es superior a 100 mg/dL, el HDL-colesterol no es inferior a 40 mg/dL, y los triglicéridos no son superiores a 150 mg/dL (véase, la referencia de no patente 3). 50

Las principales características del metabolismo patológicamente anormal de la glucosa y de los lípidos representadas por un síndrome metabólico y similares son un aumento de los niveles de grasa neutra y de glucosa en sangre después de comer, lo que se llama hiperlipidemia postprandial e hiperglucemia postprandial, respectivamente. Los principales lípidos sanguíneos que aumentan después de comer son los triglicéridos (TG). En consecuencia, la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) rica en 55 TG aumenta en la sangre, disminuye la HDL y aumenta el riesgo de arterioesclerosis (véase, la referencia de no patente 4). Además, la hiperlipidemia postprandial y la hiperglucemia postprandial producen, de

forma independiente y aditiva, estrés oxidativo en el endotelio vascular, aumentando el riesgo de arterioesclerosis (véase, la referencia de no patente 5).

Aunque se use un fármaco reductor lípidos o un fármaco reductor de glucosa en sangre para el tratamiento del metabolismo anormal de la glucosa y de los lípidos, los efectos de estos agentes farmacéuticos no son enteramente satisfactorios. Por ejemplo, aunque un inhibidor de la HMG-CoA 5 reductasa produce un efecto superior de reducción del LDL-colesterol, hay pocas esperanzas de que produzca un efecto de mejora del nivel de glucosa en sangre. En adición, aunque un sensibilizador de insulina tiene una buena influencia sobre la glucosa y los triglicéridos en sangre, influye adversamente sobre la insuficiencia cardíaca porque produce ganancia de peso y edema. Tomando en consideración lo anterior, se necesita un cuidadoso control de la medicación (véase, la referencia de no patente 6). 10

Un informe ha documentado que un secretagogo de insulina de acción rápida, la nateglinida [(−)-N-(trans-4-isopropilciclohexilcarbonil)-D-fenilalanina], inhibe el aumento de los lípidos en sangre debido a la carga de grasas en ratas con diabetes tipo 2 (véase, la referencia de no patente 7). Sin embargo, puesto que un secretagogo de insulina tal como la nateglinida posiblemente produce hipoglucemia, requiere un control estricto de la medicación teniendo en cuenta la hora de comer. Por tanto, el fármaco 15 no es necesariamente un método de tratamiento satisfactorio de la hiperlipidemia postprandial ni de la hiperglucemia postprandial.

El péptido 1 tipo glucagón (de aquí en adelante denominado GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (de aquí en adelante denominado GIP), que son segregados en el tracto gastrointestinal después de comer, tienen una fuerte acción secretagoga de insulina. Sin 20 embargo, puesto que el GLP-1 y el GIP se degradan por la dipeptidil-peptidasa IV (de aquí en adelante denominada DPP-IV), pueden no ser capaces de actuar suficientemente en el cuerpo. El inhibidor de la DPP-IV estimula la secreción de insulina eliminando la degradación de GLP-1 y GIP y presenta una acción hipoglucémica. Por tanto, se está realizando el desarrollo del mismo como fármaco terapéutico para la diabetes tipo 2 (véase, la referencia de no patente 8). Sin embargo, no se ha desarrollado 25 activamente un efecto de mejora del metabolismo anormal de los lípidos basado en la acción inhibitoria de la DPP-IV.

Referencia de no patente 1: Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, Forsen B, Lahti K, Nissen M, Taskinen M. R., Groop L: Diabetes Care 2001; 24: 683-689.

Referencia de no patente 2: Alberti K. G., Zimmet P. Z.: Diabet Med 1998; 15: 539. 30

Referencia de no patente 3: National Institutes of Health: Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Executive Summary. Bethesda, Md., National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute, 2001 (NIH publ. no. 01-3670)

Referencia de no patente 4: Carr, M. C., Brunzell, J. D.: J Clin Endoclinol Metab Circ 2004; 89: 35 2601-2607.

Referencia de no patente 5:...

1. Un agente farmacéutico que comprende una sal de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina con 2,0 ácido bromhídrico, 2,5 ácido bromhídrico, 2 ácido maleico, 2 ácido tosílico, 2,5 ácido clorhídrico, 2 ácido naftalen-1-sulfónico, 2 ácido mesílico, 3 ácido mesílico o 2 ácido naftalen-2-sulfónico, o uno de sus solvatos, para uso en la profilaxis y/o tratamiento de 5 la hiperlipidemia postprandial

2. El agente farmacéutico según la reivindicación 1, que comprende 2,5 hidrobromuro de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina o uno de sus solvatos, para uso en la profilaxis y/o tratamiento de la hiperlipidemia postprandial.