ACELERADORES PARA LA MODIFICACIÓN DE AMINOÁCIDOS NO NATURALES Y POLIPÉPTIDOS DE AMINOÁCIDOS NO NATURALES.

Una mezcla de reacción que comprende un compuesto que comprende un resto de cetona aromática,

un compuesto que comprende un resto de hidroxilamina y un acelerador seleccionado del grupo que consiste en aminas aromáticas bifuncionales, derivados de oxoamina y compuestos que tienen las estructuras siguientes: en las que Rx, Ry y Rz se seleccionan del grupo que consiste en Lx-H, Lx-alquilo, Lx-arilo, Lx-heteroarilo, Lx-alquenilo, Lx­ alquinilo, Lx-alcoxi y Lx-alquilamina, en los que Lx es un enlace, C(=O), C(=NH), C(=NH)-NH, SO y SO2; y en las que la amina aromática bifuncional se selecciona del grupo que consiste en: Aminas aromáticas bifuncionales: y en las que la oxoamina se selecciona del grupo que consiste en: Derivados de oxoamina:

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/043472.

Solicitante: AMBRX, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 10975 NORTH TORREY PINES ROAD, SUITE 100 LA JOLLA CA 92037 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: MIAO,ZHENWEI, TIAN,Feng.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 8 de Noviembre de 2006.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07K1/107D
  • C07K14/61 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Hormona del crecimiento (GH) (Somatotropina).

Clasificación PCT:

  • A61K47/48 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores, aditivos inertes. › estando el ingrediente no activo químicamente unido al ingrediente activo, p. ej. conjugados polímero-medicamento.
  • C07C249/08 C07 […] › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 249/00 Preparación de compuestos que contienen átomos de nitrógeno, unidos por enlaces dobles a una estructura carbonada (compuestos diazo C07C 245/12). › por reacción de hidroxilaminas con compuestos carbonilo.
  • C07C249/14 C07C 249/00 […] › Separación; Purificación; Estabilización; Empleo de aditivos.
  • C07C251/54 C07C […] › C07C 251/00 Compuestos que contienen átomos de nitrógeno, unidos por enlaces dobles a una estructura carbonada (compuestos diazo C07C 245/12). › de radicales hidrocarbonados sustituidos por átomos de oxígeno unidos por enlaces sencillos.
  • C07K1/107 C07K […] › C07K 1/00 Procedimientos generales de preparación de péptidos. › por modificación química de los péptidos precursores.
  • C07K14/61 C07K 14/00 […] › Hormona del crecimiento (GH) (Somatotropina).

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2362373_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Campo de la invención

Aceleradores para la modificación de moléculas que contienen un resto de carbonilo, incluidos aminoácidos no naturales y agentes que contienen un aminoácido no natural.

Antecedentes de la invención

La capacidad para incorporar aminoácidos no codificados genéricamente (es decir, “aminoácidos no naturales”) en proteínas permite la introducción de grupos funcionales que podrían proporcionar valiosas alternativas a los grupos funcionales naturales, Tales como el epsilon-NH2 de la lisina, el sulfhidrilo –SH de la cisteína, el grupo imino de la histidina etc. Se sabe que ciertos grupos químicos funcionales son inertes para los grupos funcionales que se encuentran en los 20 aminoácidos comunes codificados genéticamente, pero reaccionan limpia y eficientemente para formar enlaces estables con grupos funcionales que se pueden incorporar en los aminoácidos no naturales.

En la actualidad se dispone de procedimientos para introducir de forma selectiva grupos químicos funcionales que no se encuentran en las proteínas, que son químicamente inertes para todos los grupos funcionales que se encuentran en los 20 aminoácidos comunes codificados genéticamente y que pueden usarse para que reaccionen de forma eficiente y selectiva con reactivos que comprenden ciertos grupos funcionales para formar enlaces covalentes estables.

Sumario de la invención

En el presente documento se describen procedimientos, composiciones, técnicas y estrategias que comprenden aceleradores para la reacción de compuestos que contienen hidroxilamina con compuestos que contienen carbonilo. Los aceleradores son útiles en la síntesis de compuestos que contienen oxima. Los aceleradores, en algunas formas de realización, forman enlaces con los compuestos que contienen carbonilo y, como tales, estos nuevos compuestos son más reactivos con los compuestos que contienen hidroxilamina. En el presente documento se describen compuestos químicos que pueden modular la reacción de compuestos que contienen hidroxilamina con compuestos que contienen carbonilo. En el presente documento también se describen compuestos químicos que pueden disminuir la barrera de activación para la reacción de compuestos que contienen hidroxilamina con compuestos que contienen carbonilo. En el presente documento también se describen compuestos químicos que, cuando se incluyen en una reacción que comprende compuestos que contienen hidroxilamina y compuestos que contienen carbonilo, incrementan la velocidad a la que se forman compuestos que contienen oxima. Los compuestos que contienen hidroxilamina, carbonilo y oxima pueden incluir aminoácidos no naturales, polipéptidos de aminoácidos no naturales y polipéptidos modificados de aminoácidos no naturales. Los compuestos que contienen carbonilo incluyen compuestos que comprenden un resto de cetona aromática. Dichos compuestos que comprenden un resto de cetona aromática incluyen aminoácidos y polipéptidos. A modo de ejemplo, paraacetilfenilalanina o pAcF, es un aminoácido que comprende resto de cetona aromática.

En un aspecto están los compuestos que aceleran (en el presente documento denominados aceleradores) la velocidad de reacción entre los compuestos que contienen hidroxilamina y los compuestos que contienen carbonilo para formar compuestos que contienen oxima. En una forma de realización, el compuesto que contiene hidroxilamina es un aminoácido no natural, un polipéptido de aminoácido no natural o un polipéptido modificado de aminoácido no natural, y el compuesto que contiene carbonilo comprende una funcionalidad deseada. En otra realización, el compuesto que contiene oxima resultante comprende uno de los grupos deseados mencionados con anterioridad (es decir, una funcionalidad deseada). En un aspecto relacionado está el uso de dichos compuestos para acelerar la velocidad de reacción entre un resto que contiene hidroxilamina en un aminoácido no natural, polipéptido de aminoácido no natural o polipéptido modificado de aminoácido no natural con un compuesto que contiene carbonilo que comprende un grupo deseado (Es decir, una funcionalidad deseada) para formar un aminoácido no natural, polipéptido de aminoácido no natural o polipéptido modificado de aminoácido no natural que contiene oxima, que comprende un grupo deseado. En otro aspecto relacionado están las mezclas de reacción que contienen un acelerador, un aminoácido no natural, un polipéptido de aminoácido no natural o un polipéptido modificado de aminoácido no natural que contiene hidroxilamina y un compuesto que contiene carbonilo, que comprende un grupo deseado. En otro aspecto relacionado están los aminoácidos no naturales, polipéptidos de aminoácidos no naturales o polipéptidos modificados de aminoácidos no naturales que contienen oxima, que comprenden un grupo deseado, en el que dichos compuestos que contienen oxima se forman a partir de la reacción de un aminoácido no natural, polipéptido de aminoácido no natural o polipéptido modificado de aminoácido no natural que contiene hidroxilamina con un compuesto que contiene carbonilo que comprende un grupo deseado en presencia de un acelerador. El grupo carbonilo no es un aldehído. En particular, el grupo carbonilo no es una cetona aromática.

En otra forma de realización, el compuesto que contiene carbonilo es un aminoácido no natural, un polipéptido de aminoácido no natural o un polipéptido modificado de aminoácido no natural, y el compuesto que contiene hidroxilamina comprende una funcionalidad deseada. En otra realización, el compuesto que contiene oxima comprende uno de los grupos deseados mencionados con anterioridad. En un aspecto relacionado está el uso de dichos compuestos para acelerar la velocidad de reacción entre un resto que contiene carbonilo en un aminoácido no natural, polipéptido de aminoácido no natural o polipéptido modificado de aminoácido no natural con un compuesto que contiene hidroxilamina que comprende un grupo deseado para formar un aminoácido no natural, polipéptido de aminoácido no natural o polipéptido modificado de aminoácido no natural que contiene oxima que comprende un grupo deseado. En otro aspecto relacionado están las mezclas de reacción que contienen un acelerador, un aminoácido no natural, un polipéptido de aminoácido no natural o un polipéptido modificado de aminoácido no natural que contiene carbonilo y un compuesto que contiene hidroxilamina que comprende un grupo deseado. En otro aspecto relacionado están los aminoácidos no naturales, polipéptidos de aminoácidos no naturales o polipéptidos modificados de aminoácidos no naturales que contienen oxima, que comprenden un grupo deseado, en el que dichos compuestos que contienen oxima se forman a partir de la reacción de un aminoácido no natural, polipéptido de aminoácido no natural o polipéptido modificado de aminoácido no natural que contiene carbonilo con un compuesto que contiene hidroxilamina que comprende un grupo deseado en presencia de un acelerador. El grupo carbonilo no es un aldehído. En particular, el grupo carbonilo no es una cetona aromática.

En un aspecto adicional están procedimientos para optimizar la reacción de un compuesto que contiene carbonilo y un compuesto que contiene hidroxilamina para formar un compuesto que contiene oxima mediante selección de al menos un acelerador adecuado. En una forma de realización, dicha optimización comprende comparar el rendimiento del compuesto que contiene oxima en presencia de diferentes aceleradores, diferentes proporciones molares de aceleradores o una combinación de los anteriores. En otra realización, el rendimiento del compuesto que contiene oxima se monitoriza mediante cromatografía. En otra forma de realización, dicha optimización comprende comparar la cantidad de productos secundarios resultantes en presencia de diferentes aceleradores, diferentes proporciones molares de aceleradores o una combinación de los anteriores. En una forma de realización adicional, la cantidad de productos secundarios se monitoriza mediante cromatografía. En formas de realización adicionales, dicha optimización incluye cambiar las condiciones de reacción adicionales, incluidos, únicamente a modo de ejemplo, el pH y la temperatura. El grupo carbonilo no es un aldehído. En particular, el grupo carbonilo no es una cetona aromática.

En un aspecto están los aminoácidos no naturales basados en un enlace oxima, en el que el enlace oxima se formó en presencia de un acelerador descrito en el presente documento. En otras formas de realización o formas de realización adicionales, el aminoácido no natural se incorpora en un polipéptido, es decir, dichas formas de realización son polipéptidos de aminoácidos... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una mezcla de reacción que comprende un compuesto que comprende un resto de cetona aromática, un compuesto que comprende un resto de hidroxilamina y un acelerador seleccionado del grupo que consiste en aminas aromáticas bifuncionales, derivados de oxoamina y compuestos que tienen las estructuras siguientes:

**(Ver fórmula)**

en las que Rx, Ry y Rz se seleccionan del grupo que consiste en Lx-H, Lx-alquilo, Lx-arilo, Lx-heteroarilo, Lx-alquenilo, Lx10 alquinilo, Lx-alcoxi y Lx-alquilamina, en los que Lx es un enlace, C(=O), C(=NH), C(=NH)-NH, SO y SO2; y en las que la amina aromática bifuncional se selecciona del grupo que consiste en:

Aminas aromáticas bifuncionales:

**(Ver fórmula)**

15 y en las que la oxoamina se selecciona del grupo que consiste en:

Derivados de oxoamina:

**(Ver fórmula)**

2. La mezcla de reacción de la reivindicación 1, en la que el compuesto que comprende un resto de cetona aromática 20 es un aminoácido o un polipéptido.

3. La mezcla de reacción de la reivindicación 1, en la que el compuesto que comprende un resto de cetona aromática tiene la estructura:

**(Ver fórmula)**

en el que: R es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; R1 es H, un grupo protector de amino, resina, aminoácido, polipéptido o polinucleótido; y

5 R2 es OH, un grupo protector de éster, resina, aminoácido, polipéptido o polinucleótido, en el que cada Ra esta seleccionado, de forma independiente, del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, -N(R')2,

- C(O)kR' en los que k es 1, 2 o 3, -C(O)N(R')2, -OR' y -S(O)kR',

4. La mezcla de reacción de la reivindicación 1, en la que el compuesto que comprende un resto de hidroxilamina comprende además un resto polimérico:

10 5. La mezcla de reacción de la reivindicación 1, en la que el compuesto que comprende un resto de hidroxilamina tiene la estructura:

**(Ver fórmula)**

en el que:

cada L es un enlazador seleccionado de forma independiente del grupo que consiste en alquileno, alquileno

15 sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, -O-, -O-(alquileno o alquileno sustituido), -S-, -S-(alquileno o alquileno sustituido)-, -S(O)k- en el que k es 1, 2 o 3, -S(O)k(alquileno o alquileno sustituido)-, -C(O)-, -C(O)(alquileno o alquileno sustituido)-, -C(S)-, -C(S)-(alquileno o alquileno sustituido)-, -N(R')-, -NR'-(alquileno o alquileno sustituido)-, -C(O)N(R')-, -CON(R')-(alquileno o alquileno sustituido)-, -(alquileno o alquileno sustituido)NR'C(O)O-(alquileno o alquileno sustituido)-, -O-CON(R')-(alquileno o alquileno sustituido)-, -CSN(R')

20 , -CSN(R')-(alquileno o alquileno sustituido)-, -N(R')CO-(alquileno o alquileno sustituido)-, -N(R')C(O)O-,N(R')C(O)O-(alquileno o alquileno sustituido), -S(O)kN(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-(alquileno o alquileno sustituido)-, -N(R')C(S)N(R')-, -N(R')S(O)kN(R')-, -N(R')-N=, -C(R')=N-, -C(R')=N-N(R')-, -C(R')=N-N=, C(R')2-N=N-, y -C(R')2-N(R')-N(R')-, en los que cada R' es, de forma independiente, H, alquilo o alquilo sustituido.

25 6. La mezcla de reacción de la reivindicación 1, en la que el acelerador es una amina aromática bifuncional.

7. La mezcla de reacción de la reivindicación 1, en la que el acelerador es un derivado de oxoamina.

8. Un procedimiento para obtener mediante derivación un aminoácido de Fórmula (III), comprendiendo el procedimiento poner en contacto el aminoácido con un reactivo de Fórmula (XXVII) en presencia de un acelerador, en el que la Fórmula (III) corresponde a:

**(Ver fórmula)**

en el que: R es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; R1 es H, un grupo protector de amino, resina, aminoácido, polipéptido o polinucleótido; y R2 es OH, un grupo protector de éster, resina, aminoácido, polipéptido o polinucleótido; en la que cada Ra se selecciona, de forma independiente, del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, alquilo

sustituido, -N(R')2, - C (O)kR' en los que k es 1, 2 o 3, -C(O)N(R')2, -OR' y -S(O)kR', en la que la Fórmula (XXVII) corresponde a:

10

**(Ver fórmula)**

en la que:

cada L es un enlazador seleccionado de forma independiente del grupo que consiste en alquileno, alquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, -O-, -O-(alquileno o alquileno sustituido), -S-, -S-(alquileno o alquileno sustituido)-, 15 S(O)k- en el que k es 1, 2 o 3, -S(O)k(alquileno o alquileno sustituido)-, -C(O)-, -C(O)-(alquileno o alquileno sustituido)-, C(S)-, -C(S)-(alquileno o alquileno sustituido)-, -N(R')-, -NR'-(alquileno o alquileno sustituido)-, -C(O)N(R')-, -CON(R')(alquileno o alquileno sustituido)-, -(alquileno o alquileno sustituido)NR'C(O)O-(alquileno o alquileno sustituido)-, -OCON(R')-(alquileno o alquileno sustituido)-, -CSN(R')-, -CSN(R')-(alquileno o alquileno sustituido)-, -N(R')CO-(alquileno

o alquileno sustituido)-, -N(R')C(O)O-,-N(R')C(O)O-(alquileno o alquileno sustituido), -S(O)kN(R')-, -N(R')C(O)N(R')-,

20 N(R')C(O)N(R')-(alquileno o alquileno sustituido)-, -N(R')C(S)N(R')-, -N(R')S(O)kN(R')-, -N(R')-N=, -C(R')=N-, -C(R')=NN(R')-, -C(R')=N-N=, -C(R')2-N=N-, y -C(R')2-N(R')-N(R')-, en los que cada R' es, de forma independiente, H, alquilo o alquilo sustituido; y

en el que el acelerador está seleccionado del grupo que consiste en aminas aromáticas bifuncionales, derivados de oxoamina y compuestos que tienen las estructuras siguientes:

**(Ver fórmula)**

en las que Rx, Ry y Rz están seleccionados del grupo que consiste en: Lx-H, Lx-alquilo, Lx-arilo, Lx-heteroarilo, Lxalquenilo, Lx-alquinilo, Lx-alcoxi y Lx-alquilamina, en los que Lx es un enlace, C(=O), C(=NH), C(=NH)-NH y SO, SO2.

30 y en el que la amina aromática bifuncional está seleccionado del grupo que consiste en:

Aminas aromáticas bifuncionales:

**(Ver fórmula)**

y en las que la oxoamina está seleccionada del grupo que consiste en:

Derivados de oxoamina:

**(Ver fórmula)**

9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que R es alquilo. 10 10. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que R es CH3.

11. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el acelerador tiene la estructura: H2N-NH-C(O)-Rb, en la que Rb es alquilo, alquilo sustituido, NH-NH2, H y alcoxi. 12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que Rb es alquilo o alcoxi. 13. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el acelerador está seleccionado del grupo que consiste en los

15 compuestos identificados como 6, 7, 8, 10 y 20 de la Figura 5. 14. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el acelerador es una amina aromática bifuncional. 15. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el acelerador es un derivado de oxoamina. 16. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el peso molecular del grupo PEG está entre aproximadamente

1.000 Da y aproximadamente 40.000 Da. 20 17. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el aminoácido se pone en contacto con el reactivo de Fórmula

(XXVII) en solución acuosa a aproximadamente la temperatura ambiente. 18. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el aminoácido se pone en contacto con el reactivo de Fórmula

(XXVII) en solución acuosa a un pH entre aproximadamente 4 y aproximadamente 10.

19. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que la proporción molar del aminoácido y el reactivo de Fórmula 25 (XXVII) está seleccionado del grupo de aproximadamente 1:2; 1:1; 1,5:1; 1,5:2; 2:1; 1:1,5; 2:1,5 y 1.5 a 2.

20. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que aminoácido de Fórmula (III) ha sido incorporado de forma específica de sitio durante la traducción in vivo de un polipéptido.

21. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que aminoácido derivado comprende al menos un aminoácido que contiene oxima que tiene la estructura de Fórmula (XI-A): en la que:

**(Ver fórmula)**

R es H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido;

R1 es H, un grupo protector de amino, resina, aminoácido, polipéptido o polinucleótido; y R2 es OH, un grupo protector 5 de éster, resina, aminoácido, polipéptido o polinucleótido;

en la que cada Ra está seleccionada, de forma independiente, del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, -N(R')2, - C (O)kR' en los que k es 1, 2 o 3, -C(O)N(R')2, -OR' y -S(O)kR',

R5 es L-X, en el que

X es un PEG; y

10 L es opcional y, cuando está presente, es un enlazador seleccionado del grupo que consiste en alquileno, alquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, -O-, -O-(alquileno o alquileno sustituido), -S-, -S-(alquileno o alquileno sustituido), -S(O)k- donde k es 1, 2, o 3, - S(O)k(alquileno o alquileno sustituido)-, -C(O)-, -C(O)-(alquileno o alquileno sustituido)-, C(S)-, -C(S)-(alquileno o alquileno sustituido)-, -N(R')-, -NR'-(alquileno o alquileno sustituido)-, -C(O)N(R')-, -CON(R')-(alquileno o alquileno sustituido)-, -CSN(R')-, -CSN(R')-(alquileno o alquileno sustituido)-, -N(R')CO-(alquileno

15 o alquileno sustituido)-, -N(R')C(O)O-, -S(O)kN(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(S)N(R')-, -N(R')S(O)kN(R')-, -N(R')-N=, C(R')=N-, -C(R')=N-N(R')-, -C(R')=N-N=, -C(R')2-N=N- y -C(R')2-N(R')-N(R')-, en los que cada R' es, de forma independiente, H, alquilo o alquilo sustituido.


 

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