8-ANILINOIMIDAZOPIRIDINAS Y SU USO COMO AGENTES ANTICANCERÍGENOS Y/O ANTIINFLAMATORIOS.

8-Anilinoimidazopiridinas y su uso como agentes anticancerígenos y/o antiinflamatorios [0001] CAMPO DE LA INVENCIÓN [0002] La presente invención se refiere a imidazopiridinas con actividad anticancerígena y más específicamente a imidazopiridinas que inhiben la actividad de la MEK quinasa. La presente invención también se refiere a métodos de utilización de los compuestos para el diagnóstico o tratamiento in vitro, in situ e in vivo de células de mamíferos, o condiciones patológicas asociadas. [0003] ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN [0004] En la búsqueda por entender cómo Ras transmite las señales de crecimiento extracelulares, ha surgido el mecanismo de la MAP (proteína activada por mitógeno) quinasa (MAPK) como ruta principal entre la Ras unida a membrana y el núcleo. El mecanismos de la MAPK comprende una cascada de fosforilaciones que implican tres quinasas claves, concretamente Raf, MEK (MAP quinasa) y ERK (MAP quinasa). La Ras unida a GTP activa da lugar a la activación y la fosforilación indirecta de Raf quinasa. A continuación, la Raf fosforila MEK1 y 2 en dos residuos de serina (S218 y S222 para MEK1 y S222 y S226 para MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). La MEK activada entonces fosforila únicamente sus sustratos conocidos, las MAP quinasas, ERK1 y 2. La fosforilación de ERK por MEK tiene lugar en Y204 y T202 para ERK1 y Y185 y T183 para ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology 200I, 332, 41,7-431). La ERK fosforilada dimeriza y a continuación se transloca al núcleo donde se acumula (Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 605-615). En el núcleo, la ERK está implicada en varias funciones celulares importantes, incluyendo, pero sin limitación, el transporte nuclear, la transducción de señales, la reparación de ADN, el ensamblaje y translocación de nucleosoma y el procesamiento y traducción de ARNm (Ahn et al., Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354). En general, el tratamiento de células con factores de crecimiento conduce a la activación de ERK1 y 2 lo cual da lugar a la proliferación y, en algunos casos, la diferenciación (Lewis et al., Adv. Cancer Res. 1998, 74, 49-139). [0005] Existen importantes evidencias de que las mutaciones genéticas y/o la sobreexpresión de proteína quinasas en el mecanismo de la MAP quinasa conducen a una proliferación celular incontrolada y, finalmente, a la formación de tumores, en enfermedades proliferativas. Por ejemplo, algunos cánceres contienen mutaciones que dan lugar a una activación continua de este mecanismo debido a la producción continua de factores de crecimiento. Otras mutaciones pueden conducir a defectos en la desactivación del complejo Ras unido a GTP activado, dando lugar de nuevo a la activación del mecanismo de la MAP quinasa. Las formas oncogénicas mutadas de Ras se encuentran en el 50% de los cánceres de colon y en más del 90% de los cánceres pancreáticos, así en como muchos otros tipos de cánceres (Kohl et al., Science 1993, 260, 1834-1837). Recientemente, se han identificado mutaciones en bRaf en más del 60% de melanomas malignos (Davies, H. et al., Nature 2002, 417, 949-954). Estas mutaciones en bRaf dan lugar a una cascada de MAP quinasa constitutivamente activa. Los estudios de muestras de tumores y líneas celulares primarias han mostrado un mecanismo de MAP quinasa constitutivo o la sobreactivación del mismo en los cánceres de páncreas, colon, pulmón, ovario, y riñón. (Hoshino, R. et al., Oncogene 1999, 18, 813-822). [0006] La MEK ha surgido como una diana terapéutica atractiva en el mecanismo en cascada de la MAP quinasa. La MEK, corriente abajo de Ras y Raf en la cascada, es altamente específica para la fosforilación de MAP quinasa; de hecho, los únicos sustratos conocidos para la fosforilación de MEK son la MAP quinasa, ERK y 2. Se ha observado en varios estudios que la inhibición de MEK presenta potenciales ventajas terapéutica. Por ejemplo, se ha observado que inhibidores de MEK de molécula pequeña inhiben el crecimiento de tumores humanos en xenoinjertos de ratones desnudos, (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816); Trachet et al., AACR Apr. 6-10, 2002, Poster #5426; Tecle, H. IBC 2.sup.nd International Conference of Protein Kinases, Sep. 9-10, 2002), bloquean la alodinia estática en animales (WO 01/05390 publicada el 25 de enero, 2001) e inhiben el crecimiento de células de leucemia mieloide agua (Milella et al., J Clin. Invest 2001, 108 (6), 851-859). [0007] También se han descrito varios inhibidores de MEK de molécula pequeña en, por ejemplo, WO02/06213, WO 03/077855 y WO03/077914. Aún existe la necesidad de nuevos inhibidores de MEK como agentes terapéuticos eficaces y seguros para tratar un conjunto de estados patológicos proliferativos, tales como condiciones relacionadas con la hiperactividad de MEK, así como enfermedades moduladas por la cascada de MEK. [0008

R 1 es H, alquilo C1-C3, halo, CF3, CHF2, CN, OR A or NR A R A ; R 1 es H, alquilo C1-C3, halo, CF3, CHF2, CN, OR A , o NR A R A ; en la que cada R A es independientemente H o alquilo C1-C3; Z 2 es CR 2 ; Z 3 es CR 3 ; R 2 y R 3 se seleccionan independientemente entre H, halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(CR 14 R 15 )nC(=Y)R 11 , -(CR 14 R 15 )nC(=Y)OR 11 , -(CR 14 R 15 )nC(=Y)NR 11 R 12 , -(CR 14 R 15 )nNR 11 R 12 , -(CR 14 R 15 )nOR 11 , -(CR 14 R 15 )nSR 11 , -(CR 14 R 15 )nNR 12 C(=Y)R 11 , -(CR 14 R 15 )nNR 12 C(=Y)OR 11 , -(CR 14 R 15 )nNR 13 C(=Y)NR 11 R 12 , -(CR 14 R 15 )nNR 12 SO2R 11 , -(CR 14 R 15 )nOC(=Y)R 11 , -(CR 14 R 15 )nOC(=Y)OR 11 , -(CR 14 R 15 )nOC(=Y)NR 11 R 12 , -(CR 14 R 15 )nOS(O)2(OR 11 ), -(CR 14 R 15 )nOP(=Y)(OR 11 )(OR 12 ), -(CR 14 R 15 )nOP(OR 11 )(OR 12 ), -(CR 14 R 15 )nS(O)R 11 , -(CR 14 R 15 )nS(O)2R 11 , -(CR 14 R 15 )n S(O)2NR 11 R 12 , -(CR 14 R 15 )nS(O)(OR 11 ), -(CR 14 R 15 )nS(O)2(OR 11 ), -(CR 14 R 15 )n SC(=Y)R 11 , -(CR 14 R 15 )nSC(=Y)OR 11 , -(CR 14 R 15 )nSC(=Y)NR 11 R 12 , alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; R 4 es H, alquilo C1-C6 o carbociclilo C3-C4; Y es W-C(O)- o W; W es R 5 es H o alquilo C1-C12; X 1 se selecciona entre R 11 y -OR 11 ; cuando X 1 es R 11 , X 1 se toma opcionalmente junto con R 5 y el átomo de nitrógeno al que se unen para formar un anillo saturado o insaturado de 4-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, donde cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -(CR 19 R 20 )nC(=Y)R 16 , -(CR 19 R 20 )n C(=Y)OR 16 , -(CR 19 R 20 )nC (=Y)NR 16 R 17 , -(CR 19 R 20 )nNR 16 R 17 , -(CR 19 R 20 )nOR 16 , -(CR 19 R 20 )n-SR 16 , -(CR 19 R 20 )n NR 16 C(=Y)R 17 , -(CR 19 R 20 )n NR 16 C(=Y)OR 17 , -(CR 19 R 20 )n NR 18 C(=Y)NR 16 R 17 , -(CR 19 R 20 )nNR 17 SO2R 16 , -(CR 19 R 20 )nOC(=Y)R 16 , -(CR 19 R 20 )nOC(=Y)OR 16 , -(CR 19 R 20 )nOC(=Y)NR 16 R 17 , -(CR 19 R 20 )nOS(O)2(OR 16 ), -(CR 19 R 20 )nOP(=Y)(OR 16 )(OR 17 ), -(CR 19 R 20 )nOP(OR 16 )(OR 17 ), -(CR 19 R 20 )nS(O)R 16 , -(CR 19 R 20 )nS(O)2R 16 , -(CR 19 R 20 )nS(O)2NR 16 R 17 , -(CR 19 R 20 )nS(O)(OR 16 ), -(CR 19 R 20 )n S(O)2(OR 16 ), -(CR 19 R 20 )n SC(=Y)R 16 , -(CR 19 R 20 )n SC(=Y)OR 16 , -(CR 19 R 20 )n SC(=Y)NR 16 R 17 , y R 2 1; cada R 11 es independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; R 11 , R 12 y R 13 son independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, o R 11 y R 12 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado, insaturado o aromático de 3-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, alquilo C1-C6, -OH, -SH, -O(alquilo C1-C6), -S(alquilo C1-C6), -NH2, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -SO2(alquilo C1-C6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-C6), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquilo C1-C6)C(O)(alquilo C1-C6), -NHC(O)(alquilo C1-C6), -NHSO2(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)SO2(alquilo C1-C6), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C6), -SO2N(alquilo C1-C6)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(alquilo C1-C6), -OC(O)N(alquilo C1-C6)2, -OC(O)O(alquilo C1-C6),- NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquilo C1-C6)C(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)O(alquilo C1-C6), y -N(alquilo C1-C6)C(O)O(alquilo C1-C6); R 14 y R 15 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C12, arilo, carbociclilo, heterociclilo, y heteroarilo; W es donde es   X 2 es O, S, o NR 9 ; R 7 se selecciona entre H, halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(CR 14 R 15 )nC(=Y)R 11 , -(CR 14 R 15 )nC(=Y)OR 11 , -(CR 14 R 15 )nC(=Y)NR 11 R 12 , -(CR 14 R 15 )nNR 11 R 12 , -(CR 14 R 15 )nOR 11 , -(CR 14 R 15 )nSR 11 , -(CR 14 R 15 )nNR 12 C(=Y)R 11 , -(CR 14 R 15 )nNR 12 C(=Y)OR 11 , -(CR 14 R 15 )nNR 13 C(=Y)NR 11 R 12 , -(CR 14 R 15 )nNR 12 SO2R 11 , -(CR 14 R 15 )nOC(=Y)R 11 , -(CR 14 R 15 )nOC(=Y)OR 11 , -(CR 14 R 15 )nOC(=Y)NR 11 R 12 , -(CR 14 R 15 )nOS(O)2(OR 11 ), -(CR 14 R 11 )nOP(=Y)(OR 11 )(OR 12 ), -(CR 14 R 15 )nOP(OR 11 )(OR 12 ), -(CR 14 R 15 )nS(O)R 11 , -(CR 14 R 15 )nS(O)2R 11 , -(CR 14 R 15 )n S(O)2NR 11 R 12 , -(CR 14 R 15 )nS(O)(OR 11 ), -(CR 14 R 15 )nS(O)2(OR 11 ), -(CR 14 R 15 )n SC(=Y)R 11 , -(CR 14 R 15 )nSC(=Y)OR 11 , -(CR 14 R 15 )nSC(=Y)NR 11 R 12 , alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; R 8 se selecciona entre alquilo C1-C12, arilo, carbociclilo, heterociclilo, y heteroarilo; R 9 se selecciona entre H, -(CR 14 R 15 )nC(=Y)R 11 , -(CR 14 R 15 )nC(=Y)OR 11 , -(CR 14 R 15 )nC(=Y)NR 11 R 12 , -(CR 14 R 15 )qNR 11 R 12 , -(CR 14 R 15 )qOR 11 , -(CR 14 R 15 )qSR 11 , -(CR 14 R 15 )qNR 12 C(=Y)R 11 , -(CR 14 R 15 )qNR 12 C(=Y)OR 11 , -(CR 14 R 15 )qNR 13 C(=Y)NR 11 R 12 , -(CR 14 R 15 )qNR 12 SO2R 11 , -(CR 14 R 15 )qOC(=Y)R 11 , -(CR 14 R 15 )qOC(=Y)OR 11 ,-(CR 14 R 15 )qOC(=Y)NR 11 R 12 , -(CR 14 R 15 )qOS(O)2(OR 11 ), -(CR 14 R 15 )qOP(=Y)(OR 11 )(OR 12 ), -(CR 14 R 15 )qOP(OR 11 )(OR 12 ), -(CR 14 R 15 )nS(O)R 11 , -(CR 14 R 15 )nS(O)2R 11 , -(CR 14 R 15 )n S(O)2NR 11 R 12 , Alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; 46   R 10 es H, alquilo C1-C6 o carbociclilo C3-C4; X 4 es R 6 es H, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heteroarilo, heterociclilo, -OCF3, -NO2 -Si(alquilo C1-C6)3, -(CR 19 R 20 )nNR 16 R 17 , -(CR 19 R 20 )nOR 16 , o -(CR 19 R 20 )n-SR 16 ; R 6 es H, halo, alquilo C1-C6, carbociclilo, CF3, -OCF3, -NO2, -Si(alquilo C1-C6)3, -(CR 19 R 20 )nNR 16 R 17 , -(CR 19 R 20 )nOR 16 , -(CR 19 R 20 )n-SR 16 , alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; p es 0, 1, 2 ó 3; n es 0, 1, 2 ó 3; q es 2 ó 3; en la que cada dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo de R1, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 y R A está independientemente opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2 oxo, -Si(alquilo C1-C6)3, -(CR 19 R 20 )nC(=Y)R 16 , -(CR 19 R 20 )n C(=Y)OR 16 , -(CR 19 R 20 )nC(=Y)NR 16 R 17 , -(CR 19 R 20 )nNR 16 R 17 , -(CR 19 R 20 )nOR 16 , -(CR 19 R 20 )nSR 16 , -(CR 19 R 20 )nNR 16 C(=Y)R 17 , -(CR 19 R 20 )nNR 16 C(=Y)OR 17 , -(CR 19 R 20 )nNR 18 C(=Y)NR 16 R 17 , -(CR 19 R 20 )nNR 17 SO2R 16 , -(CR 19 R 20 )nOC(=Y)R 16 , -(CR 19 R 20 )nOC(=Y)OR 16 ,- (CR 19 R 20 )nOC(-Y)NR 16 R 17 , -(CR 19 R 20 )nOS(O)2(OR 16 ), -(CR 19 R 20 )nOP(=Y)(OR 16 )(OR 17 ), -(CR 19 R 20 )nOP(OR 16 )(OR 17 ),-(CR 19 R 20 )nS(O)R 16 , -(CR 19 R 20 )nS(O)2R 16 , -(CR 19 R 20 )nS(O)2NR 16 R 17 , -(CR 19 R 20 )nS(O)(OR 16 ), -(CR 19 R 20 )nS(O)2(OR 16 ), -(CR 19 R 20 )nSC(=Y)R 16 , -(CR 19 R 20 )nSC(=Y)OR 16 , -(CR 19 R 20 )n SC(=Y)NR 16 R 17 , y R 2 1; cada R 16 , R 17 y R 18 es independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo,carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, CN, -OCF3, CF3, -NO2, alquilo C1-C6, -OH, -SH, -O(alquilo C1-C6), -S(alquilo C1-C6), -NH2, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -SO2(alquilo C1-C6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-C6), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquilo C1-C6)C(O)(alquilo C1-C6), -NHC(O)(alquilo C1-C6), -NHSO2(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)SO2(alquilo C1-C6), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C6), -SO2N(alquilo C1-C6)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(alquilo C1-C6), -OC(O)N(alquilo C1-C6)2, -OC(O)O(alquilo C1-C6), -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquilo C1-C6)C(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)O(alquilo C1-C6), y -N(lquilo C1-C6)C(O)O(alquilo C1-C6); o R 16 y R 17 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado, insaturado o aromático de 3-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, CN, -OCF3, CF3, -NO2 alquilo C1-C6, -OH, -SH, -O(Alquilo C1-C6), -S(alquilo C1-C6), -NH2, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -SO2(alquilo C1-C6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-C6), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquilo C1-C6)C(O)(alquilo C1-C6), -NHC(O)(alquilo C1-C6), -NHSO2(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)SO2(alquilo C1-C6), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C6), -SO2N(alquilo C1-C6)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(alquilo C1-C6), -OC(O)N(alquilo C1-C6)2, -OC(O)O(alquilo C1-C6), -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquilo C1-C6)C(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)O(alquilo C1-C6), y -N(alquilo C1-C6)C(O)O(alquilo C1-C6); R 19 y R 20 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C12, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-carbociclilo, -(CH2)n-heterociclilo, y -(CH2)n-heteroarilo; R 21 es alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, en la que cada miembro de R 21 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, oxo, CN, -OCF3, CF3, -NO2, alquilo C1-C6, -OH, -SH, -O(alquilo C1-C6), -S(alquilo C1-C6), -NH2, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -SO2(alquilo C1-C6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-C6), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)C(O)(alquilo C1-C6), -NHC(O)(alquilo C1-C6), -NHSO2(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)SO2(alquilo C1-C6), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C6), -SO2N(alquilo C1 - C6)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(alquilo C1-C6), -OC(O)N(alquilo C1-C6)2, -OC(O)O(alquilo C1-C6), -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquilo C1-C6)C(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)O(alquilo C1-C6), y -N(alquilo C1-C6)C(O)O(alquilo C1-C6); cada Y es independientemente O, NR 22 , o S; y R 22 es H o alquilo C1-C12. 2. Compuesto según la reivindicación 1, donde R 2 es H, metilo, CF3, Cl, F. 47   3. Compuesto según la reivindicación 2, donde R 3 es H, metilo, CF3, Cl, F. 4. Compuesto según la reivindicación 3, donde R 1 es H o metilo. 5. Compuesto según la reivindicación 3, donde R 1 es H. 6. Compuesto según la reivindicación 5, donde Y es W-C(O), W es X 1 -N(R 5 )-, y X 1 se selecciona entre: 7. Compuesto según la reivindicación 5, donde Y es W-C(O), W es X 1 -N(R 5 )-, y X 1 se selecciona entre: 8. Compuesto según la reivindicación 6 ó 7, donde X 4 se selecciona entre: 48   49   9. Compuesto según la reivindicación 8, donde R 4 es H o metilo. 10. Compuesto según la reivindicación 9, donde R 5 es H o metilo. 11. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, y un portador farmacéuticamente aceptable. 12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, que comprende además un agente quimioterapéutico adicional. 13. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, que comprende además un agente antiinflamatorio adicional. 14. Composición farmacéutica según la reivindicación 11 ó 12, para utilizar en la inhibición del crecimiento anormal de células o en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero. 15. Composición farmacéutica según la reivindicación 11 ó 13, para utilizar en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un mamífero. 16. Composición según la reivindicación 14 ó 15, donde dicho agente adicional se administra de manera secuencial o consecutiva. 17. Utilización de una composición según la reivindicación 11 ó 12 en la fabricación de un medicamento para la inhibición del crecimiento anormal de células o el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero. 18. Utilización de una composición según la reivindicaicón 11 ó 13 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un mamífero.