Un compuesto que es 4-{4-[({3-terc-butil-1-[3­ (hidroximetil)fenil]-1H-pirazol-5-il}carbamoil)amino]-3fluorofenoxi}-N-metilpiridina-2-carboxamida,

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un metabolito del mismo, un solvato del mismo, un hidrato del mismo, un profármaco del mismo, o un polimorfo del mismo o una forma diastereoisómera de una sal o profármaco del mismo, tanto como un estereoisómero aislado o en una mezcla de estereoisómeros, en el que dicho metabolito es un derivado de 4-{4-[({3-terc-butil-1-[3-(hidroximetil)fenil]-1Hpirazol-5-il}carbamoil)amino]-3-fluorofenoxi}-Nmetilpiridin-2-carboxamida en el que (a) uno o más de los nitrógenos están sustituidos con un grupo hidroxi, (b) el grupo metilamida está desmetilado, o/y (c) el átomo de nitrógeno del grupo piridina está en la forma de óxido o tiene un sustituyente hidroxi

Campo de la Invención

Esta invención se refiere a nuevos compuestos de hidroximetilfenilpirazolilurea, a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, y al uso de estos compuestos o composiciones para tratar trastornos hiperproliferativos y/o angiogénicos, como un único agente

o en combinación con otros ingredientes activos, por ejemplo terapias citotóxicas.

Antecedentes de la Invención

Para mantener el crecimiento tumoral progresivo más allá del tamaño de 1-2 mm3, se sabe que las células tumorales requieren un estroma funcional, una estructura soporte que consiste en fibroblastos, células del músculo liso, células endoteliales, proteínas de la matriz extracelular, y factores solubles (Folkman, J., Semin Oncol, 2002, 29(6 Supl. 16), 15-8). Los tumores inducen la formación de tejidos estrómicos a través de la secreción de factores de crecimiento solubles tales como PDGF y el factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta), que a su vez estimula la secreción de factores complementarios por células hospedantes, tales como el factor de crecimiento fibroblástico (FGF), el factor de crecimiento epidérmico (EGF), y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Estos factores estimulantes inducen la formación de nuevos vasos sanguíneos, o angiogénesis, lo que porta oxígeno y nutrientes al tumor y le permite crecer y le proporciona una ruta para la metástasis. Se cree que algunas terapias dirigidas a inhibir la formación de estromas inhibirán el crecimiento de tumores epiteliales de una amplia variedad de tipos histológicos (George, D. Semin Oncol, 2001, 28(5 Supl. 17), 27-33; Shaheen, R.M., et al., Cancer Res, 2001, 61(4), 1464-8; Shaheen, R.M., et al. Cancer Res, 1999, 59(21), 5412-6). Sin embargo, debido a la naturaleza compleja y a los múltiples factores de crecimiento implicados en el proceso de angiogénesis y progresión tumoral, un agente dirigido contra una única ruta puede tener una eficacia limitada. Es deseable proporcionar un tratamiento frente a un número de rutas de señalización claves utilizadas por tumores para inducir angiogénesis en el estroma del hospedante. Estos incluyen, por ejemplo, PDGF, un potente estimulante de la formación de estromas (Ostman, A. y C.H. Heldin, Adv Cancer Res, 2001, 80, 1-38), FGF, un quimioatrayente y mitógeno para fibroblastos y células endoteliales, y VEGF, un potente regulador de la vascularización. HGF (factor de crecimiento hepatocítico) representa un factor de crecimiento de señalización adicional de interés.

PDGF es un regulador clave de la formación estrómica, que es segregado por muchos tumores de manera paracrínica, y se cree que promueve el crecimiento de fibroblastos, células del músculo liso y endoteliales, promoviendo la formación de estromas y la angiogénesis. PDGF se identificó originalmente como el producto oncogénico v-sis del virus del sarcoma del simio (Heldin, C.H., et al., J Cell Sci Supl., 1985, 3, 65-76). El factor de crecimiento está formado por dos cadenas peptídicas, denominadas como cadenas A o B, que comparten un 60% de homología en su secuencia de aminoácidos primaria. Las cadenas están reticuladas mediante disulfuro para formar la proteína madura de 30 kDa compuesta de homo- o heterodímeros AA, BB

o AB. PDGF se encuentra en grandes cantidades en plaquetas, y es expresado por células endoteliales y células del músculo liso vasculares. Además, la producción de PDGF está aumentada en condiciones de hipoxia, tales como las encontradas en el tejido tumoral pobremente vascularizado (Kourembanas, S., et al., Kidney Int, 1997, 51(2), 438-43). PDGF se une con afinidad elevada al receptor de PDGF, un receptor de tirosina cinasa transmembránico de 124 kDa de 1106 aminoácidos (Heldin, C.H., A. Ostman, y L. Ronnstrand, Biochim Biophys Acta, 1998, 1378(1), 79-113). PDGFR se encuentra como cadenas homo- o heterodiméricas que tienen un 30% de homología global en su secuencia de aminoácidos y 64% de homología entre sus dominios de cinasa (Heldin, C.H., et al. Embo J, 1988, 7(5), 1387-93). PDGFR es un miembro de una familia de tirosina cinasas receptoras con dominios de cinasa separados que incluyen VEGFR2 (KDR), VEGFR3 (Flt4), c-Kit, y FLT3. El receptor de PDGF se expresa principalmente en fibroblastos, células del músculo liso, y pericitos, y en menor medida en neuronas, células mesangiales del riñón, células de Leydig, y células de Schwann del sistema nervioso central. Al unirse al receptor, PDGF induce la dimerización del receptor y sufre auto- y transfosforilación de restos de tirosina, lo que incrementa la actividad de cinasa de los receptores y promueve el reclutamiento de efectores aguas abajo a través de la activación de los dominios de unión proteicos SH2. Un número de moléculas de señalización forman complejos con PDGFR activado, incluyendo PI-3-cinasa, fosfolipasa Cgamma, src y GAP (proteína activadora de GTPasa para p21ras) Soskic, V., et al. Biochemistry, 1999, 38(6), 175764). A través de la activación de PI-3-cinasa, PDGF activa la ruta de señalización Rho, induciendo movilidad y migración celular, y, a través de la activación de GAP, induce mitogénesis a través de la activación de p21-ras y la ruta de señalización de MAPK.

En adultos, se cree que la función principal de PDGF es facilitar e incrementar la velocidad de sanación de heridas y mantener la homeoestasis de los vasos sanguíneos (Baker, E.A. y D.J. Leaper, Wound Repair Regen, 2000, 8(5), 392-8; Yu, J., A. Moon, y H.R. Kim, Biochem Biophys Res Commun, 2001, 282(3), 697-700). Además de su papel en la curación de heridas, se sabe que PDGF ayuda a mantener la homeoestasis vascular. Durante el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, PDGF recluta pericitos y células del músculo liso que son necesarias para la integridad estructural de los vasos. Se piensa que PDGF desempeña un papel similar durante la neovascularización tumoral. Como parte de su papel en la angiogénesis, PDGF controla la presión del fluido intersticial, regulando la permeabilidad de los vasos a través de su regulación de la interacción entre las células del tejido conjuntivo y la matriz extracelular. La inhibición de la actividad de PDGFR puede reducir la presión intersticial y facilitar el influjo de citotóxicos en tumores, mejorando la eficacia antitumoral de estos agentes (Pietras, K., et al. Cancer Res, 2002, 62(19), 5476-84; Pietras, K., et al. Cancer Res, 2001, 61(7), 2929-34).

PDGF puede promover el crecimiento tumoral directamente a través de la estimulación paracrina o autocrina de receptores PDGFR en células estrómicas o células tumorales, o a través de la amplificación del receptor o activación del receptor mediante recombinación. PDGF sobreexpresado puede transformar melanocitos y queratinocitos humanos (Forsberg, K., et al. Proc Natl Acad Sci USA., 1993, 90(2), 393-7; Skobe, M. y N.E. Fusenig, Proc Natl Acad Sci USA, 1998, 95(3), 1050-5), dos tipos celulares que no expresan receptores de PDGF, presumiblemente mediante el efecto directo de PDGF sobre la formación de estromas y la inducción de angiogénesis. Esta estimulación paracrina de estroma tumoral también se observa en carcinomas del colon, pulmón, mama, y próstata (Bhardwaj, B., et al. Clin Cancer Res, 1996, 2(4), 773-82; Nakanishi, K., et al. Mod Pathol, 1997, 10(4), 341-7; Sundberg, C., et al. Am J Pathol, 1997, 151(2), 479-92; Lindmark, G., et al. Lab Invest, 1993, 69(6), 682-9; Vignaud, J.M., et al, Cancer Res, 1994, 54(20), 5455-63) cuando los tumores expresan PDGF, pero no el receptor. La estimulación autocrina del crecimiento de células tumorales, en el que una gran fracción de tumores analizados expresa tanto el PDGF ligando como el receptor, se ha dado a conocer en glioblastomas (Fleming, T.P., et al. Cancer Res, 1992, 52(16), 4550-3), sarcomas del tejido blando (Wang, J., M.D. Coltrera, y A.M. Gown, Cancer Res, 1994, 54(2), 560-4) y cánceres del ovario (Henriksen, R., et al. Cancer Res, 1993, 53(19), 4550-4), próstata (Fudge, K., C.Y. Wang, y M.E. Stearns, Mod Pathol, 1994, 7(5), 54954), páncreas (Funa, K., et al. Cancer Res, 1990, 50(3), 748-53) y pulmón (Antoniades, H.N., et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1992, 89(9), 3942-6). La activación de receptor independiente del ligando se encuentra en menor medida, pero se ha dado a conocer en leucemia mielomonocítica crónica (CMML), en la que el suceso de translocación cromosómica forma una proteína de fusión entre el factor de transcripción similar a Ets TEL y el receptor de PDGF. Además, se han encontrado mutaciones activantes en PDGFR en tumores del estroma gastrointestinal, en los que la activación de c-Kit no está implicada (Heinrich, M.C., et al., Science, 2003, 9, 9).

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1. Un compuesto que es 4-{4-[({3-terc-butil-1-[3(hidroximetil)fenil]-1H-pirazol-5-il}carbamoil)amino]-3fluorofenoxi}-N-metilpiridina-2-carboxamida, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un metabolito del mismo, un solvato del mismo, un hidrato del mismo, un profármaco del mismo, o un polimorfo del mismo o una forma diastereoisómera de una sal o profármaco del mismo, tanto como un estereoisómero aislado o en una mezcla de estereoisómeros, en el que dicho metabolito es un derivado de 4-{4-[({3-terc-butil-1-[3-(hidroximetil)fenil]-1Hpirazol-5-il}carbamoil)amino]-3-fluorofenoxi}-Nmetilpiridin-2-carboxamida en el que (a) uno o más de los nitrógenos están sustituidos con un grupo hidroxi, (b) el grupo metilamida está desmetilado, o/y (c) el átomo de nitrógeno del grupo piridina está en la forma de óxido o tiene un sustituyente hidroxi.

2. El compuesto de la reivindicación 1, que es un profármaco de 4-{4-[({3-terc-butil-1-[3(hidroximetil)fenil]-1H-pirazol-5-il}carbamoil)amino]-3fluorofenoxi}-N-metilpiridina-2-carboxamida.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el profármaco es a) D-valinato de 3-(3-terc-butil-5-{[(2-fluoro-4{[2-(metilcarbamoil)piridin-4il]oxi}fenil)carbamoil]amino}-1H-pirazol-1-il)bencil-N[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonilo] de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

b) D-valinato de 3-(3-terc-butil-5-{[(2-fluoro-4

{[2-(metilcarbamoil)piridin-4il]oxi}fenil)carbamoil]amino}-1H-pirazol-1-il)bencilo de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

5 c) L-valinato de 3-(3-terc-butil-5-{[(2-fluoro-4{[2-(metilcarbamoil)piridin-4il]oxi}fenil)carbamoil]amino}-1H-pirazol-1-il)bencilo de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

10 d) acetato de 3-(3-terc-butil-5-{[(2-fluoro-4-{[2(metilcarbamoil)piridin-4il]oxi}fenil)carbamoil]amino}-1H-pirazol-1-il)bencilo de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

15 e) fosfato de 3-(3-terc-butil-5-{[(2-fluoro-4-{[2(metilcarbamoil)piridin-4il]oxi}fenil)carbamoil]amino}-1H-pirazol-1-il)bencilo y di-terc-butilo de la fórmula: f) dihidrocloruro de dihidrogenofosfato de 3-(3terc-butil-5-{[(2-fluoro-4-{[2-(metilcarbamoil)piridin4-il]oxi}fenil)carbamoil]amino}-1H-pirazol-1-il)bencilo de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

g) ácido 4-{[3-(3-terc-butil-5-{[(2-fluoro-4-{[2(metilcarbamoil)piridin-4il]oxi}fenil)carbamoil]amino}-1H-pirazol-1il)benzil]oxi}-4-oxobutanoico de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

h) metoxiacetato de 3-(3-terc-butil-5-{[(2-fluoro-4{[2-(metilcarbamoil)piridin-4il]oxi}fenil)carbamoil}amino}-1H-pirazol-1-il)bencilo de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

i) propionato de 3-(3-terc-butil-5-{[(2-fluoro-4{[2-(metilcarbamoil)piridin-4il]oxi}fenil)carbamoil]amino}-1H-pirazol-1-il)bencilo de la fórmula: o j) 3-metilbutanoato de 3-(3-terc-butil-5-{[(2fluoro-4-{[2-(metilcarbamoil)piridin-4il]oxi}fenil)carbamoil]amino}-1H-pirazol-1-il)bencilo de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

4. El compuesto de la reivindicación 1, que es una sal de 4-{4-[({3-terc-butil-1-[3-(hidroximetil)fenil]-1Hpirazol-5-il}carbamoil)amino]-3-fluorofenoxi}-N

10 metilpiridina-2-carboxamida.

5. El compuesto de la reivindicación 2, en el que la

sal es a) sal de bis(4-metilbenceno-sulfonato) de 4-{4-[({3terc-butil-1-[3-(hidroximetil)fenil]-1H-pirazol-5il}carbamoil)amino]-3-fluorofenoxi}-N-metilpiridina-2carboxamida, b) sal de dimetanosulfonato de 4-{4-[({3-terc-butil-1[3-(hidroximetil)fenil]-1H-pirazol-5il}carbamoil)amino]-3-fluorofenoxi}-N-metilpiridina-2carboxamida, c) sal de dihidrocloruro de 4-{4-[({3-terc-butil-1-[3(hidroximetil)fenil]-1H-pirazol-5-il}carbamoil)-amino]3-fluorofenoxi}-N-metilpiridina-2-carboxamida, d) sal de bis(benceno-sulfonato) de 4-{4-[({3-tercbutil-1-[3-(hidroximetil)fenil]-1H-pirazol-5il}carbamoil)-amino]-3-fluorofenoxi}-N-metilpiridina-2carboxamida, e) disal de bromuro de hidrógeno de 4-{4-[({3-tercbutil-1-[3-(hidroximetil)fenil]-1H-pirazol-5il}carbamoil)amino]-3-fluorofenoxi}-N-metilpiridina-2carboxamida, o f) sal de hidrogenosulfato de 4-(4-[({3-terc-butil-1[3-(hidroximetil)fenil]-1H-pirazol-5il}carbamoil)amino]-3-fluorofenoxi}-N-metilpiridina-2carboxamida.

6. Una composición farmacéutica que comprende: un compuesto de la reivindicación 1, y un vehículo fisiológicamente aceptable.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 3 o reivindicación 5, y un vehículo fisiológicamente aceptable.

8. El compuesto de la reivindicación 1, para tratar trastornos hiperproliferativos.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que dicho trastorno hiperproliferativo es cáncer y/o en el que dicho cáncer es de mama, de las vías respiratorias, de cerebro, de órganos reproductores, del tubo digestivo, del aparato urinario, del ojo, del hígado, de la piel, de cabeza y/o cuello, de la glándula tiroides, de la glándula paratiroides, y/o sus metástasis distantes, y/o en el que dicho cáncer es linfoma, sarcoma, o leucemia.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que dicho cáncer de mama es carcinoma canalicular invasivo, carcinoma lobulillar invasivo, carcinoma canalicular in situ, y carcinoma lobulillar in situ; dicho cáncer del aparato respiratorio es carcinoma

ependimoma, tumor neuroectodérmico o pineal;

dicho tumor de los órganos reproductivos masculinos es cáncer de próstata o testicular; dicho cáncer de los órganos reproductivos femeninos es cáncer endometrial, de cuello uterino, ovárico, vaginal, vulvar, o sarcoma del útero; dicho cáncer del tubo digestivo es anal, de colon, colorrectal, esofágico, de la vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, del intestino delgado, y de las glándulas salivares; dicho cáncer del aparato urinario es de vejiga, de pene, de riñón, de pelvis renal, de uréter o uretral;

fibrolaminar, colangiocarcinoma o colangiocarcinoma hepatocelular mixto; dicho cáncer de piel es carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel, y cáncer de piel no melanómico; dicho cáncer de cabeza y cuello es cáncer laríngeo, hipofaríngeo, nasofaríngeo, orofaríngeo, cáncer de labios y de la cavidad oral; dicho linfoma es linfoma relacionado con SIDA, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células T cutáneo, enfermedad de Hodgkin, o linfoma del sistema nervioso central; dichos sarcomas son sarcoma del tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma, y rabdomiosarcoma; dicha leucemia es leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica agua, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielogenosa crónica, y leucemia de célula pilosa.

11. El compuesto de la reivindicación 1, para tatar trastornos angiogénicos.

12. El compuesto de la reivindicación 6, que incluye además un agente anti-hiperproliferativo.

13. La composición de la reivindicación 12, en la que dicho agente anti-hiperproliferativo es epotilina o su derivado, irinotecán, raloxifeno o topotecán.

14. La composición de la reivindicación 6, que incluye además un agente farmacéutico adicional.

15. La composición de la reivindicación 14, en la que dicho agente farmacéutico adicional es aldesleucina, ácido alendrónico, alfaferona, alitretinoína, alopurinol, aloprim, aloxi, altretamina, aminoglutetimida, amifostina, amrubicina, amsacrina, anastrozol, anzmet, aranesp, arglabina, trióxido de arsénico, aromasina, 5-azacitidina, azatioprina, BCG o TICE BCG, bestatina, acetato de betametasona, fosfato sódico de betametasona, bexaroteno, sulfato de bleomicina, broxuridina, bortezomib, busulfán, calcitonina, campath, capecitabina, carboplatino, casodex, cefesona, celmoleucina, cerubidina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, cladribina, ácido clodrónico, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, DaunoXome, decadron, fosfato de decadron, delestrogen, denileucin diftitox, depo-medrol, deslorelina, dexrazoxano, dietilestilbestrol, diflucan, docetaxel, doxifluridina, doxorubicina, dronabinol, DW-166HC, eligard, elitek, ellence, emend, epirubicina, epoetina alfa, epogen, eptaplatino, ergamisol, estrace, estradiol, fosfato sódico de estramustina, etinil estradiol, etiol, ácido etidrónico, etopofós, etopósido, fadrozol, farston, filgrastim, finasterida, fligrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, 5fluorouracilo (5-FU), fluoximesterona, flutamida,

formestano, fosteabina, fotemustina, fulvestrant, gammagard, gemcitabina, gemtuzumab, gleevec, gliadel, goserelina, granisetron HCl, histrelina, hycamtin, hidrocortona, eritro-hidroxinoniladenina, hidroxiurea, ibritumomab tiuxetan, idarubicina, ifosfamida, interferón alfa, interferón-alfa 2, interferón alfa-2A, interferón alfa-2B, interferón alfa-n1, interferón alfa-n3, interferón beta, interferón gamma-1a, interleucina-2, intrón A, iressa, irinotecan, kytril, sulfato de lentinano, letrozol, leucovorina, leuprolida, acetato de leuprolida, levamisol, sal cálcica del ácido levofolínico, levothroid, levoxilo, lomustina, lonidamina, marinol, mecloretamina, mecobalamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, menest, 6-mercaptopurina, Mesna, metotrexato, metvix, miltefosina, minociclina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, Modrenal, Myocet, nedaplatino, neulasta, neumega, neupogen, nilutamida, nolvadex, NSC631570, OCT-43, octreotida, ondansetrón HCl, orapred, oxaliplatino, paclitaxel, pediapred, pegaspargasa, Pegasys, pentostatina, picibanilo, pilocarpina HCl, pirarubicina, plicamicina, porfimer sodio, prednimustina, prednisolona, prednisona, premarina, procarbazina, procrit, raltitrexed, rebif, etidronato de renio-186, rituximab, roferon-A, romurtida, salagen, sandostatina, sargramostim, semustina, sizofiran, sobuzoxano, solumedrol, ácido esparfósico, terapia con células madre, estreptozocina, cloruro de estroncio-89, sintroid, tamoxifeno, tamsulosina, tasonermina, tastolactona, taxotere, teceleucina, temozolomida, tenipósido, propionato de testosterona, testred, tioguanina, tiotepa, tirotropina, ácido tiludrónico, topotecan, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, treosulfan, tretinoína, trexall, trimetilmelamina, trimetrexato, acetato de triptorelina,

pamoato de triptorelina, UFT, uridina, valrubicina, vesnarinona, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, virulizina, zinecard, zinostatin stimalamer, zofran, ABI-007, acolbifeno, actimmune, affinitak, 5 aminopterina, arzoxifeno, asoprisnilo, atamestano, atrasentan, BAY 43-9006 (sorafenib), avastina, CCI-779, CDC-501, celebrex, cetuximab, crisnatol, acetato de ciproterona, decitabina, DN-101, doxorubicina-MTC, dSLIM, dutasterida, edotecarina, eflornitina, exatecan, 10 fenretinida, dihidrocloruro de histamina, implante de hidrogel de histrelina, holmio-166 DOTMP, ácido ibandrónico, interferón gamma, intrón-PEG, ixabepilona, hemocianina de lapa californiana, L-651582, lanreotida, lasofoxifeno, libra, lonafarnib, miproxifeno, minodronato, 15 MS-209, liposomal MTP-PE, MX-6, nafarelina, nemorubicina, neovastat, nolatrexed, oblimersen, onco-TCS, osidem, poliglutamato de paclitaxel, pamidronato disódico, PN-401, QS-21, quazepam, R-1549, raloxifeno, ranpirnasa, ácido 13cis-retinoico, satraplatino, seocalcitol, T-138067, tarceva, taxoprexina, timosina alfa 1, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, TLK-286, toremifeno, TransMID107R, valspodar, vapreotida, vatalanib, verteporfina, vinflunina, Z-100, ácido zoledrónico, o sus combinaciones.