[2,6]NAFTIRIDINAS ÚTILES COMO INHIBIDORES DE QUINASAS PROTEÍNICAS.

Un compuesto de la formula (I): donde R1 y R2 son independientemente uno de otro hidrogeno,

alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por uno o dos R8, donde R8 es hidrogeno, halogeno, alquilo, R9-O--, (R10)(R11)N--, (R12)(R13)N-C(O)--, arilo, o heterociclilo o heteroarilo, estando dichos heterociclilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente por uno o dos grupos alquilo; R1 y R2 tomados en conjunto con un atomo de nitrogeno al cual estan enlazados, para formar opcionalmente un anillo de 4 a 7 miembros; R3 es (R14)(R15)N--, o halogeno; R4, R5, R6 y R7 son independientemente uno de otro hidrogeno, halogeno, alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, aril-alquilo, arilo, o alcoxi; R9, R10, R11, R12 y R13 son independientemente uno de otro hidrogeno, alquil-O-C(O)--, alquil-NH-C(O)- -, alquil- C(O)-NH-C(O)--, cicloalquilo, cicloalquil-alquil--, R16-SO2--, R17-C(O)--, heterociclilo o alquilo, dicho heterociclilo esta adicionalmente sustituido de manera opcional por uno o dos grupos cicloalquil-alquilo, y dicho alquilo esta adicionalmente sustituido de manera opcional por uno o dos grupos seleccionados de hidroxi, alcoxi, alquilamina, dialquilamina o heteroarilo; R10 y R11 tomados en conjunto con el atomo de nitrogeno al cual estan enlazados forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; R12 y R13 tomados en conjunto con el atomo de nitrogeno al cual estan enlazados forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; R14 y R15 son independientemente uno de otro hidrogeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, aril-alquil--, heterociclilo o heteroarilo, dicho alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos seleccionados de alquilo, alcoxi, hidroxi, halogeno, haloalquilo, ciano, o R18-NH-C(O)--; R16 es arilo o heteroarilo; R17 es heterociclilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados de H2N--, aril-alquil--, o alquil-C(O)-NH--; R18 es heterociclil-alquil--; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; o un isomero optico del mismo; o una mezcla de isomeros opticos

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La presente invención se relaciona con compuestos novedosos que pueden ser inhibidores de un subconjunto selectivo de quinasas que pertenecen a la familia de AGC o calmodulín quinasas, tales como por ejemplo, MARK1/2/3, PKD-1/2/3, PKN-1/2, CDK-9, CaMKII, ROCK-I/II, inhibidores de la fosforilación de histona desacetilasa (HDAC) o inhibidores de otras quinasas. La selectividad de la cual depende la variación estructural de las mismas, y para el tratamiento de un trastorno o enfermedad mediados por estas AGC seleccionadas o quinasas de la familia de la calmodulina.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

donde R1 y R2 son independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o dos R8, donde R8 es hidrógeno, halógeno, alquilo, R9-O--, (R10)(R11)N--, (R12)(R13)N-C(O)--, arilo, o heterociclilo o heteroarilo, estando dichos heterociclilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente por uno o dos grupos alquilo; R1 y R2 tomados en conjunto con un átomo de nitrógeno al cual están enlazados, para formar opcionalmente un anillo de 4 a 7 miembros; R3 es (R14)(R15)N--, o halógeno; R4, R5, R6 y R7 son independientemente uno de otro hidrógeno, halógeno, alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, aril-alquilo, arilo, o alcoxi; R9, R10, R11, R12 y R13 son independientemente uno de otro hidrógeno, alquil-O-C(O)--, alquil-NH-C(O)-, alquil-C(O)NH-C(O)-, cicloalquilo, cicloalquil-alquil--, R16-SO2--, R17-C(O)--, heterociclilo o alquilo, dicho heterociclilo está adicionalmente sustituido de manera opcional por uno o dos grupos cicloalquil-alquilo, y dicho alquilo está adicionalmente sustituido de manera opcional por uno o dos grupos seleccionados de hidroxi, alcoxi, alquilamina, dialquilamina o heteroarilo; R10 y R11 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; R12 y R13 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; R14 y R15 son independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, aril-alquil--, heterociclilo o heteroarilo, dicho alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos seleccionados de alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno, haloalquilo, ciano, o R18-NH-C(O)--; R16 es arilo o heteroarilo; R17 es heterociclilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados de H2N--, aril-alquil--, o alquil-C(O)-NH-; R18 es heterociclil-alquil--; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. La presente invención provee el compuesto de la fórmula (I), donde R1 y R2 son independientemente uno de otro hidrógeno, (C1-C7) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, heterociclilo (4 a 7 miembros), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o dos R8, donde R8 es hidrógeno, (C1-C7) alquilo, R9-O-, (R10)(R11)N--, (R12)(R13)NC(O)--, (C6-C10) arilo, heteroarilo (de 5 a 7 miembros), o (4-7 membered)-heterociclilo; R3 es (R14)(R15)N--, o halógeno; R4 y R5 son independientemente uno de otro hidrógeno, halógeno, (C1-C7) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, o (C1-C7) alcoxi; R9, R10, R11, R12 y R13 son independientemente uno de otro hidrógeno, (C1-C7) alquil-O-C(O)--, (C1-C7) alquil-NHC(O)-, (C1-C7) alquil-C(O)-NH-C(O)--, (C3-C7) cicloalquilo, (C3-C7) cicloalquil-(C1-C7) alquilo, R16-SO2--, R17-C(O)-, heterociclilo (4 a 7 miembros) o (C1-C7) alquilo, dicho heterociclilo (4 a 7 miembros) está adicionalmente sustituido de manera opcional por uno o dos (C3-C7) cicloalquil-(C1-C7) alquilo groups, y dicho (C1-C7) alquilo está adicionalmente sustituido de manera opcional por uno o dos grupos seleccionados de hidroxi, (C1-C7) alcoxi, (C1-C7) dialquilamina, o heteroarilo (de 5 a 7 miembros); R12 y R13 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros;

R14 y R15 son independientemente uno de otro hidrógeno, (C1-C7) alquilo, (C6-C10) arilo, (C3-C7) cicloalquilo, (C6-C10) aril-(C1-C7) alquil-, heterociclilo (4 a 7 miembros) o heteroarilo (de 5 a 7 miembros), dicho (C1-C7) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, (C6-C10) arilo y heteroarilo (de 5 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos seleccionados de (C1-C7) alquilo, (C1-C7) alcoxi, hidroxi, halógeno, (C1-C7) haloalquilo, o R14-NH-C(O)--; R16 es (C6-C10) arilo o heteroarilo (de 5 a 7 miembros); R17 es heterociclilo (4 a 7 miembros), o (C1-C7) alquilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados de H2N--, (C6-C10) aril-(C1-C7) alquil--, o (C1-C7) alquil-C(O)-NH--; R18 es heterociclil(de 4 a 7 miembros)-(C1-C7) alquil--; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos.

Para propósitos de interpretación de esta especificación, se aplicarán las siguientes definiciones y cuando sea apropiado, los terminus usados en singular también incluirán el plural y vice versa.

Tal como se usa aquí, el término "alquilo” se refiere a una unidad estructural hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada. En algunas realizaciones el alquilo comprende 1 a 20 átomos de carbono, más en algunas realizaciones 1 a 16 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 7 átomos de carbono, o 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, secbutilo, iso-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares.

Tal como se usa aquí, el término "haloalquilo” se refiere a un alquilo tal como se define aquí, que está sustituido por uno o más grupos halo tal como se define aquí. El haloalquilo puede ser monohaloalquilo, dihaloalquilo o polihaloalquilo incluyendo perhaloalquilo. Un monohaloalquilo puede tener un yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del grupo alquilo. Los grupos dihaloalquilo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación de diferentes grupos halo dentro del alquilo. El polihaloalquilo contiene hasta 12, o 10, u 8, o 6, o 4, o 3, o 2 grupos halo. Ejemplos no limitantes de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. Un perhaloalquilo se refiere a an alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados por átomos de halógeno.

El término "arilo” se refiere a grupos hidrocarburo monocíclicos o bicíclicos que tienen 6-20 átomos de carbono en la porción del anillo. En algunas realizaciones, el arilo es a (C6-C10) arilo. Ejemplos no limitantes incluyen fenilo, bifenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente por 1-4 sustituyentes, tales como alquilo, trifluorometilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, acilo, alquil-C(O)-O--, aril-O--, heteroaril-O--, amino, tiol, alquil-S--, aril-S--, nitro, ciano, carboxi, alquil-O-C(O)--, carbamoilo, alquil-S(O)--, sulfonilo, sulfonamido, heterociclilo y similares.

Además, el término "arilo” tal como se usa aquí, se refiere a un sustituyente aromático que puede ser un anillo aromático sencillo, o multiplea snillos aromáticos que están fusionados entre sí, unidos de forma covalente, o enlazados a un grupo común tales como una unidad estrctural metileno o etileno. El grupo enlazante común también puede ser un carbonilo como en la benzofenona o oxígeno como en difeniléter o nitrógeno como en difenilamina.

Tal como se usa aquí, el término "alcoxi” se refiere a alquil-O-, donde alquilo es se define aquí más arriba. Ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, tert-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, ciclopropiloxi-, ciclohexiloxi-y similares. En algunas realizaciones, los grupos alcoxi tienen aproximadamente 1-7, más en algunas realizaciones aproximadamente 1-4 carbonos.

Tal como se usa aquí, el término "acilo” se refiere a un grupo R-C(O)-de desde 1 a 10 átomos de carbono una configuración recta, ramificada o cíclica o una combinación de los mismos, enñazada a la estructura original a través d euna... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

donde R1 y R2 son independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o dos R8, donde R8 es hidrógeno, halógeno, alquilo, R9-O--, (R10)(R11)N--, (R12)(R13)N-C(O)--, arilo, o heterociclilo o heteroarilo, estando dichos heterociclilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente por uno o dos grupos alquilo; R1 y R2 tomados en conjunto con un átomo de nitrógeno al cual están enlazados, para formar opcionalmente un anillo de 4 a 7 miembros; R3 es (R14)(R15)N--, o halógeno; R4, R5, R6 y R7 son independientemente uno de otro hidrógeno, halógeno, alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, aril-alquilo, arilo, o alcoxi; R9, R10, R11, R12 y R13 son independientemente uno de otro hidrógeno, alquil-O-C(O)--, alquil-NH-C(O)--, alquil-C(O)-NH-C(O)--, cicloalquilo, cicloalquil-alquil--, R16-SO2--, R17-C(O)--, heterociclilo o alquilo, dicho heterociclilo está adicionalmente sustituido de manera opcional por uno o dos grupos cicloalquil-alquilo, y dicho alquilo está adicionalmente sustituido de manera opcional por uno o dos grupos seleccionados de hidroxi, alcoxi, alquilamina, dialquilamina o heteroarilo; R10 y R11 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; R12 y R13 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; R14 y R15 son independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, aril-alquil--, heterociclilo o heteroarilo, dicho alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos seleccionados de alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno, haloalquilo, ciano, o R18-NH-C(O)--; R16 es arilo o heteroarilo; R17 es heterociclilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados de H2N--, aril-alquil--, o alquil-C(O)-NH--; R18 es heterociclil-alquil--; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 y R2 son independientemente uno de otro hidrógeno, (C1-C7) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, heterociclilo (4 a 7 miembros), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o dos R8, donde R8 es hidrógeno, (C1-C7) alquilo, R9-O--, (R10)(R11)N--, (R12)(R13)N-C(O)--, (C6-C10) arilo, heteroarilo (de 5 a 7 miembros), o (4-7 membered)-heterociclilo; R3 es (R14)(R15)N--, o halógeno; R4 y R5 son independientemente uno de otro hidrógeno, halógeno, (C1-C7) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, o (C1-C7) alcoxi; R9, R10, R11, R12 y R13 son independientemente uno de otro hidrógeno, (C1-C7) alquil-O-C(O)--, (C1-C7) alquilNH-C(O)--, (C1-C7) alquil-C(O)-NH-C(O)--, (C3-C7) cicloalquilo, (C3-C7) cicloalquil-(C1-C7) alquilo, R16-SO2--, R17C(O)--, heterociclilo (4 a 7 miembros) o (C1-C7) alquilo, dicho heterociclilo (4 a 7 miembros) está adicionalmente sustituido de manera opcional por uno o dos (C3-C7) cicloalquil-(C1-C7) alquilo groups, y dicho (C1-C7) alquilo está adicionalmente sustituido de manera opcional por uno o dos grupos seleccionados de hidroxi, (C1-C7) alcoxi, (C1C7) dialquilamina, o heteroarilo (de 5 a 7 miembros); R12 y R13 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; R14 y R15 son independientemente uno de otro hidrógeno, (C1-C7) alquilo, (C6-C10) arilo, (C3-C7) cicloalquilo, (C6C10) aril-(C1-C7) alquil--, heterociclilo (4 a 7 miembros) o heteroarilo (de 5 a 7 miembros), dicho (C1-C7) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, (C6-C10) arilo y heteroarilo (de 5 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos seleccionados de (C1-C7) alquilo, (C1-C7) alcoxi, hidroxi, halógeno, (C1-C7)haloalquilo, o R14-NH-C(O)--; R16 es (C6-C10) arilo o heteroarilo (de 5 a 7 miembros); R17 es heterociclilo (4 a 7 miembros), o (C1-C7)alquilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados de H2N--, (C6-C10) aril-(C1-C7)alquil--, o (C1-C7)alquil-C(O)-NH--;

R18 es heterociclil(de 4 a 7 miembros)-(C1-C7)alquil--; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos.

3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y uno o más agentes terapéuticamente activos seleccionados de (i) un inhibidor de HMG-Co-A reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) un antagonista del receptor de angiotensina II o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iii) un inhibidor de la enzima (ACE) convertidora de angiotensina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iv) un bloqueador del canal de calcio (CCB) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (v) un inhibidor dual de la enzima convertidora angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vi) un antagonista de la endotelina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vii) un inhibidor de renina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (viii) un diurético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ix) un imitador de ApoA-I; (x) un agente antidiabético, (xi) un agente reductor de la obesidad; (xii) un bloqueador del receptor de aldosterona, (xiii) un bloqueador del receptor de endotelina; y (xiv) un inhibidor de CETP.

5. Un compuesto de la fórmula I de la reivindicación 1 para uso como medicamento.

6. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 para inhibir la actividad de PKD en un sujeto.

7. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 para el tratamiento de un trastorno o una enfermedad en un sujeto mediados por PKD.

8. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 para el tratamiento de un trastorno o una enfermedad en un sujeto caracterizado por una actividad anormal de PKD.

9. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 para el tratamiento de un trastorno o una enfermedad caracterizado por una expresión anormal de PKD.

10. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 para el tratamiento de un trastorno o una enfermedad en un sujeto donde el trastorno o la enfermedad se seleccionan de fallo cardíaco, cáncer colorrectal, regulación del crecimiento celular, trastornos autoinmunes o trastornos hiperproliferativas de la piel.

11. Uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto mediados por PKD.

12. Uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto caracterizado por una actividad anormal de PKD.

13. Uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto caracterizado por una expresión anormal de PKD.

14. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto mediados por PKD.

15. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto caracterizados por una actividad anormal de PKD.

16. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto caracterizados por una expresión anormal de PKD.

17. El uso de la reivindicación 11, donde el trastorno o enfermedad se selecciona de fallo cardíaco, cáncer colorrectal, regulación del crecimiento celular, trastornos autoinmunes o trastornos hiperproliferativas de la piel.