2,4-DI(FENILAMINO)PIRIMIDINAS ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES NEOPLÁSTICAS Y DE TRANSTORNOS INFLAMATORIOS Y DEL SISTEMA INMUNE.

Compuesto de formula I **Fórmula** en la que R0 o R2 son en cada caso independientemente hidrogeno,

piperazino, N-metilpiperazino o 1-metil-4-piperidiloxi; R1 es hidrogeno, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, 1-metil-4-piperidiniloxi, 3-morfolinopropoxi o 2- morfolinoetoxi; R3 es sulfamoilo, metilsulfamoilo o propilsulfamoilo; o la pareja de sustituyentes adyacentes R0 y R1 o R1 y R2 es -O-CH2-O-, o la pareja de sustituyentes adyacentes R2 y R3 es -CH2-NH-CO- o -CH2-NH-SO2-; R4 es hidrogeno; R5 es hidrogeno, cloro, bromo, trifluorometilo o nitro; R6 es hidrogeno; R7 y R9 son en cada caso independientemente hidrogeno, metilo, isopropilo, trifluorometilo, fenilo, o-, m- o pmetoxifenilo, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi, isopropoxi, fenoxi, 3- morfolinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 2-(1-imidazolil)etoxi, dimetilamino, fluoro, morfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo o ciclohexilcarbamoilo; R8 es hidrogeno, metilo, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi, trifluoro-metoxi, fenoxi, 1- metil-4-piperidiloxi, 3-morfolino-propoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-(N-metilpiperazino)-propoxi, metilamino, fluoro, cloro, sulfamoilo o nitro; y R10 es metilo, butilo, metoxi, etoxi, 2-(1-imidazolil)-etoxi, metilamino, dimetilamino o fluoro; o la pareja de sustituyentes adyacentes R7 y R8 o R8 y R9 es -O-CH2-O-, o la pareja de sustituyentes adyacentes R9 y R10 es -NH-CH=CH-, CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-o -O-CF2-O-; y A es C

La presente invención se refiere a derivados de pirimidina novedosos, a procedimientos para su preparación, a su uso como agentes farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que los comprenden.

Más concretamente, la presente invención proporciona en un primer aspecto un compuesto de fórmula 10 I

**(Ver fórmula)**

en la que R0 o R2 son en cada caso independientemente hidrógeno, piperazino, N-metilpiperazino o 1-metil-4-piperidiloxi; R1 es hidrógeno, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, 1-metil-4-piperidiniloxi, 3-morfolinopropoxi o 2morfolinoetoxi; R3 es sulfamoílo, metilsulfamoílo o propilsulfamoílo; o la pareja de sustituyentes adyacentes R0 y R1 o R1 y R2 es -O-CH2-O-, o la pareja de sustituyentes adyacentes R2 y R3 es -CH2-NH-CO-o -CH2-NH-SO2-; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno, cloro, bromo, trifluorometilo o nitro; R6 es hidrógeno; R7 y R9 son en cada caso independientemente hidrógeno, metilo, isopropilo, trifluorometilo, fenilo, o-, m-o pmetoxifenilo, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi, isopropoxi, fenoxi, 3morfolinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 2-(1-imidazolil)etoxi, dimetilamino, fluoro, morfolinocarbonilo, piperidino-carbonilo, piperazinocarbonilo o ciclohexilcarbamoílo; R8 es hidrógeno, metilo, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi, trifluoro-metoxi, fenoxi, 1metil-4-piperidiloxi, 3-morfolino-propoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-(N-metilpiperazino)-propoxi, metilamino, fluoro, cloro, sulfamoílo o nitro; y R10 es metilo, butilo, metoxi, etoxi, 2-(1-imidazolil)-etoxi, metilamino, dimetilamino o fluoro; o la pareja de sustituyentes adyacentes R7 y R8 o R8 y R9 es -O-CH2-O-o la pareja de sustituyentes adyacentes R9 y R10 es -NH-CH=CH-, CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-o -O-CF2-O-; y A es C,

y sales del mismo.

35 [0003] Los términos generales usados anteriormente y en lo sucesivo en el presente documento tienen preferentemente, salvo que se indique lo contrario, los significados siguientes en el contexto de esta memoria descriptiva:

40 [0004] Cuando los compuestos, las sales y similares se usan en plural, éstos también se refieren a un solo compuesto, sal o similar.

Cualquier átomo de carbono asimétrico puede estar presente en la configuración (R), (S) o (R,S), preferentemente en la configuración (R) o (S). Por lo tanto, los compuestos pueden estar presentes en forma de 45 mezclas de isómeros o como isómeros puros, preferentemente en forma de diaestereoisómeros enantioméricamente puros.

La invención también se refiere a los posibles tautómeros de los compuestos de fórmula I.

Alquilo C1-C8 denota un radical alquilo que presenta entre 1 y hasta 8, especialmente hasta 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados con ramificaciones simples o múltiples; preferentemente, alquilo C1-C8 es butilo, tal como n-butilo, sec. butilo, isobutilo, terc-butilo, propilo, tal como n-propilo

o isopropilo, etilo o metilo; especialmente metilo, propilo o terc-butilo.

Alquenilo C2-C8 denota un radical alquenilo que presenta entre 2 y hasta 8, especialmente hasta 5 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados con ramificaciones simples o múltiples; preferentemente, alquenilo C2-C8 es pentenilo, tal como 3-metil-2-buten-2-ilo, butenilo, tal como 1-o 2-butenilo o 2buten-2-ilo, propenilo, tal como 1-propenilo o alilo, o vinilo.

Alquinilo C2-C8 denota un radical alquinilo que presenta entre 2 y hasta 8, especialmente hasta 5 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados; preferentemente, alquinilo C2-C8 es propinilo, tal como 1-propinilo o propargilo, o acetilenilo.

Cicloalquilo C3-C8 denota un radical cicloalquilo que presenta entre 3 y hasta 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, preferentemente ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

trifluorometilo o pentafluoroetilo.

Haloalcoxi C1-C8 es preferentemente cloroalcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8, especialmente trifluorometoxi.

Alcoxi-C1-C8-carbonilo es, en especial, terc-butoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo.

Carbamoílo no sustituido o sustituido es carbamoílo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil-C3-C8alquilo C1-C8, aril-C5-C10-alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi-C1-C8-alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, arilo C5-C10 no sustituido o sustituido, o aminoalquilo C1-C8 o carbamoílo, en el que los sustituyentes y el átomo de nitrógeno del grupo carbamoílo representan heterociclilo de 5 a 6 miembros que comprende adicionalmente 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; y es preferentemente carbamoílo, metilcarbamoílo, dimetil-carbamoílo, propilcarbamoílo, hidroxietilmetil-carbamoílo, di(hidroxietil)carbamoílo, dimetilaminoetil-carbamoílo, o pirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo, N-metil-piperazinocarbonilo o morfolinocarbonilo, especialmente carbamoílo

o dimetilcarbamoílo.

Sulfamoílo no sustituido o sustituido es sulfamoílo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil-C3-C8-alquilo C1-C8, arilC5-C10-alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi-C1-C8-alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, arilo C5-C10 no sustituido o sustituido, o aminoalquilo C1-C8 o sulfamoílo, en el que los sustituyentes y el átomo de nitrógeno del grupo sulfamoílo representan heterociclilo de 5 a 6 miembros que comprende adicionalmente 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; y es preferentemente sulfamoílo, metilsulfamoílo, propilsulfamoílo, ciclopropilmetilsulfamoílo, 2,2,2-trifluoroetilsulfamoílo, dimetilaminoetilsulfamoílo, dimetilsulfamoílo, hidroxietilmetilsulfamoílo, di(hidroxietil)sulfamoílo, o pirrolidinosulfonilo, piperidinosulfonilo, N-metilpiperazinosulfonilo

o morfolinosulfonilo, especialmente sulfamoílo o metilsulfamoílo.

Amino no sustituido o sustituido es amino sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil-C3-C8-alquilo C1-C8, aril-C5C10-alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi-C1-C8-alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, arilo C5-C10 no sustituido o sustituido, aminoalquilo C1-C8, acilo, por ejemplo formilo, alquil-C1-C8-carbonilo, aril-C5-C10-carbonilo, alquil-C1-C8sulfonilo o aril-C5-C10-sulfonilo, y es preferentemente amino, metilamino, dimetilamino, propilamino, bencilamino, hidroxietilmetilamino, di(hidroxietil)amino, dimetilamino-etilamino, acetilamino, acetil-metilamino, benzoilamino, metilsulfonilamino o fenilsulfonilamino, especialmente amino o dimetilamino.

Aminoalquilo C1-C8 es, en especial, aminoetilo, metilaminoetilo, dimetilaminoetilo o dimetilaminopropilo.

Arilo C5-C10 no sustituido o sustituido es, por ejemplo, fenilo, indenilo, indanilo, naftilo o 1,2,3,4tetrahidronaftalenilo, sustituido opcionalmente con alquilo C1-C8, alcoxi-C1-C8-alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, hidroxi, alcoxi C1-C8, metilendioxi, amino, amino sustituido, halógeno, carboxi, alcoxi-C1-C8-carbonilo, carbamoílo, sulfamoílo, ciano o nitro; preferentemente fenilo, tolilo, trifluorometilfenilo, metoxifenilo, dimetoxifenilo, metilendioxifenilo, clorofenilo o bromofenilo, pudiendo encontrarse los sustituyentes en posición orto, meta o para, preferentemente meta o para.

seleccionados entre N, O y S puede estar insaturado, parcialmente insaturado o saturado y estar condensado

1. Compuesto de fórmula I

**(Ver fórmula)**

5 en la que R0 o R2 son en cada caso independientemente hidrógeno, piperazino, N-metilpiperazino o 1-metil-4-piperidiloxi; R1 es hidrógeno, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, 1-metil-4-piperidiniloxi, 3-morfolinopropoxi o 2morfolinoetoxi; R3 es sulfamoílo, metilsulfamoílo o propilsulfamoílo; o la pareja de sustituyentes adyacentes R0 y R1 o R1 y R2 es -O-CH2-O-, o la pareja de sustituyentes adyacentes R2 y R3 es -CH2-NH-CO-o -CH2-NH-SO2-; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno, cloro, bromo, trifluorometilo o nitro; R6 es hidrógeno; R7 y R9 son en cada caso independientemente hidrógeno, metilo, isopropilo, trifluorometilo, fenilo, o-, m-o pmetoxifenilo, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi, isopropoxi, fenoxi, 3morfolinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 2-(1-imidazolil)etoxi, dimetilamino, fluoro, morfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo o ciclohexilcarbamoílo; R8 es hidrógeno, metilo, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi, trifluoro-metoxi, fenoxi, 1metil-4-piperidiloxi, 3-morfolino-propoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-(N-metilpiperazino)-propoxi, metilamino, fluoro, cloro, sulfamoílo o nitro; y R10 es metilo, butilo, metoxi, etoxi, 2-(1-imidazolil)-etoxi, metilamino, dimetilamino o fluoro; o la pareja de sustituyentes adyacentes R7 y R8 o R8 y R9 es -O-CH2-O-, o la pareja de sustituyentes adyacentes R9 y R10 es -NH-CH=CH-, CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-o -O-CF2-O-; y A es C.

2. Compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R0, R1 o R2 son respectivamente hidrógeno; R3 es sulfamoílo, metilsulfamoílo o propilsulfamoílo; R4 es hidrógeno; R5 es cloro o bromo; R6 es hidrógeno; R7 y R9 son en cada caso independientemente hidrógeno, metilo, isopropilo, trifluorometilo, fenilo, o-, m-o pmetoxifenilo, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi, isopropoxi, fenoxi, 3morfolinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 2-(1-imidazolil)etoxi, dimetilamino, fluoro, morfolinocarbonilo, piperidino-carbonilo, piperazinocarbonilo o ciclohexilcarbamoílo; R8 es hidrógeno, metilo, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi, trifluoro-metoxi, fenoxi, 1metil-4-piperidiloxi, 3-morfolino-propoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-(N-metilpiperazino)-propoxi, metilamino, fluoro, cloro, sulfamoílo o nitro; y

40 R10 es metilo, butilo, metoxi, etoxi, 2-(1-imidazolil)-etoxi, metilamino, dimetilamino o fluoro; o la pareja de sustituyentes adyacentes R7 y R8 o R8 y R9 es -O-CH2-O-, o la pareja de sustituyentes adyacentes R9 y R10 es -NH-CH=CH-, CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-o -O-CF2-O-; y A es C.

45 3. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R0, R1 o R2 son respectivamente hidrógeno, R3 es metilsulfamoílo, R4 es hidrógeno, R5 es bromo, R6 es hidrógeno, R7 y R8 son respectivamente metoxi, R9 es hidrógeno y R10 es metilo y A es C.

4. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R10, R1 o R2 son respectivamente hidrógeno, R3 es metilsulfamoílo, R4 es hidrógeno, R5 es bromo, R6 es hidrógeno, R7 y R8 son respectivamente hidrógeno y la pareja de sustituyentes adyacentes R9 y R10 es –CH2-CH2-CH2-y A es C.

5 5. Un compuesto seleccionado del grupo de compuestos formado por los que presentan los nombres o fórmulas siguientes: 2-[2-(2,5-dimetoxi-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il-amino]-N-metil-bencenosulfonamida; 2-[5-bromo-2-(2,4-dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il-amino]-N-metil-bencenosulfonamida; un compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que Rx posee uno de los significados indicados en la tabla siguiente:

**(Ver fórmula)**

(continuación) (continuación) (continuación) (continuación)

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

y 2-[5-bromo-2-(2,3-[difluorometilendioxi]fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-bencenosulfonamida; o una sal del mismo.

6. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 6 como ingrediente activo junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente 5 aceptables.

7. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades neoplásicas y trastornos del sistema inmune.

8. Combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y una o más sustancias farmacéuticas adicionales, siendo dicha sustancia farmacéutica adicional útil en el tratamiento de enfermedades neoplásicas o de trastornos del sistema inmune.