1,2,3,4-TETRAHIDRONAFTILAMINAS Y SU USO COMO AGENTES FARMACÉUTICOS.

Una 1,2,3,4-tetrahidronaftilamina acilada según la fórmula general (I) en cualquiera de sus formas estereisómeras o sus mezclas en cualquier proporción,

o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que R 1 y R 4 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en: H, halógeno y alquilo C1-C4; R 2 y R 3 son H; A y B son CH2; C es CH2 o CH-CH3; R 5 es un grupo Hetar que puede no estar sustituido o portar uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: F; Cl; Br; alquilo C1-C3; (alcoxi C1-C3)metilo; CF3; fenilo; bencilo; OH; alcoxi C1-C3; fenoxi; trifluorometoxi; 2,2,2-trifluoroetoxi; NH2; (alquil C1-C4)amino; di(alquil C1-C4)amino; (alquil C1-C3)-CONH-; (alquil C1- C3)-SO2NH-; (alquil C1-C3)-CO; fenil-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; y CN; y en la que todos los grupos fenilo y que contienen fenilo, que están opcionalmente presentes en dichos sustituyentes de dicho grupo Hetar, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógenos, CN, alquilo C1-C3, OH, alcoxi C1-C3, y CF3; el grupo Hetar es un resto de un heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en: pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, indol, benzotiofeno, benzofurano, benzotiazol, benzoimidazol, benzodioxol, quinolina, isoquinolina, cinnolina, quinazolina, y quinoxalina; con la condición de que, en el caso en que R 1 , R 2 , R 3 y R 4 sean hidrógeno, R 5 no es piridilo no sustituido o 4oxoquinolinilo sustituido o no sustituido

La presente invención se refiere a 1,2,3,4-tetrahidronaftilaminas aciladas de fórmula general (I), ofreciéndose las definiciones de R1 a R5 y A, B y C a continuación en el texto, en cualquiera de sus formas estereisómeras o sus mezclas en cualquier proporción, o sus sales farmacéuticamente aceptables, y su uso como agentes farmacéuticos.

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La NO sintasa endotelial (eNOS, NOS-III) pertenece a un grupo de tres isoenzimas que producen óxido nítrico (monóxido de nitrógeno, NO) mediante la oxidación de la arginina. El NO liberado por el endotelio tiene gran importancia en varios mecanismos cardiovasculares clave. Tiene un efecto vasodilatador e inhibe la agregación de las plaquetas, la adhesión de leucocitos al endotelio y la proliferación de células del músculo liso de la íntima.

La NO sintasa endotelial está sujeta a una regulación fisiológica y patofisiológica tanto a nivel de la 10 transcripción como después de la transcripción. La enzima ya presente en el endotelio puede experimentar una activación dependiente de calcio e independiente de calcio a través de la fosforilación de aminoácidos específicos, pero también por interacciones directas con proteínas específicas. Los estimulantes de esta liberación, normalmente transitoria, de NO son: arginina extracelular, 17β-estrógeno y el estímulo mecánico ejercido sobre la superficie luminal del endotelio por el flujo sanguíneo (esfuerzo de cizallamiento). Esto último conduce además a la regulación de la eNOS 15 a nivel de la transcripción. Por lo tanto, por ejemplo, Sessa et al. (Circ. Research, 74 (1994), 349-353) pudieron obtener un notable incremento en ecNOS mediante ejercicios y el incremento en el esfuerzo de cizallamiento asociada con éstos.

No está demostrado, sin ambigüedad, que la regulación después de la transcripción sea importante in vivo. De esta manera, por ejemplo, la administración de una dosis elevada de arginina va seguida únicamente de una mejoría 20 transitoria en la vasorrelajación dependiente del endotelio en pacientes con cardiopatía coronaria.

Por otra parte, la importancia de la regulación positiva de la proteína eNOS etá aceptada científicamente. Así, hay hallazgos que demuestran que las propiedades protectoras del inhibidor de la HMG-CoA reductasa, simvastatina, se pueden atribuir, además de a la reducción de lípidos, también en parte a un incremento en la expresión de eNOS in vivo (Endres et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95 (1998), 8880-8885). Se sabe además que las mutaciones puntuales 25 en la región 5'-flanqueante del gen eNOS ("promotor de eNOS"), y la reducción en la tasa de transcripción del gen eNOS asociada a ésta, en la población japonesa, están asociadas con un incremento en el riesgo de espasmos coronarios (Nakayama et al., Circulation, 99 (1999), 2864-2870).

Por lo tanto, actualmente se supone que los mecanismos transcripcional y post-transcripcional de la regulación de eNOS están muy alterados en un gran número de trastornos, especialmente en trastornos cardiovasculares. Incluso 30 en las primeras fases de una amplia diversidad de trastornos cardiovasculares es posible una disfunción de este tipo en el endotelio que reviste los vasos sanguíneos, que conduce a una deficiencia en NO bioactivo, que se manifiesta según avanza el trastorno en forma de cambios patofisiológicos y morfológicos medibles. De esta manera, las etapas críticas de las primeras fases de una aterogénesis se aceleran por una reducción en la liberación de NO endotelial, tal como, por ejemplo, la oxidación de lipoproteínas de baja densidad, el reclutamiento y depósito de monocitos en la íntima de 35 vasos y la proliferación de células de la íntima. Una consecuencia de la aterogénesis es la formación de placas en el interior de los vasos sanguíneos, que a su vez puede ocasionar, por medio de una disminución en el esfuerzo de cizallamiento, una mayor reducción en la liberación de NO endotelial y un mayor deterioro en la patología. Puesto que el NO endotelial también es un vasodilatador, una reducción del mismo a menudo también conduce a hipertensión que, como factor de riesgo independiente, puede provocar otras lesiones en órganos. 40

Por consiguiente, el objetivo de una estrategia terapéutica para el tratamiento de estos trastornos debe ser interrumpir esta cadena de acontecimientos aumentando la expresión de NO endotelial. De hecho, los experimentos de transferencia génica que conducen in vitro a una sobreexpresión de la NO sintasa en vasos dañados previamente pueden contrarrestar los procesos descritos y, de esta manera, demuestran que esta estrategia es correcta (Varenne et al., Hum. Gene Ther., 11 (2000), 1329). 45

En la bibliografía se describen algunos compuestos de bajo peso molecular que, en cultivos celulares, pueden producir un efecto directo sobre la transcripción y expresión de eNOS. Sin embargo, las estatinas, que ya se han

mencionado, son las únicas sustancias con las que, hasta la fecha, se ha demostrado dicho aumento en eNOS in vivo como efecto secundario. Sin embargo, a la vista de la gama conocida de efectos secundarios de esta clase de sustancias, no está claro en qué medida este efecto está presente en una dosis no problemática desde el punto de vista toxicológico.

Liao et al. reivindican en los documentos WO 99/47153 y WO 00/03746 el uso de inhibidores de rhoGTPasa y 5 agentes que influyen en la organización del citoesqueleto de actina para aumentar la eNOS en las células endoteliales y para la terapia de diversos trastornos tales como, por ejemplo, accidentes cardiovasculares o hipertensión pulmonar, no obstante, sin indicar un modo específico de lograr esto.

Por tanto, son muy necesarios compuestos que estimulen la expresión de eNOS en células endoteliales. El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que muestran esta capacidad. 10

Este objeto se logra mediante 1;2,3,4-tetrahidronaftilaminas aciladas según la fórmula general (I) en cualquiera de sus formas estereómeras o sus mezclas en cualquier proporción, o sus sales farmacéuticamente aceptables.

En la anterior fórmula (I),

R1 y R4 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en: H, halógeno y alquilo C1-C4; 15

R2 y R3 son H;

A y B son CH2;

C es CH2 o CH-CH3;

R5 es un grupo Hetar que puede no estar sustituido o portar uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: F; Cl; Br; alquilo C1-C3; (alcoxi C1-C3)metilo; CF3; fenilo; bencilo; OH; alcoxi C1-C3; fenoxi; trifluorometoxi; 20 2,2,2-trifluoroetoxi; NH2; (alquil C1-C4)amino; di(alquil C1-C4)amino; (alquil C1-C3)-CONH-; (alquil C1-C3)-SO2NH-; (alquil C1-C3)-CO; fenil-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; y CN; y en la que todos los grupos fenilo y que contienen fenilo, que están opcionalmente presentes en dichos sustituyentes de dicho grupo Hetar, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógenos, CN, alquilo C1-C3, OH, alcoxi C1-C3, y CF3;

el grupo Hetar es un resto de un heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en: pirrol, furano, tiofeno, 25 imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, indol, benzotiofeno, benzofurano, benzotiazol, benzoimidazol, benzodioxol, quinolina, isoquinolina, cinnolina, quinazolina, y quinoxalina;

con la condición de que, en el caso en que R1, R2, R3 y R4 sean hidrógeno, R5 no es piridilo no sustituido o 4-oxoquinolinilo sustituido o no sustituido.

Si en los compuestos de fórmula (I) los grupos o sustituyenes tales como, por ejemplo, alquilo, etc., pueden 30 estar presentes varias veces, todos, independientemente entre sí, tienen los significados indicados y, por tanto, en cada caso individual, pueden ser iguales o diferentes entre sí. Un ejemplo es el grupo di(alquil C1-C4)amino, en el que los sustituyentes alquilo pueden ser iguales o diferentes.

Los restos alquilo pueden ser lineales o ramificados, acíclicos o cíclicos. Esto también se aplica cuando son parte de otros grupos, por ejemplo en grupos alcoxi o grupos amino, o cuando están sustituidos. 35

Los ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, butilo, los n-isómeros de estos restos, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo. El término "alquilo" también incluye expresamente en la presente restos cicloalquilo y restos cicloalquilalquilo...

1. Una 1,2,3,4-tetrahidronaftilamina acilada según la fórmula general (I) en cualquiera de sus formas estereisómeras o sus mezclas en cualquier proporción, o su sal farmacéuticamente aceptable,

en la que 5

R1 y R4 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en:

H, halógeno y alquilo C1-C4;

R2 y R3 son H;

A y B son CH2;

C es CH2 o CH-CH3; 10

R5 es un grupo Hetar que puede no estar sustituido o portar uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: F; Cl; Br; alquilo C1-C3; (alcoxi C1-C3)metilo; CF3; fenilo; bencilo; OH; alcoxi C1-C3; fenoxi; trifluorometoxi; 2,2,2-trifluoroetoxi; NH2; (alquil C1-C4)amino; di(alquil C1-C4)amino; (alquil C1-C3)-CONH-; (alquil C1-C3)-SO2NH-; (alquil C1-C3)-CO; fenil-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; y CN; y en la que todos los grupos fenilo y que contienen fenilo, que están opcionalmente presentes en dichos sustituyentes de dicho grupo Hetar, pueden estar 15 sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógenos, CN, alquilo C1-C3, OH, alcoxi C1-C3, y CF3;

el grupo Hetar es un resto de un heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en: pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, indol, benzotiofeno, benzofurano, benzotiazol, benzoimidazol, benzodioxol, quinolina, isoquinolina, cinnolina, quinazolina, 20 y quinoxalina;

con la condición de que, en el caso en que R1, R2, R3 y R4 sean hidrógeno, R5 no es piridilo no sustituido o 4-oxoquinolinilo sustituido o no sustituido.

2. Una 1,2,3,4-tetrahidronaftilamina acilada en cualquiera de sus formas estereisómeras o sus mezclas en cualquier proporción, o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en la que 25

R1 y R4 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en:

H, halógeno y alquilo C1-C4;

R2 y R3 son H;

A y B son CH2;

C es CH2 o CH-CH3; 30

R5 se selecciona del grupo que consiste en: benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 1-(4-clorofenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-ilo, 1-(4-fluorofenil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo, 1H-indol-4-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1-isopropil-2-trifluorometil-1H-benzoimidazol-5-ilo, 1-fenil-5-difluorometil-1H-pirazol-4-ilo, 2-(4-cianofenil)-1H-benzoimidazol-5-ilo, 2,4-dimetiloxazol-5-ilo, 2,4-dimetilpirimidin-5-ilo, 2,4-dimetiltiazol-5-ilo, 2,5-dimetil-1H-pirrol-3-ilo, 2,5-dimetil-1-fenil-1H-pirrol-3-ilo, 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilo, 2,6-dicloropirid-3-ilo, 2,6-35 dimetoxipirid-3-ilo, 2,6-dimetilpirid-3-ilo, 2-amino-4,6-dimetilpirid-3-ilo, 2-amino-6-cloropirid-3-ilo, 2-aminopirid-3-ilo, 2-cloro-6-metilpirid-3-ilo, 2-cloropirid-4-ilo, 2-ciclopropil-4-metiltiazol-5-ilo, 2-dimetilamino-4-metiltiazol-5-ilo, 2-dimetilaminopirid-4-ilo, 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-ilo, 2-hidroxi-6-metilpirid-3-ilo, 2-metil-1H-benzoimidazol-5-ilo, 2-metil-3H-benzoimidazol-5-ilo, 2-metilpirid-3-ilo, 2-metil-6-trifluorometilpirid-3-ilo, 2-metiltiazol-5-ilo, 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo, 3-amino-5,6-dimetilpirazin-2-ilo, 3-amino-5-metilpirazin-2-ilo, 3-aminopirazin-2-ilo, 3H-benzoimidazol-5-40

ilo, 1H-benzoimidazol-5-ilo, 3-metilisoxazol-4-ilo, 4,6-dimetilpirid-3-ilo, 4-amino-2-metilpirimidin-5-ilo, 4-metiltiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2-metil-4-trifluorometiltiazol-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo, 5-amino-1-fenil-1H-pirazol-4-ilo, 5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 5-metilpirid-3-ilo, 5-metilpirazin-2-ilo, 6-cloropirid-3-ilo, 6-cianopirid-3-ilo, 6-dimetilaminopirid-3-ilo, 6-metoximetilpirid-3-ilo, 6-metoxipirid-3-ilo, 6-metil-2-metilaminopirid-3-ilo, 6-metilaminopirazin-2-ilo, 6-metilpirid-3-ilo, 6-trifluorometilpirid-3-ilo, y pirimidin-4-ilo. 5

3. Una 1,2,3,4-tetrahidronaftilamina acilada en cualquiera de sus formas estereisómeras o sus mezclas en cualquier proporción, o su sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que

R1, R2, R3 y R4 son H;

A, B y C son CH2. 10

4. Una 1,2,3,4-tetrahidronaftilamina acilada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en cualquiera de sus formas estereisómeras o sus mezclas en cualquier proporción, o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como producto farmacéutico.

5. El uso de una 1,2,3,4-tetrahidronaftilamina acilada en cualquiera de sus formas estereisómeras o sus mezclas en cualquier proporción, o su sal farmacéuticamente aceptable, según la fórmula general (Ia) 15

en la que

R1 y R4 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en:

H, halógeno y alquilo C1-C4;

R2 y R3 son H; 20

A es CH2;

B es CH2;

C es CH2 o CH-CH3;

R5 es fenilo o un grupo Hetar, pudiendo estar ambos no sustituidos o portar uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: F; Cl; Br; alquilo C1-C3; (alcoxi C1-C3)metilo; CF3; fenilo; bencilo; OH; alcoxi C1-C3; 25 fenoxi; trifluorometoxi; 2,2,2-trifluoroetoxi; NH2; (alquil C1-C4)amino; di(alquil C1-C4)amino; (alquil C1-C3)-CONH-; (alquil C1-C3)-SO2NH-; (alquil C1-C3)-CO; fenil-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; y CN; y en la que todos los grupos fenilo y que contienen fenilo, que están opcionalmente presentes en dichos sustituyentes de dicho fenilo o de dicho grupo Hetar, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógenos, CN, alquilo C1-C3, OH, alcoxi C1-C3, y CF3; 30

el grupo Hetar es un resto de un heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en: pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, indol, benzotiofeno, benzofurano, benzotiazol, benzoimidazol, benzodioxol, quinolina, isoquinolina, cinnolina, quinazolina, y quinoxalina;

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, angina de pecho 35 estable o inestable, enfermedad cardíaca coronaria, angina de Prinzmetal, síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares, trombosis, enfermedad oclusiva arterial periférica, disfunción endotelial, aterosclerosis, reestenosis, lesiones endoteliales después de PTCA, hipertensión, hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión secundaria, hipertensión renovascular, glomerulonefritis crónica, disfunción eréctil, arritmia ventricular, diabetes, complicaciones de la diabetes, nefropatía, retinopatía, 40 angiogénesis, asma bronquial, insuficiencia renal crónica, cirrosis hepática, osteoporosis, funcionamiento limitado

de la memoria o una capacidad limitada para aprender, o para la disminución del riesgo cardiovascular en mujeres postmenopáusicas o después de la toma de anticonceptivos.

6. El uso según la reivindicación 5, en el que en la fórmula (Ia)

R1 y R4 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en:

H, halógeno y alquilo C1-C4; 5

R2 y R3 son H;

A y B son CH2;

C es CH2 o CH-CH3;

R5 se selecciona del grupo que consiste en: 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-(alcoxi C1-C3)fenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-bromo-4-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 4-cloro-2-10 metilfenilo, 2-hidroxi-4-metilfenilo, 2-hidroxi-4-etoxifenilo, 2-metoxi-4-metilfenilo, 4-fenoxifenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 1-(4-clorofenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-ilo, 1-(4-fluorofenil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo, 1H-indol-4-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1-isopropil-2-trifluorometil-1H-benzoimidazol-5-ilo, 1-fenil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-ilo, 2-(4-cianofenil)-1H-benzoimidazol-5-ilo, 2,4-dimetiloxazol-5-ilo, 2,4-dimetilpirimidin-5-ilo, 2,4-dimetiltiazol-5-ilo, 2,5-dimetil-1H-pirrol-3-ilo, 2,5-dimetil-1-fenil-1H-15 pirrol-3-ilo, 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilo, 2,6-dicloropirid-3-ilo, 2,6-dimetoxipirid-3-ilo, 2,6-dimetilpirid-3-ilo, 2-amino-4,6-dimetilpirid-3-ilo, 2-amino-6-cloropirid-3-ilo, 2-aminopirid-3-ilo, 2-cloro-6-metilpirid-3-ilo, 2-cloropirid-4-ilo, 2-ciclopropil-4-metiltiazol-5-ilo, 2-dimetilamino-4-metiltiazol-5-ilo, 2-dimetilaminopirid-4-ilo, 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-ilo, 2-hidroxi-6-metilpirid-3-ilo, 2-metil-1H-benzoimidazol-5-ilo, 2-metil-3H-benzoimidazol-5-ilo, 2-metilpirid-3-ilo, 2-metil-6-trifluorometilpirid-3-ilo, 2-metiltiazol-5-ilo, 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo, 3-amino-5,6-dimetilpirazin-2-ilo, 3-20 amino-5-metilpirazin-2-ilo, 3-aminopirazin-2-ilo, 3-dimetilamino-4-metilfenilo, 3-dimetilaminofenilo, 3H-benzoimidazol-5-ilo, 1H-benzoimidazol-5-ilo, 3-metansulfonilamino-2-metilfenilo, 3-metansulfonilaminofenilo, 3-metilisoxazol-4-ilo, 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo, 4,6-dimetilpirid-3-ilo, 4-amino-2-metilpirimidin-5-ilo, 4-cloro-3-metansulfonilaminofenilo, 4-metil-3-metilaminofenilo, 4-metiltiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2-metil-4-trifluorometiltiazol-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo, 5-amino-1-fenil-1H-pirazol-4-ilo, 5-metil-1-fenil-1H-pirazol-25 4-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 5-metilpirid-3-ilo, 5-metilpirazin-2-ilo, 6-cloropirid-3-ilo, 6-cianopirid-3-ilo, 6-dimetilaminopirid-3-ilo, 6-metoximetilpirid-3-ilo, 6-metoxipirid-3-ilo, 6-metil-2-metilaminopirid-3-ilo, 6-metilaminopirazin-2-ilo, 6-metilpirid-3-ilo, 6-trifluorometilpirid-3-ilo, y pirimidin-4-ilo.

7. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6, en el que en la fórmula (Ia)

R1, R2, R3 y R4 son H; 30

A, B y C son CH2.

8. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que el medicamento es para el tratamiento de la angina de pecho estable, la enfermedad cardíaca coronaria, la hipertensión, la disfunción endotelial, la aterosclerosis o las complicaciones de la diabetes.

9. Una preparación farmacéutica, que comprende una dosis eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) 35 según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en cualquiera de sus formas estereoisómeros o sus mezclas en cualquier proporción y/o su sal farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Una preparación farmacéutica según la reivindicación 9, en la que la preparación farmacéutica está en forma de una píldora, comprimido, comprimido lacado, comprimido revestido con azúcar, gránulo, cápsula de gelatina dura o blanda, disolución acuosa, alcohólica u oleosa, jarabe, emulsión o suspensión, supositorio, disolución para 40 inyección o infusión, ungüento, tintura, pulverizado, sistemas terapéuticos transdérmicos, pulverizado nasal, mezcla en aerosol, microcápsula, implante o varilla.

11. Un método para la síntesis de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, comprendiendo dicho método una reacción de acoplamiento de la respectiva 1,2,3,4-tetrahidronaftilamina con un ácido o cloruro de ácido apropiados, en presencia de una base apropiada y/o de un agente de acoplamiento apropiado, 45 opcionalmente seguido de la funcionalización del compuesto obtenido de esta manera.