Un método para valorar la insuficiencia cardíaca en un individuo que comprende los pasos de a) medir en una muestra obtenida del individuo la concentración de la proteína marcador Nogo-C,

b) opcionalmente medir en la muestra la concentración de uno o más marcadores diferentes de insuficiencia cardíaca seleccionados de entre el grupo que consiste en un marcador de péptido natriurético, un marcador de troponina cardíaca y un marcador de inflamación, y c) valorar la insuficiencia cardíaca mediante la comparación de la concentración determinada en el paso (a) y opcionalmente las concentraciones determinadas en el paso (b) con la concentración de este marcador o estos marcadores como se ha establecido en una muestra control, en el que un aumento del nivel de proteína Nogo C es indicativo de insuficiencia cardíaca

Utilización de Nogo-C en la detección de la insuficiencia cardíaca.

Campo de la invención

La presente invención está relacionada con un método para valorar la insuficiencia cardíaca en un individuo que comprende los pasos de a) medir en una muestra obtenida del individuo la concentración del marcador Nogo-C, de b) opcionalmente medir en la muestra la concentración de uno o más marcadores diferentes de insuficiencia cardíaca, y de valorar la insuficiencia cardíaca mediante la comparación de la concentración determinada en el paso (a) y opcionalmente las concentraciones determinadas en el paso (b) con la concentración de este marcador o estos marcadores que se han establecido en una muestra control. También se describe la utilización de Nogo-C como proteína marcador en la valoración de la insuficiencia cardíaca, una combinación de marcadores que comprende Nogo-C y un equipo para la medida de Nogo-C.

Antecedentes de la invención

La insuficiencia cardíaca (IC) es un importante problema de salud pública que está en crecimiento. En los Estados Unidos por ejemplo aproximadamente 5 millones de pacientes tienen IC y a alrededor de 550.000 pacientes se les diagnostica IC por primera vez cada año (En: American Heart Association, Heart Disease and Stroke Statistics: 2005 Update, Dallas, Texas; American Heart Association (2005)). De forma similar, las estadísticas de los Estados Unidos muestran que la IC es la razón principal de entre 12 y 15 millones de visitas médicas y 6,5 millones de días de hospitalización cada año. Entre 1990 y 1999, el número de hospitalizaciones anuales ha aumentado de aproximadamente 810.000 a alrededor de 1 millón de IC como diagnóstico principal y de 2,4 a 3,6 millones de IC como diagnóstico principal o secundario. En 2001, cerca de 53.000 pacientes murieron de IC como causa primaria. La insuficiencia cardíaca es esencialmente un estado propio de los ancianos, y por lo tanto el ampliamente conocido "envejecimiento de la población" también contribuye al aumento de la incidencia de IC. La incidencia de IC es de alrededor de 10 de cada 1000 en la población de más de 65 años. Sólo en los Estados Unidos, los costes totales estimados directos e indirectos de la IC en el 2005 fueron aproximadamente de 27,9 billones de dólares y se gastan aproximadamente 2,9 billones de dólares anuales en fármacos para el tratamiento de la IC (véase la estadística de la AHA citada anteriormente).

Insuficiencia cardíaca

La insuficiencia cardíaca se caracteriza por una pérdida de la capacidad del corazón de bombear tanta sangre como el cuerpo necesita. Insuficiencia no significa que el corazón deje de bombear sino que falla el bombeo de sangre efectivo que sería necesario.

Tanto la NYHA [New York Heart Association] como la ACC/AHA [American Association of Cardiology/American Heart Association] han establecido clases funcionales de IC para medir la progresión de la enfermedad. El esquema de clasificación de la NYHA consta de cuatro clases de estadios de enfermedad: la clase 1 es asintomática a cualquier nivel de esfuerzo. La clase 2 es sintomática con esfuerzo intenso y las clases III y IV son sintomáticas con un esfuerzo ligero y sin esfuerzo, respectivamente.

En el esquema de cuatro fases de la ACC/AHA, La fase A es asintomática pero en riesgo de desarrollar una IC. En la fase B existe evidencia de disfunción cardíaca sin síntomas. En la fase C existe evidencia de disfunción cardíaca con síntomas. En la fase D, el sujeto tiene síntomas de IC a pesar de una terapia intensiva.

Etiología de la IC

A nivel médico, la insuficiencia cardíaca (IC) se debe apreciar como una enfermedad compleja. Puede estar causada por la aparición de un evento desencadenante como un infarto de miocardio (ataque al corazón) o ser secundario a otras causas como la hipertensión, diabetes o malformaciones cardíacas como la enfermedad valvular. El infarto de miocardio o otras causas de la IC resultan en una disminución inicial de la capacidad de bombeo del corazón, por ejemplo al dañarse la musculatura del corazón. Esta disminución de la capacidad de bombeo puede no ser notoria inmediatamente, debido a la activación de uno o más mecanismos de compensación. Sin embargo, se ha descrito que la progresión de la IC es independiente del estado hemodinámico del paciente. Por lo tanto, los cambios nocivos causados por la enfermedad están presentes y progresan incluso mientras el paciente permanece asintomático. De hecho, los mecanismos de compensación que mantienen la función cardiovascular normal durante las fases tempranas de la IC pueden contribuir en realidad a la progresión de la enfermedad a largo plazo, por ejemplo ejerciendo efectos deletéreos en el corazón y su capacidad de mantener un nivel suficiente de flujo sanguíneo en circulación.

Algunos de los cambios patofisiológicos más importantes que aparecen en la IC son (i) la activación del eje hipotalámico pituitario-adrenal, (ii) disfunción endotelial sistémica y (iii) remodelado del miocardio.

(i) Las terapias específicamente dirigidas a contrarrestar la activación del eje hipotalámico pituitario-adrenal incluyen los agentes bloqueantes beta-adrenérgicos (ß-bloqueantes), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), ciertos bloqueantes de los canales de calcio, nitratos y agentes bloqueantes de la endotelina-1. Los bloqueantes de los canales de calcio y los nitratos, aunque provocan una mejora clínica no se ha demostrado claramente que prolonguen la supervivencia, mientras que se ha demostrado que los ß-bloqueantes y los inhibidores de la ACE prolongan significativamente la vida, así como los antagonistas de la aldosterona. En estudios experimentales que utilizan agentes bloqueantes de la endotelina-1 se ha demostrado que éstos tienen un efecto beneficioso.

(ii) La disfunción endotelial sistémica es una característica conocida de la IC y está claramente presente en el momento en el que aparecen signos de disfunción ventricular izquierda. La disfunción endotelial es importante respecto a la importante relación de la microcirculación del miocardio con los miocitos cardíacos. Evidencias sugieren que la disfunción microvascular contribuye significativamente a la disfunción de los miocitos y los cambios morfológicos que conducen a la insuficiencia de miocardio progresiva. En términos de la patofisiología subyacente, las evidencias sugieren que la disfunción endotelial puede estar causada por una deficiencia relativa de NO, lo que puede atribuirse a un incremento de la formación de O₂ vascular por una oxidasa dependiente de NADH y el subsiguiente exceso de depuración de NO. Los factores que potencialmente contribuyen al aumento de producción de O₂ incluyen el aumento del tono simpático, la norepinefrina, angiotensina II, endotelina-1 y TNF-a. Además, los niveles de IL-10, una citoquina anti-inflamatoria clave, son inadecuadamente bajos en relación con los niveles de TNF-a. Actualmente se cree que los niveles elevados de TNF-a, con citoquinas proinflamatorias asociadas, lo que incluye IL-6 y receptores TNF-a solubles, tienen un papel significativo en la evolución de la IC al causar una disminución de la contractilidad del miocardio, dilatación biventricular e hipotensión, y probablemente están involucrados en la activación y disfunción endotelial. También se cree que el TNF-a puede tener un papel en el hasta el momento inexplicado desgaste muscular que aparece en los pacientes de IC severo. Estudios preliminares en un bajo número de pacientes con terapia de receptor del TNF soluble indican mejoras en la clasificación funcional NYHA y en el bienestar del paciente, medido mediante índices de calidad de vida.

(iii) El remodelado del miocardio es un proceso complejo que acompaña la transición de insuficiencia cardíaca asintomático a sintomático, y que puede describirse como una serie de cambios adaptativos en el miocardio, como alteraciones en la forma, masa y volumen ventricular (Piano, M.R., et al. J. Cardiovasc. Nurs. 14 (2000) 1-23, quiz 119-120; Molkentin, J.D., Ann. Rev. Physiol. 63 (2001) 391-426). Los componentes principales del remodelado del miocardio son las alteraciones en la biología de los miocitos, como la hipertrofia de los miocitos, la pérdida de miocitos por necrosis o apoptosis, alteraciones en la matriz extracelular y alteraciones en la geometría de la cámara ventricular. No está claro si el remodelado del miocardio es simplemente la respuesta final del órgano que aparece tras años de exposición a los efectos tóxicos de la estimulación neurohormonal a largo plazo, o si el remodelado del miocardio contribuye...

1. Un método para valorar la insuficiencia cardíaca en un individuo que comprende los pasos de a) medir en una muestra obtenida del individuo la concentración de la proteína marcador Nogo-C, b) opcionalmente medir en la muestra la concentración de uno o más marcadores diferentes de insuficiencia cardíaca seleccionados de entre el grupo que consiste en un marcador de péptido natriurético, un marcador de troponina cardíaca y un marcador de inflamación, y c) valorar la insuficiencia cardíaca mediante la comparación de la concentración determinada en el paso (a) y opcionalmente las concentraciones determinadas en el paso (b) con la concentración de este marcador o estos marcadores como se ha establecido en una muestra control, en el que un aumento del nivel de proteína Nogo C es indicativo de insuficiencia cardíaca.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que además se caracteriza porque dicha muestra se selecciona de entre el grupo que consiste en suero, plasma y sangre total.

3. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, que además se caracteriza porque dichos uno o más marcadores diferentes se seleccionan de entre el grupo que consiste en un marcador de péptido natriurético, un marcador de troponina cardíaca y un marcador de inflamación.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 3, que además se caracteriza porque dicho uno o más marcadores diferentes es NT-proBNP.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 3, que además se caracteriza porque dicho uno o más marcadores diferentes es troponina T.

6. La utilización de la proteína Nogo-C, en un ensayo in vitro, como molécula marcadora para la valoración de la insuficiencia cardíaca.

7. La utilización en un ensayo in vitro, de una combinación de marcadores que comprende Nogo-C y uno o más marcadores diferentes de insuficiencia cardíaca para la valoración de la insuficiencia cardíaca.

8. La utilización de la combinación de marcadores de acuerdo con la reivindicación 7, en la que uno o más marcadores diferentes se seleccionan de entre el grupo que consiste en un marcador de péptido natriurético, un marcador de troponina cardíaca y un marcador de inflamación.

9. La utilización de una combinación de marcadores de acuerdo con la reivindicación 8 que comprende al menos Nogo-C y NT-proBNP.

10. Un equipo para realizar el método de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende los reactivos necesarios para medir específicamente Nogo-C y opcionalmente uno o más marcadores diferentes de insuficiencia cardíaca.

11. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el marcador Nogo-C se mide en una muestra obtenida de un individuo con riesgo de insuficiencia cardíaca.