UTILIZACION DE INHIBIDORES DE TIROSINA-QUINASA PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES.

Utilización de 4-(4-metilpiperacina-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridina-3-il)pirimidina-2-ilamino)fenil]-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para la cura o prevención de la diabetes

Utilización de inhibidores de tirosina-quinasa para el tratamiento de la diabetes.

La presente invención hace referencia a la utilización de 4-(4-metilpiperacina-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridina-3-il)pirimidina-2-ilamino)fenil]-benzamida, en adelante "Compuesto 1", o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la diabetes, por ejemplo diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2, al Compuesto I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la utilización en el tratamiento de la diabetes, por ejemplo diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2.

Leyenda de las figuras

Figura 1. La producción de NO inducida con citoquina no se ve afectada por 10 µM del Compuesto I, por ejemplo la sal I, en células bTC-6 e islotes de rata aislados. Los resultados son media ± SEM para tres observaciones independientes.

Figura 2. El Compuesto I, por ejemplo la sal I, protege parcialmente células islotes humanas contra óxido nítrico. Los resultados son media ± SEM para tres donantes separados.

Figura 3. Las tasas de apoptosis en células bTC-6 tratadas con siARN de secuencia aleatoria o siARN específico para la c-Abl. El tratamiento con citoquina (IL-1ß + IFN-? + TNF-a) se inicia 24 horas antes del análisis de células. La apoptosis se cuantifica mediante la citometría de flujo. Los resultados son media ± SEM para 3-4 observaciones.

Más de un millón de estadounidenses tienen diabetes tipo 1, también llamada diabetes mellitus insulino-dependiente, abreviada como DMID, o diabetes juvenil. En la diabetes tipo 1, el páncreas de una persona produce poca o nada de insulina, una hormona necesaria para la vida. Aunque las causas no se conocen del todo, la diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune multifactorial que se produce tras la destrucción específica y progresiva de las células beta en el páncreas que producen insulina. Es una de las enfermedades de la niñez crónicas más costosas y una de las que nunca se deja atrás. Mientras que la insulina le permite a una persona permanecer vivo, no cura la diabetes ni evita sus efectos eventuales y devastadores: insuficiencia renal, ceguera, daños al sistema nervioso, amputaciones, ataque cardíaco y accidente cerebrovascular. Para mantenerse con vida, los que padecen diabetes tipo 1 deben recibir múltiples inyecciones de insulina diariamente o recibir insulina de forma continua a través de una bomba, y medir su nivel de azúcar pinchándose los dedos para obtener sangre seis o más veces por día. Al tratar de equilibrar las inyecciones de insulina con la cantidad de alimentos que ingieren, las personas con diabetes tipo 1 debe prepararse constantemente para potenciales reacciones ante hipoglucemia, es decir, bajo nivel de azúcar en sangre, e hiperglucemia, es decir, alto nivel de azúcar en sangre, las cuales pueden ser letales. A pesar de la atención rigurosa a mantener una dieta y un régimen de ejercicio saludables e inyectarse siempre la cantidad apropiada de insulina, muchos otros factores pueden afectar negativamente el control de azúcar en sangre de una persona, incluyendo: estrés, cambios hormonales, períodos de crecimiento, actividad física, medicamentos, enfermedades/infecciones y fatiga. Incluso con insulina, la diabetes tipo 1 usualmente produce una reducción drástica de la calidad de vida y reduce la vida promedio en 15 años. Cada año aproximadamente 30000 estadounidenses reciben un diagnóstico de diabetes tipo 1, de los cuales más de 13000 son niños. Es decir, 35 niños diarios.

La diabetes tipo 2, también llamada diabetes mellitus no insulino-dependiente, abreviada como DMNID, o diabetes del adulto, usualmente se asocia con la obesidad, la resistencia a la insulina y una relativa falta de insulina. Aunque esta forma de diabetes no requiere insulina en la mayoría de los casos, hay similitudes destacables entre ella y la diabetes tipo 1. Por ejemplo, actualmente hay consenso en cuanto a que hay una falta total de células beta que producen insulina también en la diabetes tipo 2, y que esta deficiencia de células beta probablemente se deba a una mayor tasa de muerte de células beta. Por lo tanto, el tratamiento farmacológico que lleva a la protección contra la muerte de células beta puede resultar útil como tratamiento tanto de la diabetes tipo 1 como de la diabetes tipo 2.

La WO01/64200 muestra la utilización de tirosina quinasa del receptor de PDGF, especialmente el Compuesto I en relación al tratamiento de la nefropatía diabética y la glomerulonefritis proliferativa. La nefropatía diabética es la causa más común de la insuficiencia renal en su estadio final. Los datos en WO01/64200 se limitan al efecto del Compuesto I en la proliferación celular mesangial y en la proteinuria.

Sorprendentemente, se encontró que el Compuesto I inhibidor de tirosina quinasa c-Abl o una sal farmacéuticamente aprobada del mismo, por ejemplo la SAL I, es particularmente útil para el tratamiento de la diabetes, por ejemplo, diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2. Inesperadamente, se encontró que el Compuesto I inhibidor de tirosina quinasa c-Abl o una sal farmacéuticamente aprobada del mismo, por ejemplo la SAL I, puede utilizarse para curar o prevenir la diabetes, por ejemplo, diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2.

El Compuesto I es 4-(4-metilpiperacina-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridina-3-il)pirimidina-2-ilamino)fenil]-benzamida que tiene la siguiente fórmula

La base libre del Compuesto I, sus sales aceptables y su preparación se reivindican en la patente europea otorgada 0564409. La base libre del Compuesto I corresponde a la parte de la molécula activa. La sal del Compuesto I de adición de ácido monometanosulfónico, en adelante llamada "Sal I", y una forma cristalina preferente de la misma, por ejemplo la forma cristalina beta, se describen en la solicitud de patente WO99/03854 en virtud del PCT publicada el 28 de enero de 1999.

Más preferentemente, la invención se refiere a la utilización del Compuesto I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo, para la elaboración de un fármaco contra la diabetes, por ejemplo, la diabetes tipo 1 o tipo 2.

El inhibidor tirosina quinasa c-Abl utilizado según la presente invención es 4-(4-metilpiperacina-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridina-3-il)pirimidina-2-ilamino)fenil]-benzamida, en adelante Compuesto I, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

La presente invención se refiere a la utilización de 4-(4-metilpiperacina-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridina-3-il)pirimidina-2-ilamino)fenil]-benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferentemente 4-(4-metilpiperacina-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridina-3-il)pirimidina-2-ilamino)fenil]-benzamida para la elaboración de un medicamento para curar la diabetes, por ejemplo, la diabetes tipo 1 o tipo 2.

En la presente descripción, el término "tratamiento" incluye tanto el tratamiento profiláctico o preventivo como el tratamiento curativo o supresor de la enfermedad, incluyendo el tratamiento de pacientes en riesgo de diabetes como el de pacientes enfermos. Este término también incluye el tratamiento para retardar la progresión de la enfermedad.

Al utilizar el término "suprimir y/o revertir la diabetes" el solicitante quiere decir que la enfermedad de diabetes deja de estar presente en el paciente o que la enfermedad es menos seria que antes del tratamiento o sin éste.

El término "cura" como se lo utiliza en la presente significa que el tratamiento lleva a la remisión de la diabetes o de episodios continuos de diabetes.

Los términos "profiláctico" o "prevenir" significan la prevención de la aparición o recurrencia de diabetes.

El término "retardar la progresión" como se lo utiliza en la presente significa que la administración del compuesto activo a pacientes en un pre-estado o en una fase temprana de diabetes evita que la enfermedad evolucione más o reduce la evolución de la enfermedad en comparación con la evolución de la enfermedad sin la administración del compuesto activo.

Las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden prepararse en una manera conocida per se y son aquellas adecuadas para la administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a animales de sangre caliente, incluyendo humanos, que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un ingrediente farmacológicamente activo, solo o en combinación...

1. Utilización de 4-(4-metilpiperacina-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridina-3-il)pirimidina-2-ilamino)fenil]-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para la cura o prevención de la diabetes.

2. Utilización de 4-(4-metilpiperacina-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridina-3-il)pirimidina-2-ilamino)fenil]-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para curar la diabetes.

3. Utilización de 4-(4-metilpiperacina-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridina-3-il)pirimidina-2-ilamino)fenil]-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para prevenir la diabetes.

4. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde la diabetes es diabetes tipo 1.

5. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde la diabetes es diabetes tipo 2.

6. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 5 donde la 4-(4-metilpiperacina-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridina-3-il)pirimidina-2-ilamino)fenil]-benzamida se encuentra en la forma de una sal de monometanosulfanato.