UTILIZACION DE DERIVADOS DE INDOLIZINA 1,2,3 SUSTITUIDOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES ASOCIADAS A UNA ANGIOGENESIS PATOLOGICA COROIDIANA.

Utilización de derivados de indolizina 1,2,3 sustituidos, de fórmula general I siguiente:

Utilización de derivados de indolizina 1,2,3 sustituidos para el tratamiento de enfermedades asociadas a una angiogénesis patológica coroidiana.

Se ha mostrado in vitro e in vivo que varios factores de crecimiento participan en la creación de un desequilibrio proangiógeno, que conduce a la proliferación incontrolada de las células endoteliales, observada en los fenómenos de neovascularización. El FGF2 o bFGF (Factor del Crecimiento Fibroblástico 2 o b) es el primero y el mejor caracterizado. FGF2 es una proteína de 18000D que induce la proliferación, la migración y la producción de proteasas por las células endoteliales en cultivo y la neovascularización in vivo. FGF2 interacciona con las células endoteliales por medio de dos clases de receptores, los receptores de alta afinidad de actividad tirosina quinasa (FGFR) y los receptores de baja afinidad de tipo heparán sulfato proteoglicano (HSPG) situado en la superficie de las células y en las matrices extracelulares. Mientras que el papel paracrino del FGF2 sobre las células endoteliales se ha descrito ampliamente, el FGF2 podría igualmente intervenir sobre estas células mediante un proceso autocrino. Así, FGF2 y sus receptores representan dianas muy pertinentes para las terapias dirigidas a inhibir los procesos de angiogénesis (Keshet E, Ben-Sasson SA.,. J. Clin. Invest, (1999), vol 501, pp104-1497; Presta M, Rusnati M, Dell'Era P, Tanghetti E, Urbinati C, Giuliani R et al, Nueva York: Plenum Publishers, (2000), pp7-34, Billottet C, Janji B, Thiery J.P., Jouanneau J, Oncogene, (2002) vol 21, pp8128-8139).

Un estudio reciente ha mostrado, a través de un modelo de estudio experimental realizado sobre un ojo de ratón, la implicación de los FGF sobre la neovascularización (Rousseau et al. Involvement of Fibroblasts Growth Factors in choroïdal angiogenesis and retinal vascularization, Experimental Eye Research, Laboratoire des Mécanismes Moléculaires de l'angiogénèse, INSERM EML01-13, Universidad de Bordeaux, Francia, 13 mayo 2003, p.147-156). El papel preciso de los FGF y de sus receptores en los procesos de angiogénesis patológica del ojo, en particular de la coroide, es sin embargo desconocido y abre la vía a hipótesis a veces divergentes (Tobe et al., Targeted disruption of the FGF2 gene does not prevent choroïdal neovascularization in a murine model, Am. J. Pathol. 153, 1641-1646, 1998/Yamada et al., Cell injury unmasks a latent proangiogenic phenotype in mice with increased expression of FGF2 in the retina, J. Cell Physiol. 185, 135-142, 2000).

La solicitud de patente internacional WO 03/084956 describe derivados, inhibidores de los FGF, útiles entre otros, en el tratamiento de patologías en las que la angiogénesis parece influir de forma importante en la progresión, tales como, por ejemplo, las enfermedades inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide o las IBD (Enfermedades Inflamatorias Intestinales). La solicitud de patente internacional WO 03/084956 describe igualmente que tales compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades como consecuencia de complicaciones vasculares de la diabetes, como la retinopatía diabética en la que los vasos sanguíneos de la retina pueden fisurarse u obstruirse.

Se ha encontrado ahora que ciertos derivados de indolizina 1, 2, 3 sustituidos, que son antagonistas de los receptores de los FGF, denominados FGFR, son útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas a una angiogénesis patológica coroidea. De forma sorprendente, estos compuestos son también activos cuando se administran por vía oral o por vía local, especialmente por vía intraocular. La presente invención se refiere por tanto a la utilización de derivados de indolizina 1, 2, 3 sustituidos para la preparación de medicamentos útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas a una angiogénesis patológica coroidea, derivados que corresponden a la fórmula general 1 siguiente:

en la que:

R₁ representa un radical hidroxi, un radical alcoxi lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, un radical carboxi, un radical alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono o un radical de fórmula:

en las que

R₂ representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un radical de halogenuro de alquilo de 1 a 5 átomos de carbono que comprende de 3 a 5 átomos de halógeno, un radical cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, con uno o varios radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, uno o varios radicales carboxi o con uno o varios radicales alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono,

A representa un radical -CO-, -SO- o -SO₂-,

R₃ y R₄ iguales o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, un radical amino, un radical carboxi, un radical alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical hidroxiamino, un radical de fórmula

en las...

1. Utilización de derivados de indolizina 1,2,3 sustituidos, de fórmula general I siguiente:

en la que:

R₁ representa un radical hidroxi, un radical alcoxi lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, un radical carboxi, un radical alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono o un radical de fórmula:

en las que

R₂ representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un radical de halogenuro de alquilo de 1 a 5 átomos de carbono que comprende de 3 a 5 átomos de halógeno, un radical cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, con uno o varios radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, uno o varios radicales carboxi o con uno o varios radicales alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono,

A representa un radical -CO-, -SO- o -SO₂-,

R₃ y R₄ iguales o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, un radical amino, un radical carboxi, un radical alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical hidroxiamino, un radical de fórmula

en las que n, m, Alk, R₅, R₆, y R₇, tienen el significado anteriormente dado para R_1; y

R₉ y R₁₀ iguales o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono,

R₁₁ representa un átomo de hidrógeno o un radical -Alk-COOR₁₂ donde R₁₂ representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un radical bencilo,

HetN representa un heterociclo de 5 ó 6 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno y oxígeno;

o bien R₃ y R₄ forman juntos un heterociclo insaturado de 5 a 6 miembros,

con la condición sin embargo de que cuando R₃ represente un radical alcoxi y R₄ represente un radical -O-Alk-NR₉R₁₀ o un radical hidroxi, R₁ no represente un radical alcoxi,

opcionalmente en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables

para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades asociadas a una angiogénesis patológica coroidiana, elegidos entre la degeneración macular asociada a la edad (DMLA), la miopía fuerte, el pseudo xantoma, el síndrome de histoplasmosis presunta, la toxoplasmosis, la sarcoidosis y la enfermedad de Behcet.

2. Utilización según la reivindicación 1 de compuestos de fórmula general I en la que:

R₁ representa un radical hidroxi, un radical alcoxi lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, un radical carboxi, un radical alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono o un radical de fórmula:

en las que

R₂ representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un radical trifluorometilo, un radical cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, con uno o varios radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, con uno o varios radicales carboxi o con uno o varios radicales alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono,

A representa un radical -CO-, -SO₂-,

R₃ y R₄ iguales o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, un radical amino, un radical carboxi, un radical alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono, un radical nitro, un radical hidroxiamino, un radical de fórmula

en las que n, m, Alk, R₅, R₆, y R₇, tienen el significado anteriormente dado para R_1; y

R₉ y R₁₀ iguales o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono,

R₁₁ representa un átomo de hidrógeno o un radical -Alk-COOR₁₂ donde R₁₂ representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un radical bencilo,

HetN representa un heterociclo de 5 o 6 miembros que comprenden al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno y oxígeno, opcionalmente en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, de compuestos de fórmula general 1, en la que:

R₁ representa un radical alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, un radical carboxi, un radical -O-Alk-COOH en la que Alk representa un radical alquileno lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, un radical de fórmula -O-Alk-Ph en la que Alk representa un radical alquileno de 1 a 5 átomos de carbono y Ph representa un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno o con uno o varios radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono o con uno o varios radicales carboxi, un radical de fórmula -NH-CO-Ph, un radical de fórmula -NH-SO₂-Ph o un radical de fórmula -NH-CO-NH-Ph,

R₂ representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono,

A representa un radical -CO-,

R₃ y R₄ diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, un radical amino, un radical carboxi, un radical alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono,

opcionalmente en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, de compuestos de fórmula general 1 elegidos entre:

opcionalmente en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.