El uso de toxina botulínica en la preparación de una composición farmacéutica para tratar una disfunción recalcitrante de evacuación

Uso de toxina botulínica para el tratamiento de disfunción recalcitrante de evacuación.

Campo de la invención

La presente invención proporciona métodos para tratar trastornos urológicos mediados neuronalmente y trastornos conexos, por ejemplo hiperplasia prostática benigna (BPH) y prostatitis. Esto se realiza administrando una composición que incluye toxina botulínica.

Antecedentes de la invención

Muchas afecciones médicas en urología tienen su origen en una disfunción espástica de los arcos reflejos sacros. Ejemplos de dichas afecciones incluyen el dolor pélvico (por ejemplo, cistitis intersticial, endometriosis, prostadinia, síndromes de inestabilidad uretral), elementos miofasciales pélvicos (por ejemplo, esfínter elevador, dismenorrea, fístula anal, hemorroides), incontinencia urinaria (por ejemplo, vejiga inestable, esfínter inestable), trastornos de la próstata (por ejemplo, BPH, prostatitis, cáncer de próstata), infección recurrente (secundaria a espasticidad del esfínter) y retención urinaria (secundaria a esfínter espástico, cuello de vejiga hipertrofiado) y disfunción neurogénica de la vejiga (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, lesión de la médula espinal, apoplejía, esclerosis múltiple, reflejo espasmódico).

La próstata es una glándula parcialmente glandular y parcialmente fibromuscular del sistema reproductor masculino. Durante el envejecimiento, la próstata tiende a agrandarse (hipertrofia). Este agrandamiento prostático puede conducir a la obstrucción uretral y disfunción de la evacuación.

El agrandamiento prostático es un acontecimiento común en hombres de edad avanzada. Lytton y otros (Lytton, B., Emery, J.M. y Harvard, B.M. [1973] 99: 639-645) estimaron que un hombre de 45 años de edad tenía un 10% de riesgo de cirugía de próstata a la edad de 70. Un informe censal de EE.UU. estima que hay 30 millones de personas hoy día con más de 65 años de edad. Este segmento de la población está previsto que se eleve a 50 millones en los próximos 30 años. Por lo tanto, el número de hombres con agrandamiento prostático también aumentará. Según los informes emitidos por el Consejo Asesor Nacional de Enfermedades del Riñón y Urológicas, se realizaron 425.000 prostatactomías en los Estados Unidos en 1989. Basándose en el crecimiento de la población se estima que el número de prostatactomías realizadas anualmente se elevará hasta 800.000/año en el año 2020.

La uretra pasa a través de la próstata (uretra prostática) cuando sale hacia el orificio uretral externo. La uretra tiene cinco lóbulos distintos que son evidentes a las 12 semanas en el feto humano (Lowsley, O.S. Am. J. Anat. [1912] 13: 299-349). Aunque la ramificación lobular encontrada en el feto no es visible en la próstata prepubescente, los lóbulos medios anterior y posterior son usados para describir la próstata agrandada.

Un punto de vista más reciente es que la próstata está comprendida también por varias zonas morfológicamente distintas (McNeal, J. Urol. Clin. North. Am. [1990] 17(3): 477-486). La mayoría del volumen glandular está compuesto por la zona periférica (~70-75%). El resto del volumen glandular está dividido en la zona central (~20-25%), la zona de transición (~5-10%) y la zona glandular periuretral (~1%).

McNeal (1990) informó que la BPH se desarrolla en la zona de transición y la zona glandular periuretral. Los nódulos de BPH se desarrollan en el interior o de forma inmediatamente adyacente a la zona esfintérica prostática. La zona de transición es una zona pequeña próxima a la uretra íntimamente relacionada con el esfínter uretral proximal. El estroma de la zona de transición es denso y compacto, y es inusualmente susceptible a perturbaciones neurológicamente inducidas del control del crecimiento. Sus glándulas penetran en el esfínter, mientras que las fibras de los músculos del esfínter penetran en el estroma de transición. La zona glandular periuretral tiene un origen de seno urogénico similar como la zona de transición.

La BPH puede estar asociada con cantidades aumentadas de estroma con relación al epitelio (Bartsch, G. Muller, H. R., Oberholzer, M. Rohr, H., P., J. Urol. [1979] 1222: 487-491). Una parte significativa del estroma es músculo liso (McNeal, 1990) que está bajo control nervioso simpatético. Las propiedades contráctiles de este músculo liso podrían suponer el componente dinámico de la obstrucción en la BPH (Bruschini, H. y otros [1978] Invest. Urol. 15(4): 288-90; Lepor H. [1990] Urol. Clin. North Am. 17(3): 651-658).

Además del control simpatético del estroma prostático, la próstata está altamente enervada. Las fibras nerviosas de la próstata entran en la próstata desde el aspecto lateral posterior con una concentración de ganglios cerca de la conexión entre la próstata y las vesículas seminales (Maggi, C.A., ed. [1993] "Nervous control of the Urogenital System", Harwood Academic Publishers; Higgings, J.R.A. and Gosling, J.A. [1989] Prostate Suppl. 2: 5-16). En esta glándula han sido descritos acetilcolina (ACH), neuropéptido Y (NPY), péptido intestinal vasoactivo (VIP) y fibras de noradrenalina. Un plexo con elevado contenido de estructuras celulares de nervio positivo a ACH está asociado con los acines secretores en todas las partes de la glándula. Algunas de las fibras de ACH contienen también neuronas de NPY. Las neuronas que contienen VIP se ha encontrado que están asociadas con las estructuras celulares de nervios que contienen ACH. Se han encontrado neuronas ocasionales entre las fibras nerviosas manchadas con ACH, sugiriendo que tanto el NPY como las neuronas noradrenérgicas suministran músculo liso (Higgins J.R.A. and Gosling, J.A. [1989] Prostate Suppl. 2: 5-16).

Los nervios autonómicos están distribuidos uniformemente entre las zonas central y periférica de la próstata (Higgins, J.R.A. y Gosling, J.A. [1989] Prostate Suppl. 2: 5-16). El control neuronal periférico es análogo. Además, no hay ninguna diferencia en el tipo de fibras nerviosas encontradas asociadas con elementos epiteliales o estromales de la glándula.

Los estudios anatómicos de tipos de fibras nerviosas en la próstata, acoplados con otros estudios de inervación de estroma prostático (Brushing H., Schmidt, R.A., Tanagho, E.A. [1978] Invest. Urol. 15(4): 288-290; Watanabe, H., Shima, M., Kojima, M., Ohe, H.L. [1989] Pharmacol. Res. 21 (Suppl 2): 85-94) sugieren que la inervación colinérgica ejerce una influencia sobre el comportamiento epitelial, mientras que la inervación adrenérgica ejerce una influencia sobre el tono estromal (excitabilidad). Estas observaciones han proporcionado un motivo para el uso, por ejemplo, de bloqueadores alfa en el tratamiento de BPH. Los efectos de los bloqueadores alfa (Downie, J.W. y Bialik, G.J. [1988] J. Pharmacol. Exp. Ther. 246(1): 352-358) pueden suponer también mejoras en los síntomas de BPH co-mo consecuencia del humedecimiento del comportamiento del esfínter estriado disfuncional por los bloqueadores al-fa.

Los estudios han mostrado también que hay varias taquiquininas (por ejemplo, sustancia P [SP], péptido relacionado con el gen de calcitonina [CGRP], neuroquinina A, bradiquinina y factor de crecimiento nervioso [NGF] que pueden ejercer una influencia sobre el tono del músculo liso (Hakanson y otros, [1987] Neuroscience 21(3): 943-950). Los receptores de neurotransmisores han sido cuantificados en toda la próstata (por ejemplo, NPY, VIP, SP, leu-encefalina (L-enk), met-encefalina, 5-HT, somatostatina, fibras positivas a acetilcolinesterasa (ACTH) y dopamina beta-hidroxilasa (DBH) (Crowe, R. Chapple, C.R., Burnstock G., "The Human Prostate Gland: A Histochemical and Immunohistochemical Study of Neuropeptides", Serotonins, Dopamine beta-Hidroxylase and Acetylcholinesterase in Autonomic Nerves and Ganglia). Hay alguna variación en la densidad de receptores en diferentes sitios prostáticos en la hiperplasia prostática benigna.

Los cambios en el comportamiento celular electrofisiológicamente registrados y en la concentración de neuropéptidos en la médula espinal se ha mostrado que son una consecuencia secundaria del aplastamiento mecánico de los músculos de la cola de una rata, estimulación por catéter de la uretra posterior y electroestimulación de un nervio periférico. La disinergia entre el esfínter detrusor y el uretral es un descubrimiento significativo en pacientes con prostatodinia. La denervación de la próstata se ha mostrado también que produce enormes cambios en el epitelio prostático. Por tanto, hay una evidencia de que las alteraciones experimentalmente inducidas en las influencias neurológicas...

1. El uso de toxina botulínica en la preparación de una composición farmacéutica para tratar una disfunción recalcitrante de evacuación.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que la disfunción recalcitrante de evacuación es incontinencia urinaria.

3. El uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la composición es proporcionada en una forma que es adecuada para una administración a la pared de la vejiga o al cuello de la vejiga de un paciente.

4. El uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la composición es una composición inyectable.

5. El uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la toxina botulínica es un tipo A de toxina botulínica.