Un estuche para dilatar el diámetro de un conducto biológico en un individuo humano,

comprendiendo el estuche: (a) un catéter configurado para suministrar una composición farmacéutica directamente dentro de un segmento seleccionado de la pared del conducto biológico; y (b) una composición farmacéutica apropiada para la administración al individuo humano, que comprende una elastasa apropiada farmacéuticamente, en el que dicha elastasa está presente en una dosis suficiente para dilatar el diámetro del conducto biológico cuando se administra por medio del catéter a la pared del conducto biológico en el individuo humano; y en el que el conducto biológico es una arteria o una vena

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

1. Campo de la Invención La presente invención se refiere a estuches para dilatar el diámetro de un conducto biológico. Los estuches preferidos de la invención incluyen unos estuches para abrir conductos biológicos obstruidos usando un suministro local de un agente terapéutico, particularmente una elastasa, para lisar a la matriz extracelular del tejido obstructor.

2. Antecedentes Las obstrucciones en los conductos biológicos son frecuentemente el resultado de traumatismos para los conductos, que pueden estar motivados por un trasplante, un injerto u otros procedimientos quirúrgicos, en los cuales la matriz extracelular del tejido obstructor comprende en gran parte colágeno. La angioplastia con balón es un tratamiento inicial común para una estenosis u obstrucción por constricción, que proporciona resultados iniciales excelentes (Pauletto, Clinical Science, (1994) 87:467–79). Sin embargo, este método de dilatación no elimina el tejido obstructor. El mismo únicamente abre por estiramiento el lumen, cuyo traumatismo ha estado asociado con la liberación de varias/os potentes citoquinas y factores de crecimiento, que pueden causar una lesión que induce otra tanda de proliferación celular, la migración de células hacia el lumen y la síntesis de más matriz extracelular. Como consecuencia, la angioplastia con balón está asociada a una reestenosis en casi todos los pacientes (Pauletto, Clinical Science, (1994) 87:467–79). Actualmente, no existe tratamiento alguno que pueda mantener a largo plazo la permeabilidad (= ausencia de obstrucción).

La matriz extracelular, que mantiene unido a un tejido, está compuesta principalmente por colágeno, el componente fibroso principal de un tejido conectivo extracelular animal (Krane, J. Investigative Dermatology (1982) 79:83s–86s; Shingleton, Biochem. Cell Biol., (1996) 74:759–75). La molécula de colágeno tiene una unidad base de tres cadenas de aminoácidos repetitivos enrollados en una triple hélice. Estas espirales de triple hélice se enrollan luego en un cable dextrógiro. A medida que madura el colágeno, se forman reticulaciones entre las cadenas y el colágeno se vuelve progresivamente más insoluble y resistente a la lisis. Cuando se ha formado adecuadamente, el colágeno tiene una resistencia a la tracción mayor que el acero. No es sorprendente que, cuando el cuerpo construye nuevo colágeno tisular, proporciona el entramado estructural extracelular de tal modo que la deposición de colágeno duro en la lesión puede dar como resultado una obstrucción de los conductos.

Los resultados de una constricción biliar benigna en la obstrucción del flujo de bilis desde el hígado pueden conducir a ictericia y disfunción hepática. Si no se le trata, la obstrucción biliar puede conducir a insuficiencia hepática y muerte. Las constricciones biliares pueden formarse después de una lesión del conducto durante una colecistectomía. Las mismas pueden formarse también junto a anastomosis biliares después de un trasplante de hígado y otras intervenciones quirúrgicas (cirugías) reconstructivas biliares (Vitale, Am. J. Surgery (1996) 171:553–7; Lilliemoe, Annals of Surgery (1997) 225).

Históricamente, una constricción biliar benigna se ha tratado quirúrgicamente por retirada del segmento lesionado del conducto y reconexión del conducto punta con punta, o por conexión del conducto al intestino por medio de un bucle de hepaticoyeyunostomía (Lilliemoe, Annals of Surgery (1997) 225). Estas cirugías largas y difíciles presentan morbilidad y mortalidad importantes debido a hemorragia, infección, fuga biliar, y obstrucción biliar recurrente junto a la anastomosis. La recuperación post–operativa dura desde semanas hasta meses. Más recientemente, se han utilizado unos tratamientos mínimamente invasivos tales como una dilatación percutánea con balón, proporcionando cirugías con una permeabilidad biliar inicial satisfactoria (Vitale, Am. J. Surgery (1996) 171:553–7; Lilliemoe, Annals of Surgery (1997) 225). Sin embargo, una dilatación con balón causa una lesión localizada, que induce una respuesta de cicatrización que a menudo da como resultado una reestenosis (Pauletto, Clinical Science, (1994) 87:467–79). Un estiramiento con dispositivo de Stent a largo plazo junto al conducto biliar común con catéteres flexibles de drenaje biliar es otra alternativa mínimamente invasiva a una cirugía (Vitale, Am. J. Surgery (1996) 171:553–7). Sin embargo, estos catéteres de drenaje biliar residentes llegan a infectarse, u obstruirse a menudo con desechos, y deben cambiarse frecuentemente. En la actualidad, un tratamiento a largo plazo de una constricción biliar sigue siendo un problema clínico difícil.

Los pacientes con insuficiencia renal crónica en el estadio final pueden requerir una sustitución de su función renal para poder sobrevivir. En los Estados Unidos de América, una hemodiálisis a largo plazo es el método de tratamiento más común para la insuficiencia renal crónica en el estadio final. En 1993, en los Estados Unidos, más de 130.000 pacientes se sometieron a una hemodiálisis a largo plazo (Gaylord, J. Vascular and Interventional Radiology (1993) 4:103–7). Más del 80% de estos pacientes aplican una hemodiálisis mediante el uso de un injerto arteriovenoso sintético (Windus, Am.

J. Kidney Diseases (1993) 21:457–71). En una mayoría de estos pacientes, el injerto consiste en un tubo Gore–Tex de 6 mm, que se implanta quirúrgicamente entre una arteria y una vena, usualmente en el antebrazo o la parte superior del brazo. Posteriormente, puede accederse a este conducto de flujo alto con agujas para sesiones de hemodiálisis.

Prácticamente la totalidad de los injertos de hemodiálisis fallan, usualmente en el transcurso de dos años, debiendo crearse quirúrgicamente un nuevo injerto para mantener la hemodiálisis. Estos pacientes se enfrentan a una interrupción repetida de la hemodiálisis, y a hospitalizaciones múltiples para procedimientos radiológicos y quirúrgicos. Dado que cada revisión de un injerto quirúrgico consume más vena disponible, finalmente todos ellos se encuentran en riesgo de mortalidad por falta de sitios para el acceso a la hemodiálisis. Una estimación fijó el coste de la ubicación del injerto, de la hemodiálisis, del tratamiento de complicaciones, de la colocación de catéteres venosos, de los gastos de hospitalización, y del tiempo de trabajo perdido hasta en aproximadamente 500 millones de dólares, sólo en 1990 (Windus, Am. J. Kidney Diseases (1993) 21:457–71).

La causa más frecuente de insuficiencia de un injerto de hemodiálisis es una trombosis, que es debida a menudo al desarrollo de una estenosis en la vena situada inmediatamente aguas abajo de la anastomosis de injerto y vana (Safa, Radiology (1996) 199:653–7). El análisis histológico de la estenosis revela una lesión consistente, pálida y relativamente homogénea que está interpuesta entre las capas íntima y media de la vena, que engrosa la pared del vaso y estrecha el lumen (Swedberg, Circulation (1989) 80:1726–36). Esta lesión, a la que se ha asignado el nombre de hiperplasia de la íntima, está constituida por células de musculatura lisa vascular, rodeadas por una matriz extracelular extensa de colágeno (Swedberg, Circulation (1989) 80:1726–36; Trerotola, J. Vascular and Interventional Radiology (1995) 6:387– 96). La angioplastia con balón es el tratamiento inicial más común para una estenosis de los injertos de hemodiálisis y proporciona excelentes resultados de permeabilidad inicial (Safa, Radiology (1996) 199:653–7). Sin embargo, este método puramente mecánico de apertura por estiramiento de la estenosis causa una lesión que induce otra tanda de proliferación celular, migración de células hacia el lumen y síntesis de más matriz extracelular. Como consecuencia, una angioplastia con balón está asociada a una reestenosis en casi todos los pacientes (Safa, Radiology (1996) 199:653–7). Actualmente no existe tratamiento alguno que pueda mantener a largo plazo la permeabilidad de los injertos arteriovenosos sintéticos de hemodiálisis.

La investigación acerca de la hiperplasia de la íntima se ha enfocado en gran parte en el componente celular de la lesión. El uso de radiación y de agentes farmacéuticos para inhibir la proliferación y migración de células son áreas activas de investigación (Hirai, ACTA Radiologica (1996) 37:229–33; Reimers, J. Invasive Cardiology (1998) 10:323–31; Choi, J Vascular Surgery (1994) 19:125–34). Hasta la fecha, los resultados de estos... [Seguir leyendo]

1.– Un estuche para dilatar el diámetro de un conducto biológico en un individuo humano, comprendiendo el estuche:

(a) un catéter configurado para suministrar una composición farmacéutica directamente dentro de un segmento seleccionado de la pared del conducto biológico; y

(b) una composición farmacéutica apropiada para la administración al individuo humano, que comprende una elastasa apropiada farmacéuticamente, en el que dicha elastasa está presente en una dosis suficiente para dilatar el diámetro del conducto biológico cuando se administra por medio del catéter a la pared del conducto biológico en el individuo humano; y en el que el conducto biológico es una arteria o una vena.

2.– El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el conducto biológico es una arteria y en el que la elastasa está presente en una dosis suficiente para dilatar el diámetro de la arteria cuando se administra por medio del catéter a la pared de la arteria en el individuo humano.

3.– El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el conducto biológico es una vena y en el que la elastasa está presente en una dosis suficiente para dilatar el diámetro de la vena cuando se administra por medio del catéter a la pared de la vena en el individuo humano.

4.– El estuche de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el cual el catéter comprende un balón hinchable en el que está montada una serie de aberturas de inyector miniaturizadas, configuradas para suministrar la composición farmacéutica dentro de la pared del conducto biológico.

5.– El estuche de acuerdo con la reivindicación 4, en el cual dichas aberturas de inyector se pueden extender de manera que entren dentro de la pared del conducto biológico.

6.– El estuche de acuerdo con la reivindicación 5, en el cual el catéter comprende canales independientes para el avance del alambre de guía, la inflación del balón y el suministro de la elastasa.

7.– El estuche de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el cual la elastasa es una elastasa pancreática.

8.– El estuche de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el cual la composición no comprende una colagenasa..

9.– El estuche de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el cual el catéter y la composición farmacéutica se envasan en combinación.