USO DE OXOISOAPORFINAS Y SUS DERIVADOS COMO INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA MONOAMINO OXIDASA A.

Uso de oxoisoaporfinas y sus derivados como inhibidores selectivos de la monoamino oxidasa A.

Uso de compuestos de fórmula general (1), (2), (3), (4) y (5) como inhibidores selectivos de monoamino oxidasa, en particular inhibidores de MAO-A, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de trastornos o desórdenes depresivos

Uso de oxoisoaporfinas y sus derivados como inhibidores selectivos de la monoamino oxidasa A.

Sector de la técnica

La presente invención relaciona el campo de los inhibidores de la enzima monoamino oxidasa (de aquí en adelante MAO) con el uso de 2,3-dihidro-oxoisoaporfina, oxoisoaporfina, 2,3,8,9,10,11-hexahidro-oxoisoaporfina e isoaporfina y sus derivados como inhibidores selectivos de la forma-A (de aquí en adelante MAO-A). La invención también se refiere a las formulaciones farmacéuticas conteniendo estos compuestos para el tratamiento de trastornos o desórdenes depresivos.

Estado de la técnica

Los inhibidores de monoamino oxidasa (MAO; EC 1.4.3.4) han sido usados para el tratamiento de la depresión desde los años 50, pero el uso clínico de los inhibidores de MAO ha estado limitado por serios efectos colaterales, tales como reacción hipertensiva inducida por la tiramina contenida en los alimentos [White, K.; Simpson, G. J. Clin. Psychopharmacol. 5, 264 (1981)].

Las monoamino oxidasas humanas A y B (MAO-A y B) son una superfamilia heterogénea de enzimas que catalizan la desaminación de mono-, di- y poliaminas. A ello deben su importante papel fisiológico en el metabolismo de neurotransmisores tales como serotonina y dopamina [Shih, J. C.; Chen, K.; Ridd, M. J. Annu. Rev. Neurosci. 22, 197 (1999)].

Las isoformas MAO-A y MAO-B se diferencian entre sí tanto por la especificidad de sustrato como por la existencia de inhibidores específicos [Bach, A. W. J..; Lan, N. C.; Jonson, D. L.; Abell, C. W.; Bembenek, M. E.; Kwan, S. W.; Seeburg, P. H.; Shih, J. C. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85, 4934 (1988); Abell, C. W.; Kwan, S.-W. Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 65, 129 (2001)]. Así, la MAO-A cataliza la desaminación oxidativa de serotonina (5-HT), adrenalina (A), y noradrenalina (NA) y es inhibida selectivamente por la clorgilina (Cg) y la moclobemida (Mb). La MAO-B cataliza la desaminación oxidativa de la ß-feniletilamina y bencilamina y es selectivamente inhibida por la selegilina (Sg) y la rasagilina (Ra). Aún así, hay algunos inhibidores como la iproniazida (Ip), que fue el primer inhibidor de la monoamino oxidasa (IMAO) para el tratamiento de trastornos de la depresión, sin mayor selectividad por las isoformas A ó B.

Ambas isoformas desaminan dopamina (DA) in vitro y tiramina [Kalgutkar, A. S.; Dalvie, D. K.; Castagnoli, N., Jr.; Taylor, T. J. Chem. Res. Toxicol. 14, 1139 (2001)] pero la DA humana es preferentemente metabolizada por MAO-B. Tanto la MAO-A como la MAO-B tienen papeles esenciales en procesos fisiológicos vitales y están involucradas en la patogénesis de varias enfermedades humanas. Los inhibidores de MAO son usados para el tratamiento de estados depresivos y la enfermedad de Parkinson [Andrews, J. M.; Nemeroff, C. B. Am. J. Med. Chem. 97, 24S (1994); Cesura, A. M.; Pletscher, A. Prog. Drug Res. 38, 171 (2002)].

Aunque las MAOs están ampliamente distribuidas en varios órganos, la mayoría de los estudios concernientes a sus propiedades funcionales involucran procesos patológicos relacionados con el sistema nervioso central. Estos estudios muestran que las MAO desempeñan un importante papel en la regulación de concentraciones cerebrales de aminas biogénicas. En la periferia, MAO-A y MAO-B están diferentemente expresadas en una variedad de órganos: MAO-A es predominante en corazón y tejido adiposo [Billet, E. E. Neurotoxicology 25, 139 (2004)]. Los inhibidores de MAO-A son usados como fármacos antidepresivos y ansiolíticos, y son utilizados para proteger las células neuronales contra la apoptosis [Youdim, M. B. H.; Finberg, J. P. M.; Tipton, K. F. Catecholamines I. In Trendelenburg, U., Weiner N., Eds.; Springer-Verlag: Berlin, p. 513 (1998); Yamada, M.; Yasuhara, H. Neurotoxicology 25, 215 (2004); Youdim, M. B.; Weinstock, M. Neurotoxicology 25, 243 (2004)].

Aunque se han descrito innumerables diseños racionales de nuevos inhibidores utilizando como base la estructura cristalina de la MAO-A en rata [Ma, J.; Yoshimura, M.; Yamashita, E.; Nakagawa, A.; Ito, A.; Tsukihara, T. J. Mol. Biol. 338, 103 (2004)] y la ayuda de cálculos teóricos [Gnerre, C.; Catto, M.; Leonetti, F.; Weber, P.; Carrupt, P.-A.; Altomare, C.; Carotti, A.; Testa, B. J. Med. Chem. 43, 4743 (2000)], estudios anteriores han descubierto algunos factores responsables para la selectividad de dichos compuestos sobre la isoforma de la MAO-A como la presencia de regiones aromáticas ricas en electrones [Vallejos, G.; Rezende, M. C.; Cassels, B. K. J. Comput.-Aided Mol. Des. 16, 95 (2002)] y el papel que juegan algunos residuos de aminoácidos en los sitios activos como el Ile335 [Ma, J.; Yoshimura, M.; Yamashita, E.; Nakagawa, A.; Ito, A.; Tsukihara, T. J. Mol. Biol. 338, 103 (2004)]. Así, derivados de pirrolil-etanonaminas [Di Santo, R.; Costi, R.; Roux, A.; Artico, M.; Befani, O.; Mennino, T.; Agostinelli, E.; Palmegiani, P.; Turini, P.; Cirilli, R.; Ferretti, R.; Gallinilla, B.; La Torre, F. J. Med. Chem. 48, 4220 (2005)], pirrolil-oxazolidinonas [Mai, A.; Artico, M.; Esposito, M.; Ragno, R.; Sbardella, G.; Massa, S. Il Farmaco, 58, 231 (2003)], a-alquil feniletilaminas [Gallardo-Godoy, A.; Fierro, A.; Mc Lean, T. H.; Castillo, M.; Cassels, B. K.; Reyes-Parada, M.; Nichols, D. E. J. Med. Chem. 48, 2407 (2005)] y derivados de quinoxalinas [Hassan, S. Y.; Khattab, S. N.; Bekhit, A. A.; Amer, A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 1753 (2006)] han mostrado su efectividad y alta selectividad como inhibidores de la MAO-A.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos de la presente invención mostraron un sorprendente alto grado de selectividad y efectividad en ensayos in vitro, inhibiendo solamente la isoforma MAO-A y no la MAO-B. Dichos compuestos, isómeros de las oxoaporfinas que están ampliamente distribuidas en la naturaleza como una oxidación natural de los alcaloides denominados "aporfinas" [Para mayor información sobre aporfinas, ver: Shamma, M.; Slusarchyk, W. A. Chem. Rev. 64, 59 (1964); Manske, R. H. F., en "The Alkaloids", Vol. 4, p. 119. Academic Press, New York (1964); Shamma, M. en "The Alkaloids", Vol. 9, p. 1. Academic Press, New York (1954); Cava, M. P.; Venkateswarlu, A. Annu. Rep. Med. Chem., 331 (1969)], han sido poco estudiados en torno a sus propiedades farmacológicas y, por lo tanto, la presente invención es el primer ejemplo de alcaloides isoquinolínicos para los que se ha demostrado un efecto inhibidor selectivo de la MAO-A humana claramente superior a los inhibidores de referencia en estudios in vitro.

Así, el uso de 2,3-dihidro-oxoisoaporfina, oxoisoaporfina, 2,3,8,9,10,11-hexahidro-oxoisoaporfina e isoaporfina y sus derivados para preparar un medicamento destinado a ser inhibidor selectivo de la monoamino oxidasa (MAO) del tipo A, poseen las siguientes estructuras generales: (1) 2,3-dihidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona; (2) 7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona; (3) 6H-dibenzo[de,h]quinolin-6-ona; (4) 2,3,8,9,10,11-hexahidro-7H-dibenzo[de,h] quinolin-7-ona y (5) 7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ol y sus derivados.

Los inhibidores presentan la siguiente fórmula general:

En que:

- R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ son iguales o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, alquenilo, alquinil, aril, fluor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, alquiloxi, alqueniloxi, aciloxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, nitro, alquilnitro, acil, amida, alquilamida, alquilazido, alquilfosfato, alquilcarboxi, alquílico con cadenas de C1-C10 o un grupo benciloxi o arilo en el que el anillo aromático puede estar sustituido por uno o varios radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre grupos halógeno, alquilo polihalogenados, nitro, azido, amino, fosfato, carboxi, ciano, amida, tiol, tioester, guanidinio, tioéter, alcohol, alcoxi o alquilo con cadenas de C1-C10. Los radicales pueden ser alquílico lineal o ramificado de 1-10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,...

1. Uso de un compuesto con la fórmula general (1)

en que:

- R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ son iguales o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, alquenilo, alquinil, aril, fluor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, alquiloxi, alqueniloxi, aciloxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, nitro, alquilnitro, acil, amida, alquilamida, alquilazido, alquilfosfato, alquilcarboxi, alquílico con cadenas de C1-C10 o un grupo benciloxi o arilo en el que el anillo aromático puede estar sustituido por uno o varios radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre grupos halógeno, alquilo polihalogenados, nitro, azido, amino, fosfato, carboxi, ciano, amida, tiol, tioester, guanidinio, tioéter, alcohol, alcoxi o alquilo con cadenas de C1-C10, los radicales pueden ser alquílico lineal o ramificado de 1-10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, o bicicloalquílico de 7 a 10 átomos de carbono; estando sustituidos eventualmente estos radicales por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxi, amino, tiol, azido, nitro, fosfato, alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, piperidinilo, morfolinilo, indol, furano, piperazinilo-1 (eventualmente sustituido en -4 por un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o por un radical fenilalquilo, cuya parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, halógeno, amino o amida, cuya parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o un radical fenilo, eventualmente sustituido por uno o varios radicales, idénticos o distintos, elegidos entre los radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenados o no, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o grupos halógenos, nitro, azido, fosfato, amino, ciano, carboxi, amida, tiol, tioester, guanidinio, tioéter, alcohol, un radical heterocíclico nitrogenado saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un radical heterocíclico nitrogenado saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituidos por uno o varios radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, entendiéndose que los radicales cicloalquilo, cicloalquenilo o bicicloalquilo pueden estar eventualmente sustituidos por uno o varios radicales alquílicos que contienen de 1 a 4 átomos de carbono,

- R¹ con R², R³ con R⁴ y R⁴ con R⁵ pueden juntos con los átomos de carbono a los cuales ellos están adicionados formar anillos aromáticos y no-aromáticos de 3-, 4-, 5- y 6 miembros conteniendo 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre tales como furano, tiofeno, pinol, oxazol, oxazina, oxazinona, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, dioxano, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-triazol, 1,3,4-tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina o anillos de pirazina,

- R⁶ con R⁷, R⁷ con R⁸ y R⁸ con R⁹ pueden juntos con los átomos de carbono a los cuales ellos están adicionados formar anillos aromáticos y no-aromáticos de 3-, 4-, 5- y 6 miembros conteniendo 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre tales como furano, tiofeno, pinol, oxazol, oxazina, oxazinona, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, dioxano, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-triazol, 1,3,4-tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina o anillos de pirazina,

- R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ pueden ellos mismos tener sustituyentes adicionales seleccionados de hidrógeno, alquil, alquenil, alquinil, aril, fluor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, alquiloxi, aminoalquiloxi, morfolin-4-il-alcoxi-piperidin-1-il-alquiloxi, alqueniloxi, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, oxo, nitro, acil, amida, alquilamida o dialquilamida,

y tautómeros, estereoisómeros y sus N-óxidos, así como sales farmacológicamente aceptables, hidratos y solvatados de los compuestos de fórmula (1) y sus tautómeros, estereoisómeros y sus N-óxidos,

para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento o mejoramiento de desórdenes de comportamiento como inhibidores de MAO-A tales como: desórdenes bipolares I, desórdenes bipolares II, desórdenes depresivos unipolares, depresión menor, desórdenes afectivos estacionales, depresión posnatal, distimia, depresión mayor, desórdenes de ansiedad, desorden al pánico, fobia social, crisis de angustia y agorafobia, desorden compulsivo obsesivo, desorden de estrés postraumático, desorden de ansiedad generalizada, desórdenes relacionados a sustancias, desórdenes por uso de sustancias, desórdenes inducidos por sustancias, retiro de sustancias, déficit atencional y desórdenes por comportamiento errático, desorden hiperactivo por déficit atencional, maduración sexual irregular, narcolepsia, desórdenes control impulsivo, riesgo patológico, desórdenes de alimentación, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, desórdenes musculares, síndrome de piernas inquietas, dolor, dolor de cabeza, dolor facial atípico, desorden de dolor y síndrome del dolor crónico, disfunción sexual, obstrucción de vías aéreas, asma, desórdenes de motilidad gastrointestinal, hemorroides, espasmo del músculo liso y esfínter en el tracto gastrointestinal y espasmos bronquiales.

2. Uso de los compuestos de fórmula general (1), según la reivindicación 1,

        a)        en que si: - R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ es hidrógeno, se trata del compuesto 2,3-dihidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona;

        b)        en que si: - R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ es hidrógeno y R⁴ representa un metoxilo, se trata de 5-metoxi-2,3-dihidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona; y

        c)        en que si:- R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ es hidrógeno, R⁴ representa un metoxilo y R⁵ representa un hidroxilo; se trata de 5-metoxi-6-hidroxi-2,3-dihidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona;

y para a), b) y c) los tautómeros, esteroisómeros y sus N-óxidos, así como sales farmacológicamente aceptables, hidratos y solvatados de los compuestos de fórmula (1) y sus tautómeros, estereoisómeros y sus N-óxidos para la preparación de una formulación farmacéutica o un medicamento destinado al tratamiento o mejoramiento de desórdenes de comportamiento como inhibidores de MAO-A tales como los descritos en la reivindicación 1.

3. Una formulación farmacéutica, que contenga un transportador farmacéuticamente aceptable y/o al menos una sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable, con una cantidad farmacológicamente activa de al menos uno de los compuestos de la reivindicación 1 o 2, o una sal de dichos compuestos, con una sustancia auxiliar farmacológicamente aceptable.

4. Uso de un compuesto con la fórmula general (2)

en que:

- R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ son iguales o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, alquenilo, alquinil, aril, fluor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, alquiloxi, alqueniloxi, aciloxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, nitro, alquilnitro, acil, amida, alquilamida, alquilazido, alquilfosfato, alquilcarboxi, alquílico con cadenas de C1-C10 o un grupo benciloxi o arilo en el que el anillo aromático puede estar sustituido por uno o varios radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre grupos halógeno, alquilo polihalogenados, nitro, azido, amino, fosfato, carboxi, ciano, amida, tiol, tioester, guanidinio, tioéter, alcohol, alcoxi o alquilo con cadenas de C1-C10, los radicales pueden ser alquílico lineal o ramificado de 1-10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, o bicicloalquílico de 7 a 10 átomos de carbono; estando sustituidos eventualmente estos radicales por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxi, amino, tiol, azido, nitro, fosfato, alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, piperidinilo, morfolinilo, indol, furano, piperazinilo-1 (eventualmente sustituido en -4 por un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o por un radical fenilalquilo, cuya parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, halógeno, amino o amida, cuya parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o un radical fenilo, eventualmente sustituido por uno o varios radicales, idénticos o distintos, elegidos entre los radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenados o no, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o grupos halógenos, nitro, azido, fosfato, amino, ciano, carboxi, amida, tiol, tioester, guanidinio, tioéter, alcohol, un radical heterocíclico nitrogenado saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un radical heterocíclico nitrogenado saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituidos por uno o varios radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, entendiéndose que los radicales cicloalquilo, cicloalquenilo o bicicloalquilo pueden estar eventualmente sustituidos por uno o varios radicales alquilicos que contienen de 1 a 4 átomos de carbono,

- R¹ con R², R³ con R⁴ y R⁴ con R⁵ pueden juntos con los átomos de carbono a los cuales ellos están adicionados formar anillos aromáticos y no-aromáticos de 3-, 4-, 5- y 6 miembros conteniendo 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre tales como furano, tiofeno, pirrol, oxazol, oxazina, oxazinona, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, dioxano, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-triazol, 1,3,4-tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina o anillos de pirazina,

- R⁶ con R⁷, R⁷ con R⁸ y R⁸ con R⁹ pueden juntos con los átomos de carbono a los cuales ellos están adicionados formar anillos aromáticos y no-aromáticos de 3-, 4-, 5- y 6 miembros conteniendo 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre tales como furano, tiofeno, pirrol, oxazol, oxazina, oxazinona, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, dioxano, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-triazol, 1,3,4-tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina o anillos de pirazina,

- R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ pueden ellos mismos tener sustituyentes adicionales seleccionados de hidrógeno, alquil, alquenil, alquinil, aril, fluor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, alquiloxi, aminoalquiloxi, morfolin-4-il-alcoxi-piperidin-1-il-alquiloxi, alqueniloxi, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, oxo, nitro, acil, amida, alquilamida o dialquilamida,

y tautómeros, estereoisómeros y sus N-óxidos, así como sales farmacológicamente aceptables, hidratos y solvatados de los compuestos de fórmula (2) y sus tautómeros, estereoisómeros y sus N-óxidos,

para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento o mejoramiento de desórdenes de comportamiento como inhibidores de MAO-A tales como los descritos en la reivindicación 1.

5. Uso de los compuestos de fórmula general (2), según la reivindicación 4,

        a)        en que si: - R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ es hidrógeno, se trata del compuesto 7H-dibenzo[de,h]qui- nolin-7-ona;

        b)        en que si: - R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ es hidrógeno y R⁴ representa un metoxilo, se trata del compuesto 5-metoxi-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona;

        c)        en que si: - R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ es hidrógeno, R⁴ representa un metoxilo y R⁵ representa un hidroxilo, se trata del compuesto 5-metoxi-6-hidroxi-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona; y

        d)        en que si: - R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ es hidrógeno, R⁴ representa un hidroxilo, se trata del compuesto 5-hidroxi-7H-dibenzo[de,h]quinol in-7-ona;

y para a), b), c) y d) los tautómeros, esteroisómeros y sus N-óxidos, así como sales farmacológicamente aceptables, hidratos y solvatados de los compuestos de fórmula (2) y sus tautómeros, estereoisómeros y sus N-óxidos para la preparación de una formulación farmacéutica o un medicamento destinado al tratamiento o mejoramiento de desórdenes de comportamiento como inhibidores de MAO-A tales como los descritos en la reivindicación 1.

6. Una formulación farmacéutica, que contenga un transportador farmacéuticamente aceptable y/o al menos una sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable, con una cantidad farmacológicamente activa de al menos uno de los compuestos de la reivindicación 4 o 5, o una sal de dichos compuestos, con una sustancia auxiliar farmacológicamente aceptable.

7. Uso de un compuesto con la fórmula general (3)

en que:

- R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ son iguales o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, alquenilo, alquinil, aril, fluor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, alquiloxi, alqueniloxi, aciloxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, nitro, alquilnitro, acil, amida, alquilamida, alquilazido, alquilfosfato, alquilcarboxi, alquílico con cadenas de C1-C10 o un grupo benciloxi o arilo en el que el anillo aromático puede estar sustituido por uno o varios radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre grupos halógeno, alquilo polihalogenados, nitro, azido, amino, fosfato, carboxi, ciano, amida, tiol, tioester, guanidinio, tioéter, alcohol, alcoxi o alquilo con cadenas de C1-C10, los radicales pueden ser alquílico lineal o ramificado de 1-10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, o bicicloalquílico de 7 a 10 átomos de carbono; estando sustituidos eventualmente estos radicales por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxi, amino, tiol, azido, nitro, fosfato, alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, piperidinilo, morfolinilo, indol, furano, piperazinilo-1 (eventualmente sustituido en -4 por un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o por un radical fenilalquilo, cuya parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, halógeno, amino o amida, cuya parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o un radical fenilo, eventualmente sustituido por uno o varios radicales, idénticos o distintos, elegidos entre los radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenados o no, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o grupos halógenos, nitro, azido, fosfato, amino, ciano, carboxi, amida, tiol, tioester, guanidinio, tioéter, alcohol, un radical heterocíclico nitrogenado saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un radical heterociclico nitrogenado saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituidos por uno o varios radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, entendiéndose que los radicales cicloalquilo, cicloalquenilo o bicicloalquilo pueden estar eventualmente sustituidos por uno o varios radicales alquílicos que contienen de 1 a 4 átomos de carbono,

- R¹ con R² y R³ con R⁴ pueden juntos con los átomos de carbono a los cuales ellos están adicionados formar anillos aromáticos y no-aromáticos de 3-, 4-, 5- y 6 miembros conteniendo 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre tales como furano, tiofeno, pirrol, oxazol, oxazina, oxazinona, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, dioxano, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-triazol, 1,3,4-tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina o anillos de pirazina,

- R⁶ con R⁷, R⁷ con R⁸ y R⁸ con R⁹ pueden juntos con los átomos de carbono a los cuales ellos están adicionados formar anillos aromáticos y no-aromáticos de 3-, 4-, 5- y 6 miembros conteniendo 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre tales como furano, tiofeno, pirrol, oxazol, oxazina, oxazinona, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, dioxano, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-triazol, 1,3,4-tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina o anillos de pirazina,

- R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ pueden ellos mismos tener sustituyentes adicionales seleccionados de hidrógeno, alquil, alquenil, alquinil, aril, fluor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, alquiloxi, aminoalquiloxi, morfolin-4-il-alcoxi-piperidin-1-il-alquiloxi, alqueniloxi, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, oxo, nitro, acil, amida, alquilamida o dialquilamida,

y tautómeros, estereoisómeros y sus N-óxidos, así como sales farmacológicamente aceptables, hidratos y solvatados de los compuestos de fórmula (3) y sus tautómeros, estereoisómeros y sus N-óxidos,

para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento o mejoramiento de desórdenes de comportamiento como inhibidores de MAO-A tales como los descritos en la reivindicación 1.

8. Uso de los compuestos de fórmula general (3), según la reivindicación 7

        a)        en que si: - R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ es hidrógeno y R⁴ representa un metoxilo, se trata del compuesto 5-metoxi-6H-dibenzo[de,h]quinolin-6-ona;

y para a) los tautómeros, esteroisómeros y sus N-óxidos, así como sales farmacológicamente aceptables, hidratos y solvatados de los compuestos de fórmula (3) y sus tautómeros, estereoisómeros y sus N-óxidos para la preparación de una formulación farmacéutica o un medicamento destinado al tratamiento o mejoramiento de desórdenes de comportamiento como inhibidores de MAO-A tales como los descritos en la reivindicación 1.

9. Una formulación farmacéutica, que contenga un transportador farmacéuticamente aceptable y/o al menos una sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable, con una cantidad farmacológicamente activa de al menos uno de los compuestos de la reivindicación 7 u 8, o una sal de dichos compuestos, con una sustancia auxiliar farmacológicamente aceptable.

10. Uso de un compuesto con la fórmula general (4)

en que:

- R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ son iguales o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, alquenilo, alquinil, aril, fluor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, alquiloxi, alqueniloxi, aciloxi, ariloxi, amino, alquilamido, dialquilamino, arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, nitro, alquilnitro, acil, amida, alquilamida, alquilazido, alquilfosfato, alquilcarboxi, alquílico con cadenas de C1-C10 o un grupo benciloxi o arilo en el que el anillo aromático puede estar sustituido por uno o varios radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre grupos halógeno, alquilo polihalogenados, nitro, azido, amino, fosfato, carboxi, ciano, amida, tiol, tioester, guanidinio, tioéter, alcohol, alcoxi o alquilo con cadenas de C1-C10, los radicales pueden ser alquílico lineal o ramificado de 1-10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, o bicicloalquílico de 7 a 10 átomos de carbono; estando sustituidos eventualmente estos radicales por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxi, amino, tiol, azido, nitro, fosfato, alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, piperidinilo, morfolinilo, indol, furano, piperazinilo-1 (eventualmente sustituido en -4 por un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o por un radical fenilalquilo, cuya parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, halógeno, amino o amida, cuya parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o un radical fenilo, eventualmente sustituido por uno o varios radicales, idénticos o distintos, elegidos entre los radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenados o no, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o grupos halógenos, nitro, azido, fosfato, amino, ciano, carboxi, amida, tiol, tioester, guanidinio, tioéter, alcohol, un radical heterocíclico nitrogenado saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un radical heterocíclico nitrogenado saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituidos por uno o varios radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, entendiéndose que los radicales cicloalquilo, cicloalquenilo o bicicloalquilo pueden estar eventualmente sustituidos por uno o varios radicales alquílicos que contienen de 1 a 4 átomos de carbono,

- R¹ con R², R³ con R⁴ y R⁴ con R⁵ pueden juntos con los átomos de carbono a los cuales ellos están adicionados formar anillos aromáticos y no-aromáticos de 3-, 4-, 5- y 6 miembros conteniendo 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre tales como furano, tiofeno, pinol, oxazol, oxazina, oxazinona, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, dioxano, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-triazol, 1,3,4-tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina o anillos de pirazina,

- R⁶ con R⁷, R⁷ con R⁸ y R⁸ con R⁹ pueden juntos con los átomos de carbono a los cuales ellos están adicionados formar anillos aromáticos y no-aromáticos de 3-, 4-, 5- y 6 miembros conteniendo 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre tales como furano, tiofeno, pinol, oxazol, oxazina, oxazinona, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, dioxano, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-triazol, 1,3,4-tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina o anillos de pirazina,

- R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ pueden ellos mismos tener sustituyentes adicionales seleccionados de hidrógeno, alquil, alquenil, alquinil, aril, fluor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, alquiloxi, aminoalquiloxi, morfolin-4-il-alcoxi-piperidin-1-il- alquiloxi, alqueniloxi, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, oxo, nitro, acil, amida, alquilamida o dialquilamida,

y tautómeros, estereoisómeros y sus N-óxidos, así como sales farmacológicamente aceptables, hidratos y solvatados de los compuestos de fórmula (4) y sus tautómeros, estereoisómeros y sus N-óxidos,

para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento o mejoramiento de desórdenes de comportamiento como inhibidores de MAO-A tales como los descritos en la reivindicación 1.

11. Uso de los compuestos de fórmula general (4), según la reivindicación 10

        (a)        en que si: - R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ es hidrógeno y R⁴ representa un metoxilo, se trata del compuesto 5-metoxi-2,3,8,9,10,11-hexahidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona; y

y para a) los tautómeros, esteroisómeros y sus N-óxidos, así como sales 1 farmacológicamente aceptables, hidratos y solvatados de los compuestos de fórmula (4) y sus tautómeros, estereoisómeros y sus N-óxidos para la preparación de una formulación farmacéutica o un medicamento destinado al tratamiento o mejoramiento de desórdenes de comportamiento como inhibidores de MAO-A tales como los descritos en la reivindicación 1.

12. Una formulación farmacéutica, que contenga un transportador farmacéuticamente aceptable y/o al menos una sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable, con una cantidad farmacológicamente activa de al menos uno de los compuestos de la reivindicación 10 u 11, o una sal de dichos compuestos, con una sustancia auxiliar farmacológicamente aceptable.

13. Uso de un compuesto con la fórmula general (5)

en que:

- R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ son iguales o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, alquenilo, alquinil, aril, fluor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, alquiloxi, alqueniloxi, aciloxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, nitro, alquilnitro, acil, amida, alquilamida, alquilazido, alquilfosfato, alquilcarboxi, alquílico con cadenas de C1-C10 o un grupo benciloxi o arilo en el que el anillo aromático puede estar sustituido por uno o varios radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre grupos halógeno, alquilo polihalogenados, nitro, azido, amino, fosfato, carboxi, ciano, amida, tiol, tioester, guanidinio, tioéter, alcohol, alcoxi o alquilo con cadenas de C1-C10, los radicales pueden ser alquílico lineal o ramificado de 1-10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, o bicicloalquílico de 7 a 10 átomos de carbono; estando sustituidos eventualmente estos radicales por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxi, amino, tiol, azido, nitro, fosfato, alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, piperidinilo, morfolinilo, indol, furano, piperazinilo-1 (eventualmente sustituido en -4 por un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o por un radical fenilalquilo, cuya parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, halógeno, amino o amida, cuya parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o un radical fenilo, eventualmente sustituido por uno o varios radicales, idénticos o distintos, elegidos entre los radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenados o no, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o grupos halógenos, nitro, azido, fosfato, amino, ciano, carboxi, amida, tiol, tioester, guanidinio, tioéter, alcohol, un radical heterociclico nitrogenado saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un radical heterocíclico nitrogenado saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituidos por uno o varios radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, entendiéndose que los radicales cicloalquilo, cicloalquenilo o bicicloalquilo pueden estar eventualmente sustituidos por uno o varios radicales alquílicos que contienen de 1 a 4 átomos de carbono,

- R¹ con R², R³ con R⁴ y R⁴ con R⁵ pueden juntos con los átomos de carbono a los cuales ellos están adicionados formar anillos aromáticos y no-aromáticos de 3-, 4-, 5- y 6 miembros conteniendo 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre tales como furano, tiofeno, pinol, oxazol, oxazina, oxazinona, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, dioxano, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-triazol, 1,3,4-tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina o anillos de pirazina, R⁶ con R⁷, R⁷ con R⁸ y R⁸ con R⁹ pueden juntos con los átomos de carbono a los cuales ellos están adicionados formar anillos aromáticos y no-aromáticos de 3-, 4-, 5- y 6 miembros conteniendo 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre tales como furano, tiofeno, pinol, oxazol, oxazina, oxazinona, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, dioxano, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-triazol, 1,3,4-tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina o anillos de pirazina,

- R¹, R², R³, R⁴, ⁵R R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ pueden ellos mismos tener sustituyentes bromo, yodo, hidroxi, alquiloxi, aminoalquiloxi, morfolin-4-il-alcoxi-piperidin-1-il-alquiloxi, alqueniloxi, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, tío, alquiltio, ariltio, ciano, oxo, nitro, acil, amida, alquilamida o dialquilamida,

y tautómeros, estereoisómeros y sus N-óxidos, así como sales farmacológicamente aceptables, hidratos y solvatados de los compuestos de fórmula (5) y sus tautómeros, estereoisómeros y sus N-óxidos,

para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento o mejoramiento de desórdenes de comportamiento como inhibidores de MAO-A tales como los descritos en la reivindicación 1.

14. Uso de los compuestos de fórmula general (5), según la reivindicación 13