Uso de la Drospirenona para la preparación de una unidad de dosificación sólida,

que comprende Drospirenona como el único agente terapéuticamente activo, para el tratamiento o la prevención de una hipertensión, en el que la unidad de dosificación sólida contiene una dosis de 2, 2,5 o 3 mg de Drospirenona

Uso de la Drospirenona para el tratamiento de una hipertensión.

El presente invento se dirige al uso de la Drospirenona como el único agente terapéuticamente activo para el tratamiento o la prevención de una hipertensión.

Antecedentes

En las mujeres, el riesgo de desarrollar una hipertensión y/o enfermedades cardiovasculares aumenta después de entrar en la menopausia, en donde se detiene la ovulación (Affalo-Calderon B. HRT, women, and heart disease: what we need to know about prevention [HRT, mujeres y enfermedad cardiaca; qué es lo necesitamos conocer acerca de la prevención], Medscape Cardiology 6(2), 2002). Se cree que el tratamiento con estrógenos de las mujeres en la fase posterior a la menopausia podría antagonizar el riesgo de una hipertensión y/o de enfermedades cardiovasculares, tales como una hipertensión. Sin embargo, el riesgo de desarrollar una hipertensión y/o enfermedades cardiovasculares mediante las actuales formas de la terapia de reemplazo hormonal (HRT, acrónimo de Hormone Replacement Therapy) no se ha verificado todavía (Nelson y colaboradores. Post-menopausal hormone replacement therapy [terapia de reemplazo hormonal en la fase posterior a la menopausia]. J Am. Medical Ass, 21 de Agosto de 2002, volumen 288, nº 7, páginas 872-891).

Se ha creído durante muchos años que una hipertensión es el factor predominante en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, pero actualmente se ha dudado acerca de la extensión en que ciertos agentes antihipertensivos, tales como los agentes inhibidores de la ACE, previenen el desarrollo de enfermedades cardiovasculares en mujeres. Los agentes inhibidores de la ACE actúan mediante mantenimiento de la homeostasis de electrólitos a través del sistema de renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), de tal manera que los niveles en plasma de la hormona mineralocorticoide, aldosterona, son reducidos debido a la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina (ACE, acrónimo de Angiotensin Converting Enzyme)). Se sabe que la aldosterona ejerce sus actividades mediante activación de receptores de mineralocorticoides en los epitelios del riñón, del colon y de las glándulas sudoríparas, con lo que la aldosterona favorece la retención de sodio y la excreción de potasio.

Sin embargo, recientemente se ha mostrado que los receptores de mineralocorticoides están también presentes en el sistema cardiovascular, por ejemplo en el corazón y en los vasos sanguíneos así como en el cerebro (Delayani JA: Mineralocorticoid receptor antagonists; the evolution of utility and pharmacology [agentes antagonistas de receptores de mineralocorticoides; la evolución de la utilidad y la farmacología]. Kidney INt, Abril de 2000 57(4) 1408-1411). Sin embargo, los estudios realizados en animales y seres humanos apuntan al hecho de que la aldosterona desempeña un cierto cometido en la patogénesis de enfermedades cardiovasculares y renales de una manera independiente del bien conocido mecanismo que implica una activación de la angiotensina para formar angiotensina II (Stier y colaboradores, aldosterone as a mediator in cardiovascular injury [aldosterona como mediadora en una lesión cardiovascular]. Cardiol Rev 2002, Marzo-Abril 10(2), 97-102). Por lo tanto, se ha de esperar que la aldosterona, a través de su activación de los receptores de mineralocorticoides en el corazón, los vasos sanguíneos o el cerebro, mediará en diversas acciones patofisiológicas tales como por ejemplo ictus, fibrosis cardiaca, hipertrofia ventricular, necrosis del miocardio, insuficiencia cardíaca (insuficiencia cardíaca congestiva), muerte cardiaca repentina y/o infarto de miocardio).

La Eplerenona es un fármaco esteroideo con una actividad bloqueadora de los receptores de aldosterona. Se ha informado de que la Eplerenona es eficaz en el tratamiento de enfermedades mediadas por aldosterona, tales como enfermedades cardiovasculares (Martin y Krum; Eplerenone. Current opinion in investigational drugs [Eplerenona. Actual opinión sobre fármacos en investigación], 2001, 2(4), 521-525). La Eplerenona tiene una fijación selectiva al receptor de mineralocorticoides por el hecho de que no son afectados otros receptores de esteroides, tales como los receptores estrogénicos y progestacionales. Se ha mostrado que la Eplerenona proporciona protección del corazón tanto en mujeres como varones (Hamedii y Chadow: The promise of selective aldosterone receptor antagonist for the treatment of hypertension and congestive heart failure [La promesa de un agente antagonista selectivo de receptores de aldosterona para el tratamiento de una hipertensión y de una insuficiencia cardíaca congestiva]. Curr Hypertens Rep, 2000, Agosto 2(4), 378-383, Delayani y colaboradores: Eplerenone; a selective aldosterone receptor antagonist (SARA) [Eplerenona, un agente antagonista selectivo de los receptores de aldosterona (SARA)], cardiovascular Drug Rev 2001 FAII, 19(3) 185-200).

Otra sustancia farmacológica es la Espironolactona (acetato de la gamma-lactona del ácido 17-hidroxi-7-alfa-mercapto-3-oxo-17-alfa-pregn-4-eno-21-carboxílico), de la que se ha mostrado que disminuye la morbilidad y la mortalidad entre pacientes con una insuficiencia cardíaca grave, que ya estaban recibiendo una terapia con agentes inhibidores de la ACE. Por lo tanto, se observó un efecto aditivo (Pitt y colaboradores; the effect of Spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure [El efecto de la Espironolactona sobre la morbilidad y la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca grave]. New Engl. J Med, volumen 341, nº 10, páginas 709717, 1999).

Se han usado agentes antagonistas de aldosterona en el tratamiento de efectos patógenos mediados por la aldosterona, tales como una hipertensión y/o enfermedades cardiovasculares, en un individuo que tiene sensibilidad a la sal común o a una elevada ingestión de sodio en la dieta o ambas cosas, por administración de uno o más agentes antagonistas de aldosterona, tales como la Espironolactona (documento de solicitud de patente internacional WO 01/95892).

El documento WO 02/09759 se refiere al tratamiento de trastornos cardiovasculares relacionados con una inflamación, tales como aterosclerosis, en un individuo por administración de un agente antagonista de aldosterona y de un agente inhibidor de ciclooxigenasa-2. Siendo el antagonista de aldosterona un compuesto del tipo de Espironolactona (Espironolactona) y un agente antagonista de aldosterona epoxi-esteroideo.

El documento WO 01/34132 se refiere al tratamiento, la inhibición o la prevención de un cambio patógeno que resulta de una lesión vascular en un individuo humano por administración de un agente antagonista de aldosterona.

El documento WO 95/15166 se refiere al tratamiento con un agente antagonista de aldosterona, tal como Espironolactona y Epoximexrenona, para inhibir la fibrosis miocárdica, por el hecho de que la dosificación usada puede no perturbar un equilibrio normal de electrólitos y de retención de agua de un paciente.

La Drospirenona (DRSP), que es una 17a-espirolactona, es un compuesto análogo a la Espironolactona. La Drospirenona, a diferencia de otras conocidas progestinas, tiene unos perfiles bioquímicos y farmacológicos similares a los de una progesterona endógena, especialmente en lo que se refiere a la actividad anti-mineralocorticoide en los epitelios del riñón, del colon y de las glándulas sudoríparas, y a la actividad anti-andrógena (Krattenmacher R; Drospirenone: pharmacology and pharmacokinetics of a unique progestogen [Drospirenona: farmacología y farmacocinética de un progestógeno único en su género]. Contraception 2000, Julio, 62(1), 29-38; Norman P, Drospirenone [drospirenona]. Drugs of the future 2000, 25(12, 1247-1256). Por lo tanto, se cree que la Drospirenona media en las propiedades anti-aldosterona y vasoactivas naturales de una progesterona endógena en mujeres. Se sabe que la Drospirenona se fija a receptores de mineralocorticoides en competición con la aldosterona, de manera tal que se proporciona una fuerte actividad anti-mineralocorticoide. La Drospirenona es aproximadamente 8 veces más potente que la Espironolactona (Pollow y colaboradores; dihydrospirorenone, a novel synthetic progestagen, characterisation of binding to different receptor proteins [dihidroespirenona, un nuevo agente progestágeno sintético, caracterización de la fijación a diferentes proteínas de receptores]. Contracepción, 1992, 46, 561-574).

La Drospirenona es conocida a partir de los documentos de patente alemana DE 19633685 y de solicitud de patente WO 98067838,...

1. Uso de la Drospirenona para la preparación de una unidad de dosificación sólida, que comprende Drospirenona como el único agente terapéuticamente activo, para el tratamiento o la prevención de una hipertensión, en el que la unidad de dosificación sólida contiene una dosis de 2, 2,5 o 3 mg de Drospirenona.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha unidad de dosificación sólida está destinada al tratamiento o a la prevención de una hipertensión en una mujer.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicha mujer es una mujer en la fase peri-menopáusica.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicha mujer es una mujer en una fase posterior a la menopausia.

5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha Drospirenona está micronizada.