R1 y R2 son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo,

alcoxi, cicloal-quilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, donde el grupo cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo está eventualmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, -S(alquilo), -SO 2R c , NO 2, CN, CO 2H.R c , -OR c , -SO, -NR D R E , -NR D R E , -(alquil)0-4-(Q)0-1-(alquil)0-4-C(O)-OR F y CF3; donde R c es seleccionado entre el grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; donde Q es seleccionado entre el grupo consistente en O, S, NH, N(alquilo) y -CH=CH-; donde R D y R E son cada uno independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo; alternativamente, R D y R E son tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 4 a 8 miembros seleccionado entre el grupo consistente en heteroarilo o heterocicloalquilo, donde el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo está eventualmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, CF3 o ciano; donde R F es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloal-quilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, donde el grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo, hetero-arilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo está eventualmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, CF 3 nitro o ciano; alternativamente, R1 y R2 son tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar C(O), o para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo. R 3 es arilo o heteroarilo, eventualmente substituido por hasta tres R 5; donde R5 es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, hidroxi, R c , amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, CF 3, SO 2(alqui-lo), -C(O)R G , -C(O)OR G , -OC(O)R G , -OC(O)OR G , -OC(O)N(R G ) 2, -N (R G )C(O)R G , -OSi(R G ) 3 -OR G , -SO 2N(R G ) 2, -O-(alquil) 4-C(O)R G y -O-(alquil) 1-4-C(O)OR G ; donde cada R G es independientemente seleccionado entre hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo, donde el grupo alquilo, arilo o aralquilo está eventualmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, -OC(O)-alquilo o -C(O)O-alquilo; alternativamente, dos grupos R G son tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocicloalquilo, donde el grupo heterocicloalquilo está eventualmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro o ciano; R4 es alquilo, arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo están eventualmente substituidos con hasta tres R5; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable

Tiofenos trisubstituidos utilizados como antagonistas del receptor de la progesterona.

Campo de la invención

La presente invención se dirige a nuevos derivados de tiofeno trisubstituidos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización en el tratamiento o la prevención de trastornos y enfermedades mediados por agonistas y antagonistas de los receptores de progesterona. El uso clínico de estos compuestos se relaciona con la contracepción hormonal, el tratamiento y/o la prevención de la dismenorrea secundaria, de la amenorrea, del sangrado uterino disfuncional, de los leiomiomas uterinos, de la endometriosis, del síndrome del ovario poliquístico y de los carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, del ovario, de la mama, del colon y de la próstata. Como usos adicionales de la invención, se incluye la estimulación de la ingestión de alimento.

Antecedentes de la invención

Los receptores intracelulares son una clase de proteínas estructuralmente relacionadas implicadas en la regulación de las proteínas génicas. Los receptores de esteroides son un subgrupo de estos receptores, que incluye los receptores de progesterona (RP), los receptores de andrógenos (RA), los receptores de estrógenos (RE), los receptores de glucocorticoides (RG) y los receptores de mineralocorticoides (RM). La regulación de un gen por dichos factores requiere el receptor intracelular y un ligando correspondiente, que tiene la capacidad de unirse selectivamente al receptor de un modo que afecta a la transcripción génica.

Se sabe que los moduladores de los receptores de progesterona (progestágenos) desempeñan un importante papel en el desarrollo y la homeostasis en mamíferos. Se sabe que la progesterona es necesaria para el desarrollo de la glándula mamaria, la ovulación y el mantenimiento de la gestación. Actualmente, los agonistas y antagonistas esteroideos de la progestina están clínicamente aprobados para la contracepción, la terapia de reemplazo hormonal (TRH) y el aborto terapéutico. Más aún, existe una buena evidencia preclínica y clínica del valor de los antagonistas de la progestina en el tratamiento de la endometriosis, de los leiomiomas uterinos (fibroides), del sangrado uterino disfuncional y del cáncer de mama.

Los progestágenos esteroideos actuales han demostrado ser bastante seguros y son bien tolerados. A veces, sin embargo, se han descrito efectos colaterales (v.g. sensibilidad de la mama, dolores de cabeza, depresión y aumento de peso) que se atribuyen a estos progestágenos esteroideos, ya sea solos o en combinación con compuestos estrogénicos.

Los ligandos esteroideos para un receptor muestran con frecuencia una reactividad cruzada con otros receptores esteroideos. Como ejemplo, muchos progestágenos se unen también al receptor de glucocorticoides. Los progestágenos no esteroideos no tienen similitud molecular con los esteroides y, por lo tanto, se podrían esperar también diferencias en las propiedades fisicoquímicas, en los parámetros farmacocinéticos (FC) o en la distribución tisular (v.g. SNC frente al periférico) y, lo que es más importante, los progestágenos no esteroideos pueden mostrar ninguna/menos reactividad cruzada con otros receptores esteroideos. Por lo tanto, los progestágenos no esteroideos surgirán probablemente como jugadores de primera línea en la farmacología reproductiva en el futuro inmediato.

Se sabía que el receptor de progesterona existía como dos isoformas, la isoforma de receptor de progesterona de longitud completa (RP-B) y su contrapartida más corta (RP-A). Recientemente, se han llevado a cabo amplios estudios sobre el ratón con gen del receptor de progesterona eliminado (PRKO, que carece tanto de la forma A como de la B de los receptores), teniendo el ratón eliminada específicamente la isoforma RP-A (PRAKO) y la isoforma RP-B (PRBKO). Se descubrieron diferentes fenotipos para PRKO, PRAKO y PRBKO en estudios fisiológicos en términos de fertilidad, receptividad uterina en la ovulación, proliferación uterina, proliferación de la glándula mamaria, receptividad sexual en ratones hembra, actividad sexual en ratones macho y tendencias infanticidas en ratones macho. Estos hallazgos proporcionaron una visión para que los químicos sintéticos construyeran no sólo moduladores selectivos de los receptores de progesterona (MSRP), sino también moduladores de los receptores de progesterona selectivos para RP-A o RP-B.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona nuevos tiofenos trisubstituidos de fórmula (I):

donde

R₁ y R₂ son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, donde el grupo cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo está eventualmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, -S(alquilo), -SO₂R^c, NO₂, CN, CO₂H.R^c, -OR^c, -SO, -NR^DR^E, -NR^DR^E, -(alquil)_0-4-(Q)_0-1-(alquil)_0-4-C(O)-OR^F y CF₃;

donde R^c es seleccionado entre el grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo;

donde Q es seleccionado entre el grupo consistente en O, S, NH, N(alquilo) y -CH=CH-;

donde R^D y R^E son cada uno independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo; alternativamente, R^D y R^E son tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 4 a 8 miembros seleccionado entre el grupo consistente en heteroarilo o heterocicloalquilo, donde el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo está eventualmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, CF₃ o ciano;

donde R^F es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, donde el grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo, hetero-arilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo está eventualmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, CF₃ nitro o ciano;

alternativamente, R₁ y R₂ son tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar C(O), o para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo.

R₃ es arilo o heteroarilo, eventualmente substituido por hasta tres R₅; donde

R₅ es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, hidroxi, R^c, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, CF₃, SO₂(alquilo), -C(O)R^G, -C(O)OR^G, -OC(O)R^G, -OC(O)OR^G, -OC(O)N(R^G)₂, -N(R^G)C(O)R^G, -OSi(R^G)₃ -OR^G, -SO₂N(R^G)₂, -O-(alquil)₄-C(O)R^G y -O-(alquil)_1-4-C(O)OR^G;

donde cada R^G es independientemente seleccionado entre hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo, donde el grupo alquilo, arilo o aralquilo está eventualmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, -OC(O)-alquilo o -C(O)O-alquilo;

alternativamente, dos grupos R^G son tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocicloalquilo, donde el grupo heterocicloalquilo está eventualmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro o ciano;

R₄ es alquilo, arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo están eventualmente substituidos con hasta tres R₅;

o...

1. Un compuesto de fórmula (1):

donde

R₁ y R₂ son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo, alcoxi, cicloal-quilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, donde el grupo cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo está eventualmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, -S(alquilo), -SO₂R^c, NO₂, CN, CO₂H.R^c, -OR^c, -SO, -NR^DR^E, -NR^DR^E, -(alquil)_0-4-(Q)_0-1-(alquil)_0-4-C(O)-OR^F y CF₃;

donde R^c es seleccionado entre el grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo;

donde Q es seleccionado entre el grupo consistente en O, S, NH, N(alquilo) y -CH=CH-;

donde R^D y R^E son cada uno independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo; alternativamente, R^D y R^E son tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 4 a 8 miembros seleccionado entre el grupo consistente en heteroarilo o heterocicloalquilo, donde el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo está eventualmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, CF₃ o ciano;

donde R^F es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloal-quilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, donde el grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo, hetero-arilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo está eventualmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, CF₃ nitro o ciano;

alternativamente, R₁ y R₂ son tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar C(O), o para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo.

R₃ es arilo o heteroarilo, eventualmente substituido por hasta tres R₅; donde

R₅ es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, hidroxi, R^c, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, CF₃, SO₂(alqui-lo), -C(O)R^G, -C(O)OR^G, -OC(O)R^G, -OC(O)OR^G, -OC(O)N(R^G)₂, -N(R^G)C(O)R^G, -OSi(R^G)₃ -OR^G, -SO₂N(R^G)₂, -O-(alquil)₄-C(O)R^G y -O-(alquil)_1-4-C(O)OR^G;

donde cada R^G es independientemente seleccionado entre hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo, donde el grupo alquilo, arilo o aralquilo está eventualmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, -OC(O)-alquilo o -C(O)O-alquilo;

alternativamente, dos grupos R^G son tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocicloalquilo, donde el grupo heterocicloalquilo está eventualmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro o ciano;

R₄ es alquilo, arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo están eventualmente substituidos con hasta tres R₅;

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

2. El compuesto de la Reivindicación 1 donde

R₁ y R₂ se conectan junto con el átomo de carbono a través de un conector -O(CH₂)₂O- para formar un anillo;

R₃ es arilo o piridinilo, eventualmente substituidos por hasta tres R₅;

R₄ es arilo o piridinilo, eventualmente substituidos por hasta tres R₅;

donde R₅ es seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, CF₃, MeO, NO₂ y CN.

3. El compuesto de la Reivindicación 1 donde

R₁ y R₂ se conectan junto con el átomo de carbono a través de un conector -O(CH₂)₂O- para formar un anillo;

R₃ es arilo o piridinilo, eventualmente substituidos por hasta tres R₅;

R₄ es seleccionado entre el grupo consistente en CH₃CH₂-, CH₃CH(CH₃) y CH₃CH₂CH₂-;

donde R₅ es seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, CF₃, MeO, NO₂ y CN.

4. El compuesto de la Reivindicación 1 donde

R₁ y R₂ son tomados junto el átomo de carbono al que están unidos para formar C(O);

R₃ es arilo o piridinilo, eventualmente substituidos por hasta tres R₅;

R₄ es arilo o piridinilo, eventualmente substituidos por hasta tres R₅;

donde R₅ es seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, CF₃, MeO, NO₂ y CN.

5. El compuesto de la Reivindicación 1 donde

R₁ y R₂ son tomados junto el átomo de carbono al que están unidos para formar C(O);

R₃ es arilo o piridinilo, eventualmente substituidos por hasta tres R₅;

R₄ es seleccionado entre el grupo consistente en CH₃CH₂-, CH₃CH(CH₃) y CH₃CH₂CH₂;

donde R₅ es seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, CF₃, MeO, NO₂ y CN.

6. El compuesto de la Reivindicación 1, seleccionado entre el grupo consistente en:

[5-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-4-piridin-4-il-tiofen-2-il]-(3-metoxifenil)metanona,

(3-bromofenil)-[5-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-4-piridin-4-iltiofen-2-il]metanona,

1-[5-(4-fluorobenzoil)-3-piridin-4-iltiofen-2-il]piperidin-4-ona y

1-[5-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-3-piridin-4-iltiofen-2-il]piperidin-4-ona.

7. Una composición farmacéutica consistente en un soporte farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para tratar un trastorno mediado por un receptor de progesterona.

9. El compuesto de la Reivindicación 8, donde el trastorno mediado por un receptor de progesterona es seleccionado entre el grupo consistente en la amenorrea secundaria, el sangrado disfuncional, los leiomiomas uterinos, la endometriosis, el síndrome del ovario poliquístico y los carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, del ovario, de la mama, del colon o de la próstata.

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la contracepción.

11. Una composición según se reivindica en la Reivindicación 7 para el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de progesterona.

12. Uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en combinación con estrógeno o un agonista de estrógeno para la contracepción.

13. Uso de un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de progesterona.