TERAPIA DE COMBINACION DE OXAZOLIDINONAS SUSTITUIDAS.
Combinaciones que contienen
A) al menos un compuesto de fórmula (I)
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP02/06237.
Solicitante: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: MULLERSTRASSE 178,13353 BERLIN.
Inventor/es: SCHLEMMER, KARL-HEINZ, STRAUB, ALEXANDER, PERZBORN, ELISABETH, LAMPE, THOMAS, POHLMANN, JENS, ROHRIG, SUSANNE, PERNERSTORFER, JOSEF.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 10 de Febrero de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/421 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,3-Oxazoles, p. ej. pemolina, trimetadiona.
- A61K31/422 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
- A61K31/535 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con al menos un nitrógeno y al menos un oxígeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. 1,2-oxazinas.
Clasificación PCT:
- A61K31/422 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
- A61K31/435 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
Clasificación antigua:
- A61K31/422 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
- A61K31/435 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
Fragmento de la descripción:
Terapia de combinación de oxazolidinonas sustituidas.
La presente invención se refiere a combinaciones de A) oxazolidinonas de fórmula (I) con B) otros principios activos, a un procedimiento para la preparación de estas combinaciones y a su uso como medicamentos, particularmente para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades tromboembólicas.
Las oxazolidinonas de fórmula (I) actúan particularmente como inhibidores selectivos del factor de coagulación sanguínea Xa y como anticoagulantes.
Ha podido demostrarse el efecto antitrombótico de los inhibidores del factor Xa en numerosos modelos animales (véanse los documentos WO 99/37304; WO 99/06371; J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; F. Al-Obeidi, J. A. Ostrem, "Factor Xa inhibitors", Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9, 931; B.-Y. Zhu, R. M. Scarborough, Curr. Opin. Card. Pulm. Ren. Inv. Drugs 1999, 1 (1), 63, M. Samama, J. M. Walenga, B. Kaiser, J. Fareed, "Specific Factor Xa Inhibitors, Cardiovascular Thrombosis: Thrombocardiology and Thromboneurology", 2ª edición, editado por M. Verstraete, V. Fuster, E. J. Topol, Lippincott-Raven Publishers, Filadelfia 1998) así como en estudios clínicos en pacientes ("The Ephesus Study", Blood, Vol 96, 490a, 2000; "The Penthifra Study", Blood, Vol 96, 490a, 2000; "The Pentamaks Study", Blood, Vol 96, 490a-491a, 2000; "The Pentathlon 2000 Study", Blood, Vol 96, 491a, 2000). Los inhibidores del factor Xa pueden utilizarse por tanto preferiblemente en medicamentos para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades tromboembólicas.
Las enfermedades vasculares tromboembólicas son la causa más frecuente de morbilidad y mortalidad en los países industrializados ("Thiemes Innere Medizin", Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York; American Heart Association, "2000 heart and stroke statistical update", Dallas, TX: American Heart Association, 2000). La terapia anticoagulante se ha probado en el tratamiento de enfermedades vasculares para evitar oclusiones vasculares trombóticas o para reabrir vasos ocluidos trombóticos y cobra una gran importancia en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades vasculares coronarias, periféricas y cerebrales, así como en la profilaxis y/o el tratamiento de trombosis venosas y embolias pulmonares.
Las causas de complicaciones tromboembólicas pueden ser modificaciones ateroscleróticas de la pared de los vasos, particularmente perturbaciones de la función endotelial que pueden conducir a oclusiones trombóticas agudas. La aterosclerosis es una enfermedad multifactorial que depende de una pluralidad de factores de riesgo cardiovasculares. Los estudios clínicos han mostrado que una profilaxis con anticoagulantes no influye decisivamente en el curso de la enfermedad vascular arterial. Es por tanto ventajoso un tratamiento selectivo de los factores de riesgo en asociación con una terapia antitrombótica.
Son factores de riesgo para enfermedades vasculares coronarias, periféricas y cerebrales, por ejemplo: nivel elevado de colesterol sérico, hipertensión arterial, tabaquismo, diabetes sacarina ("Allgemeine und speziellePharmakologie und Toxikologie", W. Forth, D. Henschler, W. Rummel, K. Starke; Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg, Berlín, Oxford; Thiemes Innere Medizin, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York). Los principios de medicina preventiva se basan en la inactivación de estos factores de riesgo. Además de la modificación de los hábitos, pertenecen a ellos también medidas farmacológicas como por ejemplo, una terapia antihipertensiva, medicamentos reductores del nivel de lípidos o profilaxis de trombosis. Además, es adecuado para el tratamiento en una enfermedad cardiaca coronaria ya existente la combinación con productos terapéuticos coronarios.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que las combinaciones de oxazolidinonas de fórmula (I) con otros principios activos determinados poseen propiedades interesantes y son mejor adecuadas para la profilaxis y/o el tratamiento de distintas enfermedades que los principios activos individuales solos.
Son por tanto objeto de la invención combinaciones de
A) oxazolidinonas de fórmula (I) con
B) otros principios activos, particularmente con inhibidores de la agregación de plaquetas, anticoagulantes, fibrinolíticos, hipolipidemiantes, productos terapéuticos coronarios y/o vasodilatadores.
Se entiende por "combinaciones" en el sentido de la invención no sólo las formas farmacéuticas que contienen todos los componentes (denominadas combinaciones fijas) y envases de combinaciones que contienen separados entre sí los componentes, sino también componentes aplicados mezclados simultánea o sucesivamente en caso de que se usen para la profilaxis y/o el tratamiento de la misma enfermedad. Es igualmente posible combinar dos o más principios activos entre sí, se trata pues a este respecto de combinaciones respectivamente de dos o más.
Las oxazolidinonas adecuadas de la combinación según la invención comprenden, por ejemplo, compuestos de fórmula (I)
en la que
R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son iguales o distintos y representan hidrógeno o alquilo C1-C6,
así como sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables.
Se prefieren en este sentido los compuestos de fórmula (I),
en la que
en los que:
el resto "A" representa arilo C6-C14, preferiblemente arilo C6-C10, particularmente fenilo o naftilo, con muy especial preferencia fenilo;
el resto "B" representa un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos y/o heteromiembros de cadena, particularmente hasta 2 heteroátomos y/o heteromiembros de cadena del grupo de S, N, NO (N-óxido) y O;
el resto "D" representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, mono- o bicíclico, eventualmente benzocondensado de 4 a 9 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos y/o heteromiembros de cadena del grupo de S, SO, SO2, N, NO (N-óxido) y O;
el resto "M" representa -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S-, -SO2- o un enlace covalente;
en los que
los grupos "A", "B" y "D" anteriormente definidos pueden estar eventualmente sustituidos respectivamente una o varias veces con un resto del grupo de halógeno, trifluorometilo, oxo, ciano, nitro, carbamoílo, piridilo, alcanoílo C1-C6, cicloalcanoílo C3-C7, aril...
Reivindicaciones:
1. Combinaciones que contienen
en la que
en la que
el resto "A" representa fenileno;
el resto "D" representa un heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros,
que está unido por un átomo de nitrógeno con "A",
que posee un grupo carbonilo en directa vecindad con el átomo de nitrógeno de unión y
en que un miembro de carbono de anillo puede estar sustituido por un heteroátomo del grupo de S, N y O;
en la que
el grupo "A" anteriormente definido puede estar eventualmente sustituido en posición meta respecto a la unión con oxazolidinona una o dos veces con un resto del grupo de flúor, cloro, nitro, amino, trifluorometilo, metilo o ciano,
R3, R4, R5, R6, R7 y R8 representan hidrógeno,
sus sales, hidratos, profármacos farmacéuticamente compatible o sus mezclas
y
2. Combinaciones según la reivindicación 1, caracterizadas por que el compuesto A) es 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofeno-carboxamida de fórmula
sus sales, hidratos, profármacos farmacéuticamente compatibles o sus mezclas.
3. Procedimiento para la fabricación de combinaciones según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por que se combinan o acondicionan el componente A) y el componente B) de modo adecuado.
4. Combinaciones según la reivindicación 1 ó 2 para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades.
5. Medicamento que contiene al menos una combinación según la reivindicación 1 ó 2 y eventualmente otros principios activos farmacéuticos.
6. Medicamento que contiene al menos una combinación según la reivindicación 1 ó 2 así como uno o varios coadyuvantes o vehículos farmacológicamente inocuos.
7. Uso de combinaciones de la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades tromboembólicas.
8. Uso de combinaciones de la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de infarto de miocardio, angina de pecho (incluyendo angina inestable), muerte cardiaca súbita, reoclusiones y reestenosis después de una angioplastia o derivación aortocoronaria, apoplejía cerebral, ataques isquémicos transitorios, enfermedades de oclusión arterial periférica, embolias pulmonares o trombosis de venas profundas.
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