Polipéptido que presenta una secuencia de 7 a 20 residuos aminoácidos codificado por un ácido nucleico,

derivado de un gen vírico, que puede modular las propiedades inmunosupresoras de una proteína vírica o un fragmento de la misma, contra el huésped en el que se expresa (secuencia moduladora de la inmunosupresión) al sustituir la secuencia homóloga de dicha proteína vírica o fragmento,

comprendiendo dicho polipéptido la secuencia de aminoácidos de consenso mínima siguiente:

Secuencia polipeptídica implicada en la modulación del efecto inmunosupresor de las proteínas víricas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una secuencia de aminoácidos que puede modular las propiedades inmunosupresoras de una proteína, especialmente de proteínas antigénicas. Asimismo, la invención proporciona polipéptidos, derivados de una proteína antigénica e inmunosupresora, que presenta propiedades inmunosupresoras moduladas adquiridas con respecto a la proteína a partir de la que se deriva, aunque reteniendo sustancialmente sus propiedades antigénicas.

La invención se refiere especialmente al campo de las infecciones víricas o retrovíricas, incluyendo el campo de los retrovirus endógenos, y proporciona un medio para diseñar agentes para la profilaxis y/o tratamiento de huéspedes susceptibles a dichos virus o retrovirus, incluyendo huéspedes animales o humanos.

Los polipéptidos de la invención pueden utilizarse especialmente en la generación de composiciones inmunogénicas y en la producción de virus atenuados, para la utilización en métodos para la profilaxis y/o el tratamiento de infecciones víricas o sus consecuencias perjudiciales, o para la profilaxis y/o el tratamiento de las consecuencias perjudiciales de la inducción de la expresión de los retrovirus endógenos (ERV).

Antecedentes de la invención

Los agentes infecciosos, tales como los virus, han desarrollado evolutivamente mecanismos y estrategias para invadir sus huéspedes y escapar a su respuesta inmunológica. Diversas publicaciones han demostrado las propiedades inmunosupresoras de las proteínas codificadas por los virus: el virus herpes 4 humano Epstein-Barr (Suzuki et al., J. Exp. Med. 182:477-486, 1995; Qin et al., J. Immunol. 156:2316-2323, 1996), el virus del mono Mason-Pfizer (Blaise et al., J. Gen. Virol. 82:1597-1600, 2001), el virus de la leucemia murina de Moloney (Mangeney y Heidmann, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:14920-14925, 1998) y otros (ver la revisión de Alcami et al., EMBO reports 3(10):927-932, 2002). Esto podría verse confirmado por el hecho de que la infección por retrovirus frecuentemente se asocia a disfunciones del sistema inmunológico del huésped.

Entre estos efectos inmunosupresores se incluyen la inhibición de la proliferación de linfocitos dependiente de interleuquina 2, de la actividad citolítica de las células asesinas naturales humanas y de la eliminación de células tumorales mediada por monocitos, así como la modulación de la síntesis de citoquinas.

Los ensayos in vivo han demostrado que los virus inactivados, así como los péptidos sintéticos similares a proteínas de la cubierta retrovírica presentan propiedades inmunosupresoras (Oostendorp et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 14:189-206, 1993; Haraguchi et al., J. Leukocyte Biol. 61:654-666, 1997). Más recientemente, Mangeney et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:14920-14925, 1998) han demostrado que las células tumorales murinas de la cepa C57BL/6, que expresan una proteína de la cubierta retrovírica, forman tumores al inyectarse en ratones Balb/c (aloinjerto), mientras que las mismas células pero que no expresan la proteína de cubierta retrovírica resultan rechazadas. Mediante la realización de diferentes deleciones en la proteína de cubierta, se ha identificado un dominio responsable de la función inmunosupresora que ha sido denominado dominio ISU (por "inmunosupresor").

El dominio ISU fue identificado por primera vez en el grupo transmembranal de la glucoproteína de cubierta. El gen env ("envelope", cubierta) de los retrovirus codifica un polipéptido precursor que después se corta en dos proteínas: la glucoproteína superficial (SU) y la subunidad transmembranal (TM). La proteína SU es responsable del reconocimiento y la unión al receptor celular del virus. El grupo TM se encuentra implicado en el anclaje del complejo de cubierta (SU y TM) a la membrana celular diana, y es directamente responsable de la fusión de la membrana celular y de la entrada del virus.

La estructura de la subunidad TM ha sido resuelta para muchos virus, especialmente para el virus de la leucemia murina de Moloney (Mo-MuLV), el virus 1 de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) y el virus de la leucemia de células T de tipo 1 (HTLV-1). También se ha encontrado una organización altamente conservada de las proteínas de cubierta en proteínas no retrovíricas, tales como las del virus influenza y del virus Ébola.

También se han descubierto efectos inmunosupresores en otra clase de proteínas, caracterizada en los ERV, especialmente en los HERV (retrovirus endógenos humanos). Los HERV comprenden elementos que son secuencias de origen retrovírico que se han extendido en el genoma humano y que representan remanentes províricos de infecciones ancestrales. Por lo tanto, pueden inferirse fuertes similitudes entre los HERV y los retrovirus. Algunos de estos elementos HERV todavía son funcionales y pueden codificar proteínas activas, es decir, proteínas de tipo vírico, aunque la mayoría presentan mutaciones, deleciones y/o truncaciones acumuladas.

Se ha propuesto un papel para dichos HERV funcionales, incluyendo la protección frente a la infección por retrovirus (Best et al., Trends Microbiol. 5:313-318, 1997) o la protección del feto frente al sistema inmunológico materno mediante efectos inmunosupresores (Cianciolo et al., Science 230:453-455, 1985; Mangeney y Heidmann, Proc. Natl. Sci. USA 95:14920-14925, 1998). Un HERV codificante de una proteína de cubierta que presenta propiedades inmunosupresores ha sido identificada por Mangeney et al. (J. Gen. Virology 82:2515-2518, 2001). Esta publicación informa de que la proteína codificada por HERV-H permite que las células que expresan cubierta escapen a la respuesta inmunológica y proliferen, mientras que las mismas células aunque transfectadas por vectores vacíos normalmente resultan rechazadas por los ratones injertados.

Se han identificado otros ERV, especialmente HERV, codificantes de proteínas de cubierta funcionales, que presentan propiedades fusogénicas, es decir, que pueden formar sincitios in vitro (células multinucleadas): incluyen HERV-FRD y HERV-W (Blond et al., J. Virol. 74:3321-3329, 2000; Blaise et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 22:13013-13018, 2003). Además, los experimentos in vivo han demostrado que, al coexpresarse con partículas víricas MoMLV deficientes para la producción de su propia proteína de cubierta, la proteína de cubierta HERV-W puede formar partículas víricas funcionales, capaces de infectar células humanas (Patience et al., J. Virol. 72:2671-2676, 1998). En conclusión, HERV-W ha conservado sus propiedades fusogénicas e infecciosas. Se han observado propiedades fusogénicas e infecciosas análogas para HERV-FRD.

Los efectos inmunosupresores observados podrían encontrarse relacionados, dependiendo del contexto, por una parte a una infección vírica virulenta, y por otra parte, a una proliferación activa de células tumorales, en mamíferos y particularmente en el ser humano. La proliferación activa de células tumorales es especialmente una consecuencia de la expresión de proteínas de tipo vírico ERV. Sin embargo, aunque todavía se requiere más información para comprender por completo los mecanismos de la inmunosupresión, la identificación de estas proteínas inmunosupresoras abre nuevas perspectivas para las estrategias terapéuticas, incluyendo las vacunales, contra las infecciones víricas, contra la inducción de la expresión de los retrovirus endógenos, o contra las consecuencias negativas en un huésped.

Las vacunas utilizadas actualmente pueden clasificarse especialmente de la manera siguiente:

- vacunas vivas atenuadas (vacunas de bacterias o de virus), que constan de un patógeno modificado, atenuado o debilitado. Tras la administración en el huésped, el organismo patogénico modificado se replica en el huésped y estimula una respuesta inmunológica. Este tipo de vacuna generalmente produce una inmunidad de larga duración tras la administración de una única dosis, pero puede provocar efectos secundarios, es decir, un caso leve de la enfermedad causada por dicho patógeno, y de esta manera no debe administrarse en personas que presenten un sistema inmunológico debilitado.

- vacunas inactivadas o muertas, que constan de patógeno inactivado o muerto, especialmente como resultado de tratamientos de calor y/o químicos (organismos completos). Dichos patógenos tratados no pueden replicarse, y no puede provocar la enfermedad...

1. Polipéptido que presenta una secuencia de 7 a 20 residuos aminoácidos codificado por un ácido nucleico, derivado de un gen vírico, que puede modular las propiedades inmunosupresoras de una proteína vírica o un fragmento de la misma, contra el huésped en el que se expresa (secuencia moduladora de la inmunosupresión) al sustituir la secuencia homóloga de dicha proteína vírica o fragmento,

comprendiendo dicho polipéptido la secuencia de aminoácidos de consenso mínima siguiente:

en la que X₁ y X₂ se seleccionan para producir un impacto sobre dichas propiedades inmunosupresoras, de manera que:

• X₁ es E, K o Q, y X₂ es tal que garantiza que la estructura de la proteína vírica se encuentre conservada, o

• X₁ es E, K o Q, y X₂ es A o

• X₁ es W y X₂ es I o V, o

• X₁ es R, H o K, X₂ es tal que garantiza que la estructura de la proteína vírica se encuentre conservada o

• X₁ es R, H o K, y X₂ es F, W, Y o H, o

• X₁ es F, W, Y o H, y X₂ es R, H o K,

y Y₉ a Y₁₂ representan los residuos aminoácidos variables.

2. Polipéptido según la reivindicación 1, en el que X₁ es E, K o Q, y X₂ es A.

3. Polipéptido según la reivindicación 1, en el que X₁ es K, y X₂ es F.

4. Polipéptido según la reivindicación 1, en el que X₁ es R, y X₂ es F.

5. Polipéptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, codificado por un ácido nucleico, derivado de un gen env vírico.

6. Polipéptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, codificado por un ácido nucleico, derivado de un gen ENV retrovírico.

7. Polipéptido según la reivindicación 6, en el que dicho retrovirus se selecciona de entre el grupo constituido por MoMLV, retrovirus de Friend, FeLV, HTLV-1, HTLV-2, STLV-1 y MPMV.

8. Polipéptido según las reivindicaciones 1 ó 2 ó 5 a 7, que comprende la secuencia siguiente: E/Q-G-G-L/T/I-C-A/K/L/M/V/I-A.

9. Polipéptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4 a 7, que comprende la secuencia siguiente: R-G-G-L/T/I-C-A/K/L/M/V/I-F.

10. Polipéptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 ó 5 a 7, que comprende la secuencia siguiente seleccionada de entre el grupo constituido por:

en la que estas secuencias moduladoras de la inmunosupresión proporcionan propiedades inmunosupresoras a una proteína que las comprende.

11. Polipéptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 7, que comprende la secuencia siguiente seleccionada de entre el grupo constituido por:

12. Polipéptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que presenta la secuencia de consenso siguiente:

en la que X₁ y X₂ son tal como se define en la reivindicación 1, y Y₁ a Y₁₄ representan cualquier aminoácido.

13. Polipéptido según la reivindicación 12, que presenta una secuencia seleccionada de entre el grupo constituido por:

14. Polipéptido según la reivindicación 12, que presenta una secuencia seleccionada de entre el grupo constituido por:

15. Proteína ENV mutada resultante de la mutación de una proteína ENV de tipo salvaje que comprende esencialmente la secuencia siguiente:

en la que X₁ es E, K o Q, y X₂ es A, V, L, I o K, y Y₁ a Y₁₂ representan cualquier aminoácido en el que el aminoácido X₁ se sustituye por R o H,

presentando dicha proteína ENV mutada prácticamente ninguna actividad inmunosupresora en comparación con la proteína ENV de tipo salvaje,

o un fragmento de la misma que presenta una longitud de por lo menos 7 aminoácidos, con la condición de que dicho fragmento sea portador del aminoácido X₁ mutado, y opcionalmente X₂, que presenta una actividad inmunosupresora similar a la de la proteína ENV mutada, que prácticamente no es inmunosupresora, y que opcionalmente su estructura antigénica sea esencialmente similar a la estructura adoptada en el contexto de la proteína ENV mutada,

o una proteína derivada de la proteína ENV mutada que presenta una identidad de secuencia de por lo menos 80%, en particular de 90%, con dicha ENV mutada, o fragmentos de la misma, mediante inserción, deleción o sustitución de por lo menos un aminoácido, con la condición de que dicha proteína derivada sea portadora del aminoácido mutado X₁ y X₂, que presenta una actividad inmunosupresora similar a la de la proteína ENV mutada, y que, opcionalmente, su estructura antigénica sea esencialmente similar a la de la proteína ENV mutada, o fragmento de la misma.

16. Proteína ENV mutada, según la reivindicación 18, resultante de la mutación de una proteína ENV de tipo salvaje que comprende esencialmente la secuencia siguiente:

en la que el aminoácido X₁ se sustituye por R o H, y el aminoácido X₂ se sustituye por F, M, Y o W.

17. Proteína ENV mutada, o un fragmento de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 15 ó 16, en la que las estructuras responsables de la antigenicidad de dicha proteína ENV mutada, o fragmento de la misma, se encuentren esencialmente conservadas respecto a la proteína ENV de tipo salvaje.

18. Proteína ENV mutada, o un fragmento de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en la que la proteína ENV es una ENV de HERV, en particular seleccionada de entre:

19. Proteína ENV mutada, o un fragmento de la misma, según la reivindicación 18, en la que la proteína ENV es la ENV de HERV-FRD y la secuencia de la proteína ENV mutada se selecciona de entre las secuencias SEC ID nº 120 y SEC ID nº 122.

20. Proteína ENV mutada, o un fragmento de la misma, según la reivindicación 18, en la que la proteína ENV es ENV de HERV-V y la secuencia de la proteína ENV mutada se selecciona de entre:

SEC ID nº: 124 y SEC ID nº: 126.

21. Proteína ENV mutada, o un fragmento de la misma, según la reivindicación 18, en la que la proteína ENV es ENV de HERV-T y la secuencia de la proteína ENV mutada se selecciona de entre:

SEC ID nº: 128 y SEC ID nº: 130.

22. Proteína ENV mutada, o un fragmento de la misma, según la reivindicación 18, en la que la proteína ENV es ENV de HERV-R y la secuencia de la proteína ENV mutada se selecciona de entre:

SEC ID nº: 146 y SEC ID nº: 148.

23. Proteína ENV mutada, o un fragmento de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en la que la proteína ENV se selecciona de entre:

24. Proteína ENV mutada, o un fragmento de la misma, según la reivindicación 23, en la que la proteína ENV es ENV de FeLV y la secuencia de la proteína ENV mutada se selecciona de entre:

SEC ID nº: 104,

SEC ID nº: 106.

25. Proteína ENV mutada, o un fragmento de la misma, según la reivindicación 23, en la que la proteína ENV es ENV de HTLV-1 y la secuencia de la proteína ENV mutada se selecciona de entre:

SEC ID nº: 108,

SEC ID nº: 110.

26. Proteína ENV mutada, o un fragmento de la misma, según la reivindicación 23, en la que la proteína ENV es ENV de HTLV-2 y la secuencia de la proteína ENV mutada se selecciona de entre:

SEC ID nº: 112,

SEC ID nº: 114.

27. Proteína ENV mutada, o un fragmento de la misma, según la reivindicación 23, en la que la proteína ENV es ENV de PERV y la secuencia de la proteína ENV mutada se selecciona de entre:

SEC ID nº: 150,

SEC ID nº: 152.

28. Proteína ENV mutada resultante de la mutación de una proteína ENV de tipo salvaje que comprende esencialmente la secuencia siguiente:

en la que X₁ es R y X₂ es F, e Y₁ a Y₁₂ representan cualquier aminoácido,

en la que el aminoácido X₁ se sustituye por E o Q,

presentando dicha proteína ENV una actividad inmunosupresora, mientras que la proteína ENV de tipo salvaje no presenta dicha actividad,

o un fragmento de la misma que presenta una longitud de por lo menos 7 aminoácidos, con la condición de que dicho fragmento sea portador del aminoácido X₁ mutado y opcionalmente X₂, que presente una actividad inmunosupresora similar a la de la proteína ENV mutada, que es inmunosupresora, y que opcionalmente su estructura antigénica sea esencialmente similar a la estructura adoptada en el contexto de la proteína ENV mutada,

o una proteína derivada de la proteína ENV mutada que presenta una identidad de secuencia de por lo menos 80%, en particular una identidad de secuencia de 90%, con dicha ENV mutada, o fragmentos de la misma, mediante inserción, deleción o sustitución de por lo menos un aminoácido, con la condición de que dicha proteína derivada sea portadora del aminoácido mutado X₁ y X₂, que presente una actividad inmunosupresora similar a la de la proteína ENV mutada, y que, opcionalmente, su estructura antigénica sea esencialmente similar a la de la proteína ENV mutada, o un fragmento de la misma.

29. Proteína ENV mutada según la reivindicación 28, resultante de la mutación de una proteína ENV de tipo salvaje, que comprende esencialmente la secuencia siguiente:

en la que el aminoácido X₁ se sustituye por E o Q, y el aminoácido X₂ se sustituye por A.

30. Proteína ENV mutada, o un fragmento de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 28 ó 29, en la que las estructuras responsables de la antigenicidad de dicha proteína ENV mutada, o fragmento de la misma, se conservan esencialmente con respecto a la proteína ENV de tipo salvaje.

31. Proteína ENV mutada, o un fragmento de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30, en la que la proteína ENV es ENV de HERV-W, representada por la secuencia SEC ID nº 74, y la secuencia de la ENV de HERV-W mutada se selecciona de entre:

SEC ID nº: 116,

SEC ID nº: 118.

32. Ácido nucleico codificante de un polipéptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, de una proteína ENV mutada según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 31.

33. Ácido nucleico según la reivindicación 32, caracterizado porque está representado por una secuencia seleccionada de entre la lista que comprende:

SEC ID nº: 103, SEC ID nº: 105, SEC ID nº: 107, SEC ID nº: 109, SEC ID nº: 111, SEC ID nº: 113, SEC ID nº: 115, SEC ID nº: 117, SEC ID nº: 119, SEC ID nº: 121, SEC ID nº: 123, SEC ID nº: 125, SEC ID nº: 127, SEC ID nº: 129, SEC ID nº: 145, SEC ID nº: 147, SEC ID nº: 149 y SEC ID nº: 151.

34. Vector de expresión eucariótico o procariótico, caracterizado porque comprende un ácido nucleico según la reivindicación 32 ó 33, así como los elementos necesarios para la expresión de dicho ácido nucleico.

35. Vector de expresión eucariótico o procariótico según la reivindicación 34, en el que dicho vector es un vector vírico, en particular un vector de la viruela seleccionado de entre el virus de la viruela aviar, un virus de la viruela del canario, o un vector MVA (virus vaccinia Ankara modificado), un vector adenovírico, un vector del sarampión o un vector CMV (citomegalovirus).

36. Vector de expresión eucariótico o procariótico según la reivindicación 34 ó 35, en el que el vector es un vector vírico, en particular un vector de la viruela del canario, que comprende una secuencia de ácidos nucleicos codificante de una proteína ENV mutada, o un fragmento de la misma, según la reivindicación 32 ó 33, en particular una ENV de FeLV mutada, representada por la secuencia SEC ID nº 103 ó nº 105, así como, opcionalmente, un ácido nucleico codificante de una proteína GAG que se origina a partir del mismo virus que dicha ENV mutada.

37. Célula recombinante, caracterizada porque comprende un ácido nucleico según la reivindicación 32 ó 33, o un vector de expresión eucariótico o procariótico según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 36.

38. Composición farmacéutica o de vacuna que comprende como sustancia activa:

por lo menos un polipéptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o

por lo menos una proteína ENV mutada, o fragmentos de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 31, o

por lo menos un ácido nucleico según la reivindicación 32 ó 33, o

por lo menos un vector de expresión procariótico o eucariótico según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 36, o

por lo menos una célula recombinante según la reivindicación 37,

en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable.

39. Utilización de por lo menos una proteína que comprende o está constituida por una proteína ENV mutada, o fragmentos de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 27, o de un ácido nucleico codificante de dicha proteína, para la preparación de un medicamento o una vacuna destinado/a a la prevención y/o el tratamiento de enfermedades víricas.

40. Utilización según la reivindicación 40, en la que las enfermedades víricas son infecciones por HTLV o FeLV.

41. Utilización de por lo menos una proteína que comprende o está constituida por una proteína ENV mutada, o fragmentos de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 18 ó 19, o de un ácido nucleico codificante de dicha proteína, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o el tratamiento del cáncer.

42. Utilización de por lo menos una proteína que comprende o está constituida por una proteína ENV mutada, o fragmentos de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 28 a 31, o de un ácido nucleico codificante de dicha proteína, para la preparación de un medicamento o una vacuna destinado/a a la prevención y/o el tratamiento de patologías que requieren una inhibición del sistema inmunológico, seleccionadas de entre las enfermedades autoinmunológicas, alergias o rechazos de injertos.

43. Utilización de por lo menos un polipéptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o de un ácido nucleico codificante de dicho polipéptido, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o el tratamiento de cáncer, de enfermedades víricas, o de patologías que requieren una inhibición del sistema inmunológico, seleccionadas de entre enfermedades autoinmunológicas, alergias o rechazos de injertos.

44. Utilización de por lo menos una proteína o de un ácido nucleico codificante de dicha proteína, comprendiendo o estando constituida dicha proteína de:

- una proteína ENV inmunosupresora que comprende esencialmente la secuencia siguiente:

en la que los aminoácidos Y₁ a Y₁₂ representan cualquier aminoácido, el aminoácido X₁ representa E, K o Q, y el aminoácido X₂ representa A,

- o un fragmento de la misma que presenta una longitud de por lo menos 7 aminoácidos, con la condición de que dicho fragmento sea portador del aminoácido X₁ y opcionalmente X₂, y que presente una actividad inmunosupresora similar a la de dicha proteína ENV, que es inmunosupresora,

- o una proteína derivada de dicha proteína ENV que presenta una identidad de secuencia de por lo menos 80%, en particular una identidad de secuencia de 90%, con dicha ENV mutada, o fragmentos de la misma, mediante inserción, deleción o sustitución de por lo menos un aminoácido, con la condición de que dicha proteína derivada sea portadora del aminoácido X₁ y opcionalmente X₂, y que presente una actividad inmunosupresora similar a la de la proteína ENV mutada,

para la preparación de un medicamento o una vacuna destinado/a a la prevención y/o el tratamiento de cánceres, enfermedades víricas o patologías que requieren una inhibición del sistema inmunológico, seleccionadas de entre enfermedades autoinmunológicas, alergias o rechazos de injertos.

45. Utilización según la reivindicación 44, en la que la proteína ENV se selecciona de entre:

46. Utilización de un polipéptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o de una proteína según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 31, para la preparación de ligandos de proteínas ENV seleccionados de entre:

- anticuerpos policlonales o monoclonales, o fragmentos de los mismos, siendo dichos fragmentos, fragmentos Fab o F(ab)'₂,

- polipéptidos scFv,

- aptámeros,

- péptidos ligantes.

47. Anticuerpos o fragmentos de los mismos, o polipéptidos scFv, dirigidos contra proteínas ENV mutadas, según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 31, con la condición de que dichos anticuerpos o fragmentos de los mismos, polipéptidos scFv, aptámeros o péptidos ligantes no se unan a las proteínas ENV de tipo salvaje correspondientes.

48. Utilización de los polipéptidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o de proteínas según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 31, para el cribado de compuestos que pueden modular la actividad inmunosupresora de virus o de células tumorales.

49. Utilización de anticuerpos o fragmentos de los mismos, o de polipéptidos scFv, según la reivindicación 47, para el cribado de compuestos que pueden modular la actividad inmunosupresora de virus o células tumorales.

50. Utilización según la reivindicación 48 ó 49, en la que los compuestos que deben cribarse son péptidos, en particular péptidos que comprenden de 5 a 30 aminoácidos.

51. Utilización según la reivindicación 50, en la que dichos péptidos se originan a partir de bibliotecas combinatoriales de péptidos.