Sales de aminoácido de la forma racémica o de una forma enantiomérica o tautomérica de rosiglitazona (5-(4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi)bencil)-2,

4-tiazolidindiona) y los solvatos de estas sales

Sales de aminoácido de rosiglitazona.

La presente invención se refiere a nuevas sales de rosiglitazona, en concreto a sales de aminoácido y sus solvatos, medicamentos que contienen las sales o los solvatos de este tipo, su uso para el tratamiento de determinadas enfermedades, así como procedimientos para la preparación de estas sales. La invención se refiere en especial al colinato, al lisinato y al arginato de la forma racémica o de una forma enantiomérica o tautomérica de rosiglitazona, prefiriéndose de manera especial el colinato debido también a su buena solubilidad en agua.

Rosiglitazona es la denominación DCI para la 5-(4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi)bencil)-2,4-tiazolidindiona y se describe de manera extensa en el documento EP 0 306 228 B1. Es apropiada para el tratamiento y la profilaxis de la hiperglucemia, en especial de diabetes tipo II, hiperlipemia, hipertensión, enfermedades cardiovasculares y determinados trastornos de la alimentación. La sal de maleato debería ser más soluble que la base libre, poseer una buena estabilidad y poderse usar en especial contra la diabetes de tipo II debido a su selectividad mejorada. Se describe en el documento EP 0 658 161 B1. En el documento WO94/05659 se da a conocer además la sal de tartrato. El documento WO02/12232 da a conocer el DL-tartrato, que se diferencia del D-tartrato y del L-tartrato y que debe poseer propiedades ventajosas. La sal de clorhidrato de rosiglitazona es objeto del documento WO02/20519 y la sal de fosfato se da a conocer en el documento WO05/023803. Debe presentar una alta solubilidad en agua pero que desde luego no es todavía satisfactoria.

El documento WO 03/045946 A1 da a conocer la sal de benzosulfonato de la rosiglitazona y solvatos de la misma.

El documento WO 021051839 A1 da a conocer la sal de rosiglitazona del ácido metanosulfónico de las formas I a IV y solvatos de la misma.

El documento WO 02/20520 A1 da a conocer la sal de rosiglitazona del ácido etanosulfónico y un solvato de la misma.

El documento WO 02/20517 A1 da a conocer la sal de rosiglitazona del ácido fumárico y un solvato de la misma.

El documento WO 01/94343 A1 da a conocer la sal de rosiglitazona del ácido yodhídrico y un solvato de la misma.

El documento WO 01/94344 A1 da a conocer la sal de rosiglitazona del ácido bromhídrico y un solvato de la misma.

El documento WO 03/045947 da a conocer la sal de rosiglitazona del ácido 1,2-etanodisulfónico.

El documento WO 03/053965 A1 da a conocer la sal de rosiglitazona del ácido salicílico.

El documento WO 03/053964 A1 da a conocer la sal de rosiglitazona del ácido 2-naftilsulfónico.

El documento WO 03/053963 A1 da a conocer la sal de rosiglitazona del ácido 1-hidroxi-2-naftílico.

El documento WO 03/053962 A1 da a conocer la sal de rosiglitazona del ácido málico.

El documento WO 03/050116 A1 da a conocer la sal de rosiglitazona del ácido 10-canfosulfónico.

El documento WO 03/050115 A1 da a conocer la sal de rosiglitazona del ácido cítrico.

El documento WO 03/050113 A1 da a conocer la sal bisulfato de la rosiglitazona.

El documento WO 031050112 A1 da a conocer una sal hidratada del ácido p-toluenosulfónico de la rosiglitazona.

El documento WO 03/050111 A1 da a conocer el p-toluenosulfonato de la rosiglitazona.

Existe por lo tanto una necesidad de nuevas sales de la rosiglitazona que amplíen sus posibilidades de uso. Las nuevas sales deberán presentar en especial una buena solubilidad, en particular en condiciones fisiológicas.

Un criterio para las posibilidades de uso de nuevas sales de la rosiglitazona consiste en que con el anión farmacéuticamente no activo, que debe modificar ciertas propiedades secundarias de la base farmacéuticamente activa, no se incorporen al cuerpo sustancias con propiedades posiblemente desventajosas o incluso perjudiciales. Por lo tanto el anión no deberá ser una sustancia extraña para el cuerpo, sino a ser posible una sustancia que ya de por sí esté presente en el cuerpo o cuyo aporte incluso posiblemente sea ventajoso.

Se encontró ahora que los aminoácidos resultan ser ventajosos para la formación de sales de la rosiglitazona. Los aminoácidos son en parte incluso componentes esenciales del cuerpo, es decir, que no son sustancias ajenas para el cuerpo y que muchas veces incluso es deseable su aporte. Las sales de aminoácido conforme a la invención se caracterizan por una buena tolerancia y una baja toxicidad. Presentan, además, una buena solubilidad en agua. La solubilidad en agua depende del pH. Para un pH 9,0 el colinato de rosiglitazona tienen una solubilidad de 20,0 mg/ml, el lisinato de rosiglitazona una de 9,4 mg/ml, mientras que la del maleato de rosiglitazona es sólo de 5,9 mg/ml y la del fosfato de rosiglitazona incluso de sólo 2,4 mg/ml. Para un pH 6,5 la solubilidad del colinato de rosiglitazona es, con un valor de 11,7 mg/ml, más de cien veces superior a la del maleato de rosiglitazona (< 0,1 mg/ml). De modo sorprendente, las sales conforme a la invención prácticamente no son higroscópicas y tienen una excelente estabilidad. Si bien la invención se describe aquí para rosiglitazona, es válida en igual medida para los enantiómeros y para las formas tautoméricas de la rosiglitazona.

En la actualidad se prefiere en especial la sal de la rosiglitazona con colina.

La colina es un componente importante de numerosas funciones metabólicas y se usa como agente terapéutico. Además, es integrante de preparados multivitamínicos y aparece contenida en muchos productos alimenticios. Ingerida en cantidades habituales prácticamente no es tóxica y, por lo tanto, se tolera muy bien.

La lisina es un aminoácido esencial y está presente en casi todas las proteínas. Su tolerancia farmacéutica ha quedado probada en múltiples ocasiones. La lisina se usa como aditivo alimentario, en particular en el caso de los alimentos dietéticos.

La arginina es un aminoácido no esencial que está presente igualmente en casi todas las proteínas. Se usa lo mismo como aditivo alimentario que como componente de agentes terapéuticos.

Las sales de aminoácido se pueden preparar de manera sencilla disolviendo la base de rosiglitazona en etanol o metanol en ebullición y añadiendo el aminoácido en forma sólida o en disolución en agua caliente. El colinato de rosiglitazona puede obtenerse también de una manera conveniente disponiendo una suspensión de rosiglitazona en etanol anhidro, mezclándolo con una solución de colina y dejando precipitar la sal con acetato etílico y éter dietílico. El producto precipita en forma cristalina y se separa por filtración con preferencia a 0ºC.

Las sales conforme a la invención se pueden formular de un modo en sí conocido para obtener medicamentos para mamíferos, con preferencia seres humanos. En los medicamentos las sales conforme a la invención están presentes mezcladas con un excipiente orgánico o inorgánico farmacéutico que resulte apropiado para la administración por vía enteral o parenteral. Se prefiere de manera especial la administración oral de las sales conforme a la invención mediante comprimidos, cápsulas, en polvo o en forma líquida tales como suspensiones, en solución, como emulsión o como jarabe.

En la formulación como comprimidos se usan excipientes habituales para medicamentos, tales como citrato de sodio, lactosa, celulasa microcristalina y almidón, lubricantes tales como ácido silícico, aceite de ricino hidrogenado, estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco, así como aglutinantes tales como pasta de almidón, glucosa, lactosa, goma arábiga, manita, trisilicato de magnesio y talco. Si las sales conforme a la invención deben administrarse a través de líquidos, pueden usarse excipientes líquidos convencionales.

Se prefiere igualmente una formulación para inyecciones e infusiones, tal como se conoce en el campo técnico y se ha descrito en obras estándar relevantes.

Las sales conforme a la invención se pueden formular igualmente de manera en sí conocida como formulaciones de liberación retardada o en medicamentos con liberación retardada o diferida.

Ejemplos

Ejemplo 1

Se disolvieron 3,5 g de rosiglitazona en 15 ml de THF a una temperatura del baño de 50ºC. Se añadieron a la solución 2,65 g de solución metanólica al 45% de hidróxido de colina. Después de agitar durante 5 minutos se añadieron poco a...

1. Sales de aminoácido de la forma racémica o de una forma enantiomérica o tautomérica de rosiglitazona (5-(4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi)bencil)-2,4-tiazolidindiona) y los solvatos de estas sales.

2. Sal de aminoácido conforme a la reivindicación 1, en particular colinato de rosiglitazona y sus solvatos.

3. Sal de aminoácido conforme a la reivindicación 1, en particular lisinato de rosiglitazona y sus solvatos.

4. Sal de aminoácido conforme a la reivindicación 1, en particular arginato de rosiglitazona y sus solvatos.

5. Forma polimórfica del colinato de rosiglitazona, caracterizada por un difractograma de rayos X de polvo con valores 2 ? en 8,76, 15,90, 17,59, 18,75, 19,73 y 22,24.

6. Fármaco que comprende una sal de aminoácido o solvato conforme a una de las reivindicaciones 1-5 y dado el caso uno o varios excipientes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.

7. Uso de una sal de aminoácido o solvato conforme a una de las reivindicaciones 1-5 para la preparación de un fármaco para el tratamiento o la profilaxis de hiperglucemia, en especial diabetes tipo II, hiperlipemia, hipertensión, enfermedades cardiovasculares y/o trastornos de la alimentación.

8. Procedimiento para la preparación de una sal de aminoácido o solvato conforme a una de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque se hace reaccionar el racemato o una forma enantiomérica o tautomérica de la rosiglitazona con un aminoácido o se convierte una sal de la rosiglitazona con un aminiácido en otra sal.