SAL DE UN DERIVADO DE ACIDO 7-ISOINDOLINO-QUINOLONCARBOXILICO, SU MONOHIDRATO Y COMPOSICIONES QUE LO CONTIENEN COMO INGREDIENTES ACTIVOS.
Metanosulfonato de ácido (R)-1-Ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1 H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP98/04854.
Solicitante: TOYAMA CHEMICAL CO., LTD..
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 2-5, 3-CHOME, NISHISHINJUKU, SHINJUKU-KU,TOKYO 160-0023.
Inventor/es: HAYASHI, KAZUYA, YONEZAWA, KENJI, HAMAMOTO, SHOICHI, YAMADA, MINORU, TAKAMATSU,TAMOTSU, TAKAOKA,KAZUKO, MATSUKURA,HIROKO, YOTSUJI,MINAKO, OJIMA,KATSUJI, TAYA,KYOKO, YAMAMOTO,HIROHIKO, KIYOTO,TARO, KOTSUBO,HIRONORI.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 17 de Marzo de 2010.
Clasificación PCT:
- A61K31/47 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Quinoleínas; Isoquinoleínas.
- C07D401/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
Clasificación antigua:
- A61K31/47 A61K 31/00 […] › Quinoleínas; Isoquinoleínas.
- B01J23/44 TECNICAS INDUSTRIALES DIVERSAS; TRANSPORTES. › B01 PROCEDIMIENTOS O APARATOS FISICOS O QUIMICOS EN GENERAL. › B01J PROCEDIMIENTOS QUÍMICOS O FÍSICOS, p. ej. CATÁLISIS O QUÍMICA DE LOS COLOIDES; APARATOS ADECUADOS. › B01J 23/00 Catalizadores que contienen metales, óxidos o hidróxidos metálicos no previstos en el grupo B01J 21/00 (B01J 21/16 tiene prioridad). › Paladio.
- B01J31/24 B01J […] › B01J 31/00 Catalizadores que contienen hidruros, complejos de coordinación o compuestos orgánicos (composiciones catalíticas utilizadas únicamente para reacciones de polimerización C08). › Fosfinas.
- C07C217/48 C07 […] › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 217/00 Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi eterificados unidos a la misma estructura carbonada. › siendo insaturada la estructura carbonada y conteniendo ciclos.
- C07C311/04 C07C […] › C07C 311/00 Amidas de ácidos sulfónicos, es decir, compuestos en los que átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, de grupos sulfónicos han sido sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso. › a átomos de carbono acíclicos de radicales hidrocarbonados sustituidos por átomos de oxígeno unidos por enlaces sencillos.
- C07C311/17 C07C 311/00 […] › a un átomo de carbono acíclico de un radical hidrocarbonado sustituido por átomos de oxígeno unidos por enlaces sencillos.
- C07D209/44 C07D […] › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Isoindoles; Isoindoles hidrogenados.
- C07D215/32 C07D […] › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › Esteres.
- C07D401/04 C07D 401/00 […] › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07F5/02 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 5/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 3 o 13 del sistema periódico. › Compuestos de boro.
Fragmento de la descripción:
Sal de un derivado de ácido 7-isoindolino-quinoloncarboxílico, su monohidrato y composiciones que lo contienen como ingredientes activos.
Campo técnico
Esta invención se refiere a una sal de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(-metil-2,3)-dihidro-1H-5-isoindolil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico, su monohidrato y una composición que lo comprende como ingrediente activo.
Este compuesto es un derivado de ácido 7-isoindolino-quinoloncarboxílico perteneciente a la fórmula general [1]
donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; R2 representa un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo o heterocíclico sustituido o no sustituido; R3 representa al menos un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi o alquiltio sustituidos o no sustituidos, un grupo nitro, un grupo ciano, grupos acilo, grupos hidroxilo protegidos o no protegidos y grupos amino protegidos o no protegidos o sustituidos o no sustituidos; R4 representa al menos un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi o alquiltio substituidos o no sustituidos, grupos hidroxilo o imino protegidos o no protegidos, grupos amino protegidos o no protegidos o sustituidos o no sustituidos, grupos alquilideno, un grupo oxo y grupos que forman cada uno un anillo de cicloalcano con el átomo de carbono al que se une R4; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector de amino o un grupo alquilo, cicloalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, acilo o arilo sustituido o no sustituido; R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, alcoxi o alquiltio sustituido o no sustituido, un grupo protegido o no protegido hidroxilo o amino o un grupo nitro; y A representa CH o C-R7 donde R7 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo, alcoxi o alquiltio sustituido o no sustituido o un grupo hidroxilo protegido o no protegido.
Técnica anterior
En cuanto al procedimiento para producir un compuesto de fórmula general [1], se conoce el procedimiento descrito en el documento WO97/29102. Es decir, dicha publicación describe que un compuesto de fórmula general [1] se puede producir sometiendo un derivado de 5-halogenoisoindolina representado por la siguiente fórmula general [4] o su sal:
donde R3, R4 y R5 tienen los mismos significados que se han mencionado antes y X1 representa un átomo de halógeno, a reacción de litiación o de Grignard y después de eso a reacción con un borato de trialquilo para formar un derivado de ácido isoindolino-5-borónico representado por la siguiente fórmula general [2c] o su sal:
donde R3, R4 y R5 tienen los mismos significados que se han mencionado antes y R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; y con posterioridad haciendo reaccionar el derivado de ácido isoindolino-5-borónico o su sal con un ácido 7-halogenoquinoloncarboxílico representado por la siguiente fórmula general [3b]:
donde R1, R2, R6 y A tienen los mismos significados que se han mencionado antes y X3 representa un átomo de halógeno, en presencia de un complejo de paladio tal como cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) o similares.
Entre los compuestos de fórmula general [1], el ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico representado por la fórmula:
(referido más adelante como T-3811) es un compuesto con una actividad excelente contra bacterias Gram-positivas y Gram-negativas y se desea el desarrollo de un procedimiento para producirlo industrialmente.
Por otra parte, T-3811 tiene una baja solubilidad en la proximidad del pH neutro, de manera se desea el aumento de la solubilidad a un pH fisiológicamente aceptable.
Descripción de la invención
Los autores de la presente invención ha examinado diferentes sales de T-3811 que no se conocían con anterioridad, y han encontrado consiguientemente que entre ellos, el metanosulfonato de T-3811 tiene una solubilidad mucho mayor a un pH fisiológicamente aceptable que las otras sales de T-3811 y adicionalmente que el hidrato del metanosulfonato de T-3811 no tiene polimorfismos y tiene una buena estabilidad frente a la humedad, y por tanto, tiene una enorme utilidad como composición, particularmente como sustancia de partida de preparación, con lo que se ha completado esta invención.
En cuanto al procedimiento para producir industrialmente un derivado de ácido 7-isoindolino-quinoloncarboxílico de fórmula general [1] incluyendo T-3811, se describe que una reacción de acoplamiento entre un derivado de ácido representado por la siguiente fórmula general [2]:
donde R3, R4 y R5 tienen los mismos significados que se han mencionado antes y R8 y R9 representan un átomo de hidrógenos o grupos alquilo inferior o forman un anillo que comprende el átomo de boro cuando se toman juntos, y un ácido quinoloncarboxílico sustituido con un grupo eliminable en la posición 7 representado por la siguiente fórmula general [3]:
donde R1, R2, R6 y A tienen los mismos significados que se han mencionado antes y X2 representa un grupo eliminable, se puede llevar a cabo en presencia de paladio metálico.
Además, se describe que un derivado de ácido isoindolino-5-borónico representado por la siguiente fórmula general [2a]:
donde R3, Ra y R5 tienen los mismos significados que se han mencionado antes y Z representa un grupo alquileno se puede obtener fácilmente no mediante la boración convencional a través de reacción de litiación o de Grignard sino mediante la reacción de un derivado de 5-halogenoisoindolina representado por la siguiente fórmula general [4]:
donde R3, R4, R5 y X1 tienen los mismos significados que se han mencionado antes, con un dialcoxiborano o un alcoxidiborano en presencia de un catalizador de paladio, y adicionalmente que el compuesto de fórmula general [2a] se puede aplicar, sin aislarlo, a la denominada reacción en un recipiente mediante la cual el compuesto de fórmula general [3] se hace reaccionar para producir un derivado de ácido 7-isoindolino-quinoloncarboxílico representado por la fórmula general [1].
Asimismo, se describe que un derivado de ácido 1-alquilisoindolino-5-borónico representado por la siguiente fórmula general [2b]:
donde R4a representa un grupo alquilo y R5, R8 y R9 tienen los mismos significados que se han mencionado antes es un intermedio para producir un derivado de ácido 7-isoindolino-quinoloncarboxílico representado por la siguiente fórmula general [1a]:
Reivindicaciones:
1. Metanosulfonato de ácido (R)-1-Ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1 H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
2. Monohidrato de metanosulfonato de ácido (R)-1-Ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
3. Una composición que comprende un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en metanosulfonato de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico y monohidrato de metanosulfonato de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1 -metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico, y un ingrediente inactivo.
4. La composición de acuerdo con la Reivindicación 3, donde el ingrediente inactivo es un portador aceptable como preparación.
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