PRODUCTO INTERMEDIO QUIMICO.

Una sal de adición de ácido de un compuesto de Fórmula I

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/SE2003/001594.

Solicitante: ASTRAZENECA AB.

Nacionalidad solicitante: Suecia.

Dirección: ASTRAZENECA AB00699188100854-1X EP,151 85 SODERTALJE.

Inventor/es: CLADINGBOEL, DAVID.

Fecha de Publicación: 3 de Mayo de 2010.

Fecha Concesión Europea: 13 de Enero de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07D498/08 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas puenteados.

Clasificación PCT:

C07D498/08 C07D 498/00 […] › Sistemas puenteados.

Clasificación antigua:

C07D498/08 C07D 498/00 […] › Sistemas puenteados.

Fragmento de la descripción:

Producto intermedio químico.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a nuevos productos intermedios y a su uso en un procedimiento para la preparación de compuestos de oxabispidina.

Antecedentes de la invención

El número de compuestos documentados que incluyen la estructura 9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano (oxabispidina) es muy bajo. Por consiguiente, hay muy pocos procedimientos conocidos que estén adaptados específicamente a la preparación de compuestos de oxabispidina.

Ciertos compuestos de oxabispidina se describen en Chem. Ber. 96(11), 2827 (1963) como productos intermedios en la síntesis de 1,3-diaza-6-oxa-adamantanos.

Los hemiacetales (y los compuestos relacionados) que tienen la estructura anular de la oxabispidina, se describen en J. Org. Chem. 31, 277 (1966), ibid. 61(25), 8897 (1996), ibid. 63(5), 1566 (1998) e ibid. 64(3), 960 (1999) como productos inesperados de la oxidación de 1,5-diazaciclooctan-1,3-dioles o la reducción de 1,5-diazaciclooctan-1,3-dionas.

En J. Org. Chem. 32, 2425 (1967), se describe 1,3-dimetil-3,7-ditosil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano como un producto procedente del intento de acetilación de trans-1,3-dimetil-1,5-ditosil-1,5-diazaciclooctan-1,3-diol.

El documento de solicitud de patente internacional WO 01/28992 describe la síntesis de una amplia gama de compuestos de oxabispidina, los cuales se indican como útiles en el tratamiento de arritmias cardíacas. Entre los compuestos descritos, hay una cantidad que son portadores de un sustituyente N-2-(terc-butoxicarbonilamino)etilo.

El documento de solicitud de patente internacional WO 02/083690 describe, entre otros, un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I,

en donde R¹ representa H o un grupo amino protector y R² representa alquilo C_1-6 (sustituido y/o terminado opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre -OH, halógeno, ciano, nitro y arilo) o arilo, en donde cada grupo arilo y ariloxi, a no ser que se indique de otro modo, está opcionalmente sustituido;

cuyo procedimiento comprende la reacción de un compuesto de fórmula II,

en donde R¹ es tal y como se ha definido anteriormente, con:

(i) un compuesto de fórmula III,

en donde R¹⁶ representa alquilo C_1-4 no sustituido, perfluoroalquilo C_1-4 o fenilo, este último grupo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre alquilo C_1-6, halógeno, nitro y alcoxi C_1-6, y R² es tal y como se ha definido anteriormente; o
(ii) una acrilamida, seguido de la reacción del compuesto intermedio resultante de fórmula IV,

en donde R¹ es tal y como se ha definido anteriormente, con un alcohol de fórmula R²-OH y un agente que favorece o agentes que conjuntamente favorecen, la transposición y la oxidación del compuesto de fórmula IV, a un isocianato intermedio, el cual puede reaccionar entonces con el alcohol de fórmula R²-OH, en donde R² es tal y como se ha definido anteriormente.

La solicitud anterior también describe un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, en la que R¹ representa H, el cual comprende la preparación de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R¹ representa un grupo protector de amino, mediante procesos descritos en esta memoria, seguido de la eliminación del grupo protector de amino de este compuesto. En la Alternativa II del Ejemplo 3, también se describe que la sal del ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico del éster terc-butílico del ácido [2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-non-3-il)etil]carbámico se convertía en la base libre con hidróxido sódico acuoso. El éster terc-butílico del ácido [2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-non-3-il)etil]carbámico obtenido, se hidrogenó en presencia de ácido cítrico y Pd al 5%/C, para proporcionar el éster terc-butílico del ácido [2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico que reaccionó directamente sin una purificación adicional, para proporcionar el éster terc-butílico del ácido (2-{7-[3-(4-cianoanilino)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-etil)carbámico.

Se ha observado ahora, que ciertas sales de sólido nuevas de los compuestos de Fórmula I, ofrecen ventajas sobre los métodos conocidos.

Descripción de la invención

De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporcionan sales de adición de ácido de compuestos de Fórmula I

En un primer aspecto, el componente ácido de la sal de adición de ácido está representado por la fórmula A

en donde R¹⁶ representa alquilo C_1-4 no sustituido, perfluoroalquilo C_1-4 o fenilo, este último grupo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre alquilo C_1-6, halógeno, nitro y alcoxi C_1-6, y R² es tal y como se ha definido anteriormente. Sales específicas que se pueden mencionar, incluyen toluensulfonato, bencenosulfonato, nosilato, brosilato, besilato y mesitilato.

En un aspecto, las sales están en forma sólida.

En otro aspecto, la sal es ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico del éster terc-butílico del ácido [2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-non-3-il)etil]carbámico.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula II

en donde R¹ representa un fragmento estructural de fórmula Ia

en donde

A representa CH₂ y R³ representa -OH o -N(H)R⁷;

R⁴ representa H, alquilo C_1-6 o, junto con R³, representa =O;

R⁵ representa fenilo o piridilo, estando ambos grupos opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados entre -OH, ciano, halógeno, nitro, alquilo C_1-6 (opcionalmente terminado con -N(H)C(O)OR^13a), alcoxi C_1-6, -N(R^14a)R^14b, -C(O)R^14c, -C(O)OR^14d, -C(O)N(R^14e)R^14f, -N(R^14g)C(O)R^14h, -N(R¹⁴ⁱ)C(O)N(R^14j)R^14k, -N(R^14m)S(O)₂R^13b, -S(O)₂R^13c y/o -OS(O)₂R^13d;

R⁷ representa H, alquilo C_1-6, -E-arilo, -E-Het¹, -C(O)R^9a, -C(O)OR^9b, -S(O)₂R^9c, -[C(O)]_pN(R^10a)R^10b o -C(NH)NH₂;

R^9a a R^9d representan independientemente, en cada aparición cuando se utilizan en esta memoria, alquilo C_1-6 (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o varios sustituyentes seleccionados entre halógeno, arilo y Het²), arilo, Het³, o R^9a y R^9d representa independientemente H;

R^10a y R^10b representan independientemente, en cada aparición cuando se emplean en esta memoria, H o alquilo C_1-6 (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o varios sustituyentes seleccionados entre halógeno, arilo y Het⁴), arilo, Het⁵, o juntos representan alquileno C_3-6, interrumpido opcionalmente con un átomo de O;

E representa, en cada aparición cuando se emplea en esta memoria, un enlace...

Reivindicaciones:

1. Una sal de adición de ácido de un compuesto de Fórmula I

en la que R² representa alquilo C_1-6 (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o varios sustituyentes seleccionados entre -OH, halógeno, ciano, nitro y arilo) o arilo, en donde cada grupo arilo y ariloxi, a no ser que se indique de otro modo, está opcionalmente sustituido.

2. Una sal según la reivindicación 1, en la que el componente ácido de la sal de adición de ácido está representado por la fórmula A

en la que R¹⁶ representa alquilo C_1-4 no sustituido, perfluoroalquilo C_1-4 o fenilo, este último grupo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre alquilo C_1-6, halógeno, nitro y alcoxi C_1-6, y R² es tal y como se ha definido anteriormente.

3. Una sal según la reivindicación 2, en donde la sal es una sal de toluensulfonato, bencenosulfonato, nosilato, brosilato, besilato o mesitilato.

4. Una sal según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la sal está en forma sólida.

5. Una sal según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico de éster terc-butílico de ácido [2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-etil]-carbámico.

6. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula II

en la que R¹ representa un fragmento estructural de fórmula Ia

en la que

quadA representa CH₂ y R³ representa -OH o -N(H)R⁷; quadR⁴ representa H, alquilo C_1-6 o, junto con R³, representa =O; quadR⁵ representa fenilo o piridilo, estando ambos grupos opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados entre -OH, ciano, halógeno, nitro, alquilo C_1-6 (opcionalmente terminado con -N(H)C(O)OR^13a), alcoxi C_1-6, -N(R^14a)R^14b, -C(O)R^14c, -C(O)OR^14d, -C(O)N(R^14e)R^14f, -N(R^14g)C(O)R^14h, -N(R¹⁴ⁱ)C(O)N(R^14j)R^14k, -N(R^14m)S(O)₂R^13b, -S(O)₂R^13c y/o -OS(O)₂R^13d; quadR⁷ representa H, alquilo C_1-6, -E-arilo, -E-Het¹, -C(O)R^9a, -C(O)OR^9b, -S(O)₂R^9c, -[C(O)]_pN(R^10a)R^10b o -C(NH)NH₂; quadR^9a a R^9d representan independientemente, en cada aparición cuando se emplean en esta memoria, alquilo C_1-6 (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o varios sustituyentes seleccionados entre halógeno, arilo y Het²), arilo, Het³, o R^9a y R^9d representan independientemente H; quadR^10a y R^10b representan independientemente, en cada aparición cuando se emplea en esta memoria, H o alquilo C_1-6 (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o varios sustituyentes seleccionados entre halógeno, arilo y Het⁴), arilo, Het⁵, o juntos representan alquileno C_3-6, interrumpido opcionalmente con un átomo de O; quadE representa, en cada aparición cuando se emplea en esta memoria, un enlace directo o alquileno C_1-4; quadB representa -Z-, -Z-N(R¹²)-, -N(R¹²)-Z-, -Z-S(O)_n- o -Z-O- (en cuyos dos últimos grupos, Z está unido al átomo de carbono que es portador de R³ y R⁴); quadZ representa un enlace directo o alquileno C_1-4; quadR¹¹ y R¹² representan independientemente H o alquilo C_1-6; quadR^13a a R^13d representan independientemente alquilo C_1-6; quadR^14a y R^14b representan independientemente H, alquilo C_1-6 o juntos representan alquileno C_3-6, dando como resultado un anillo de cuatro a siete miembros que contiene nitrógeno; quadR^14c a R^14m representan independientemente H o alquilo C_1-6; y quadn representa 0, 1 ó 2; quadp representa 1 ó 2; quadHet¹ a Het⁵ representan independientemente, en cada aparición cuando se emplean en esta memoria, grupos heterocíclicos con cinco a doce miembros que contienen uno o varios heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y/o azufre, cuyos grupos heterocíclicos están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados entre =O, -OH, ciano, halógeno, nitro, alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, arilo, ariloxi, -N(R^15a)R^15b, -C(O)R^15c, -C(O)OR^15d, -C(O)N(R^15c)R^15f, -N(R^15g)C(O)R^15h y - N(R¹⁵ⁱ)S(O)₂R^15j; quadR^15a a R^15j representan independientemente alquilo C_1-6, arilo, o R^15a a R¹⁵ⁱ representan independientemente H; quady R² representa alquilo C_1-6 (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o varios sustituyentes seleccionados entre -OH, halógeno, ciano, nitro y arilo) o arilo, en donde cada grupo arilo y ariloxi, a no ser que se indique de otro modo, está opcionalmente sustituido,

en donde una sal de un compuesto de Fórmula I

en la que R² es tal y como se ha descrito previamente, se hace reaccionar con un compuesto de Fórmula III

en la que Y representa O o N(R⁷), y R⁴, R⁵, R⁷ y B son tal y como se han definido anteriormente, a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 100ºC, por ejemplo a una temperatura elevada (p. ej., 60ºC hasta reflujo) en presencia de agua y en presencia de una base.

7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que la sal ha sido aislada previamente en forma de sólido.

8. Un procedimiento según la reivindicación 6 o la reivindicación 7, para la preparación de 2-{7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]-non-3-il}etilcarbamato de terc-butilo que comprende hacer reaccionar una sal de éster terc-butílico de ácido [2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-etil]-carbámico con 4-[(2S)-oxiranilmetoxi]benzonitrilo a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 100ºC en presencia de agua y en presencia de una base.

9. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 6, 7 u 8, en el que se emplea una sal aislada del éster terc-butílico de ácido [2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-etil]-carbámico.

10. Un procedimiento según la reivindicación 9, en el que la sal es la sal del ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico.

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