PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DE LA (11BETA,16ALFA)-9-FLUORO-11-HIDROXI-16,17-[1-METIL-ETILIDENEBIS(OXI)]-21-[1-OXO-[4-(NITROOXIMETIL)BENZOXI]]PREÑA-1,4-DIEN-3,20-DIONA.
Procedimiento de preparación de la (11{be}, 16{al})-9-fluoro-11-hidroxi-16,
17-[1-metil-etilidenebis(oxi)]-21-[1-oxo-[4-(nitrooximetil)benzoxi]]preña-1,4-dien-3,20-diona.
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de preparación de la (11{be}, 16{al})-9-fluoro-11-hidroxi-16,17 -[1-metil-etilidenebis(oxi)]-21-[1-oxo-[4-(nitrooximetil)benzoxi]]preña-1,4-dien-3,20-diona, que comprende las etapas de (i) reacción de la triamcinolona acetónido con 4-(nitrooximetil)benzoico, 4-dimetilaminopiridina y N,N'-diisopropilcarbodiimida, (ii) cristalización, y (iii) precipitación controlada.
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200930999.
Solicitante: NICOX S.A..
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: FRANCIA.
Inventor/es: SOBRAL, LUIS, PALOMER,ALBERT, ANGLADA,LUIS, ALVAREZ,CARLOS.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07J41/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07J ESTEROIDES (seco-steroides C07C). › Esteroides normales que contienen uno o más átomos de nitrógeno que no pertenecen a un heterociclo.
PDF original: ES-2359708_A1.pdf
Fragmento de la descripción:
Procedimiento de preparación de la (11β,16α)-9-fluoro-11-hidroxi-16,17-[1-metil-etilidenebis(oxi)]-21-[1-oxo-[4-(nitrooximetil)benzoxi]]pregna-1,4-dien-3,20-diona.
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de preparación del compuesto (11 β,16α)-9-fluoro-11-hidroxi-16,17-[1-metil-etilidenebis(oxi)]-21-[1-oxo-[4-(nitrooximetil)benzoxi]]pregna-1,4-dien-3,20-diona, de utilidad como antiinflamatorio tópico.
Estado de la técnica
El compuesto (11β,16α)-9-fluoro-11-hidroxi-16,17-[1-metil-etilidenebis(oxi)]-21-[1-oxo-[4-(nitrooximetil)benzoxi]]pregna-1,4-dien-3,20-diona, de fórmula (I), es un corticosteroide descrito previamente en la solicitud WO2007025632 (Ejemplo 1). Es un compuesto especialmente útil en el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias tales como la dermatosis sensible a los corticosteroides, la dermatitis atópica, la dermatitis de contacto, la psoriasis y la dermatitis seborreica.
Dicho compuesto se aplica por vía tópica preferentemente mediante cremas, pomadas, lociones y geles, y formulaciones similares.
El compuesto de fórmula (I) se obtiene en el ejemplo 1 de la solicitud WO2007025632 por reacción de la triamcinolona acetónido (II) con ácido 4-(nitrooximetil)benzoico (III) en presencia de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (IV) y 4-dimetilaminopiridina (V), de acuerdo con el Esquema 1.
(Esquema pasa a página siguiente)
Esquema 1
El rendimiento de esta reacción es del 34.4%, lo que la hace inviable industrialmente. Además, el precio de la diimida utilizada (IV) es también un inconveniente para utilizarla en los procesos industriales.
Así pues, es necesario disponer de otro procedimiento que proporcione industrialmente el compuesto (I) con un alto rendimiento y que utilice productos de partida más baratos.
Los autores de la presente invención han logrado un nuevo procedimiento industrial para la obtención de (I), que conduce al producto con mucho mayor rendimiento y además reemplaza la diimida (IV) por la N,N'-diisopropilcarbodiimida (VI), más barata. Por otra parte, se ha encontrado que el producto resultante es de gran pureza. Además, el nuevo procedimiento comprende también una etapa final de precipitación controlada que proporciona el producto final con un tamaño de partícula adecuado para la preparación de formulaciones tópicas.
Compendio de la invención
En un único aspecto, la invención proporciona un nuevo procedimiento industrial de preparación de la (11β,16α)-9-fluoro-11-hidroxi-16,17-[1-metil-etilidenebis(oxi)]-21-[1-oxo-[4-(nitrooximetil)benzoxi]]pregna-1,4-dien-3,20-diona (I), con buen rendimiento, partiendo de productos económicamente asequibles y que proporciona un producto final con pureza y tamaño de partícula adecuados.
Descripción detallada de la invención
El procedimiento de preparación de la (11β,16α)-9-fluoro-11-hidroxi-16,17-[1-metil-etilidenebis(oxi)]-21-[1-oxo-[4-(nitrooximetil)benzoxi]]pregna-1,4-dien-3,20-diona (I), que constituye el único aspecto de la invención, comprende las siguientes etapas:
En una realización preferida, el disolvente de la etapa (i) se selecciona del grupo consistente en hidrocarburos halogenados como el diclorometano, amidas como la dimetilformamida y la dimetilacetamida, éteres cíclicos como el tetrahidrofurano, cetonas como la acetona y la metil isobutil cetona, ésteres como el acetato de etilo y el acetato de isopropilo, nitrilos como el acetonitrilo, sulfóxidos como el dimetilsulfóxido, y disolventes similares, y sus mezclas. Preferentemente el disolvente es diclorometano.
En otra realización preferida, la acidificación se efectúa con un ácido seleccionado del grupo consistente en ácidos minerales como el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico y el ácido bromhídrico, ácidos carboxílicos como el ácido acético, el ácido trifluoroacético y el ácido fórmico, ácidos sulfónicos como el ácido metansulfónico, el ácido trifluorometansulfónico y el ácido p-toluenesulfónico, y otros ácidos similares, y sus mezclas. Preferentemente el ácido es ácido clorhídrico.
En otra realización preferida, la neutralización se efectúa con una base seleccionada del grupo consistente en bicarbonatos alcalinos como el bicarbonato sódico y el bicarbonato potásico, y carbonatos alcalinos como el carbonato sódico y el carbonato potásico. Preferentemente la base es bicarbonato sódico.
En otra realización preferida, el anti-disolvente de la etapa (i) se selecciona del grupo consistente en alcanoles C1-C4 como etanol, metanol e isopropanol, hidrocarburos aromáticos como el tolueno y los xilenos, así como agua, y otros anti-disolventes similares, y sus mezclas. Preferentemente el anti-disolvente es etanol.
En otra realización preferida, el disolvente de la etapa (ii) se selecciona del grupo consistente en hidrocarburos halogenados como el diclorometano, amidas como la dimetilformamida y la dimetilacetamida, éteres cíclicos como el tetrahidrofurano, cetonas como la acetona y la metil isobutil cetona, ésteres como el acetato de etilo y el acetato de isopropilo, nitritos como el acetonitrilo, sulfóxidos como el dimetilsulfóxido, y disolventes similares, y sus mezclas. Preferentemente el disolvente es diclorometano.
En otra realización preferida, el anti-disolvente de la etapa (ii) se selecciona del grupo consistente en alcanoles C1-C4 como etanol, metanol e isopropanol, hidrocarburos aromáticos como el tolueno y los xilenos, así como agua, y otros anti-disolventes similares, y sus mezclas. Preferentemente el anti-disolvente es etanol.
En otra realización preferida, el disolvente de la etapa (iii) se selecciona del grupo consistente en ésteres como el acetato de etilo y el acetato de isopropilo, amidas como la dimetilformamida y la dimetilacetamida, éteres cíclicos como el tetrahidrofurano, cetonas como la acetona y la metil isobutil cetona, nitritos como el acetonitrilo, hidrocarburos halogenados como el diclorometano, y sulfóxidos como el dimetilsulfóxido, y disolventes similares, y sus mezclas. Preferentemente el disolvente es acetato de etilo.
En otra realización preferida, el anti-disolvente de la etapa (iii) se selecciona del grupo consistente en hidrocarburos alifáticos C6-C9 como el heptano, éteres alifáticos como el isopropil éter y el etil éter, el grupo consistente en alcanoles C1-C4 como etanol, metanol e isopropanol, y anti-disolventes similares, y sus mezclas. Preferentemente el anti-disolvente es heptano.
Ejemplos
Ejemplo 1
Síntesis de (11β,16α)-9-fluoro-11-hidroxi-16,17-[1-metil-etilidenebis(oxi)]-21-[1-oxo-[4-(nitrooximetil)benzoxi]]pregna-1,4-dien-3,20-diona (I)
Esquema 2
Reivindicaciones:
1. Procedimiento de preparación de la (11β,16α)-9-fluoro-11-hidroxi-16,17-[1-metil-etilidenebis(oxi)]-21-[1-oxo-[4-(nitrooximetil)benzoxi]]pregna-1,4-dien-3,20-diona (I)
que comprende las siguientes etapas:
2. Procedimiento según la reivindicación 1, donde el disolvente de la etapa (i) se selecciona del grupo consistente en diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metil isobutil cetona, dimetilacetamida y dimetilsulfóxido.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, donde el disolvente es diclorometano.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, donde la acidificación se efectúa con un ácido seleccionado del grupo consistente en ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido bromhídrico, ácido fórmico, ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico y ácido p-toluenesulfónico.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, donde el ácido es ácido clorhídrico.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, donde la neutralización se efectúa con una base seleccionada del grupo consistente en bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, carbonato sódico y carbonato potásico.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, donde la base es bicarbonato sódico.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, donde el anti-disolvente de la etapa (i) se selecciona del grupo consistente en etanol, metanol, isopropanol, tolueno y agua.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, donde el anti-disolvente es etanol.
10. Procedimiento según la reivindicación 1, donde el disolvente de la etapa (ii) se selecciona del grupo consistente en diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metil isobutil cetona, dimetilacetamida y dimetilsulfóxido.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, donde el disolvente es diclorometano.
12. Procedimiento según la reivindicación 1, donde el anti-disolvente de la etapa (ii) se selecciona del grupo consistente etanol, metanol, isopropanol, tolueno y agua.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, donde el anti-disolvente es etanol.
14. Procedimiento según la reivindicación 1, donde el disolvente de la etapa (iii) se selecciona del grupo consistente en acetato de etilo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetona, acetonitrilo, diclorometano, acetato de isopropilo, metil isobutil cetona, dimetilacetamida y dimetilsulfóxido.
15. Procedimiento según la reivindicación 14, donde el disolvente es acetato de etilo.
16. Procedimiento según la reivindicación 1, donde el anti-disolvente de la etapa (iii) se selecciona del grupo consistente en heptano, isopropil éter e isopropanol.
17. Procedimiento según la reivindicación 16, donde el anti-disolvente es heptano.
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