Prostamidas donadoras de óxido nítrico.

Un compuesto de la Fórmula (I):**Fórmula**

en donde:

el símbolo --- representa un enlace simple o doble en la configuración cis o trans;

R1, R2, R3 y R4 son cada uno independientemente H, -C(O)R5-ONO2, -C(O)OR5-ONO2, - C(O)R5R6-ONO2, -[C(O)R5]m-ONO2, -C(O)R5-[OC(O)R6]n-ONO2, -C(O)R5-[(O)CR6]n-ONO2, -C(O) R5-[(O)R6]n-ONO2, -[C(O)R5]m-[C(O)OR6]n-ONO2, siempre que R1, R2, R3 y R4 no puedan todos ser H;

cada R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, es independientemente seleccionado de C1-9 alquilo, C2-9alquenilo, C2-9 alquinilo, C1-9 alcoxi, C2-9 alcoxialquilo, C3-10 cicloalquilo, C3-10 cicloalcoxi y heterocíclico de C4-10miembros;

en donde cada uno de dicho C1-9 alquilo, C2-9 alquenilo, C2-9 alquinilo, C1-9 alcoxi, C2-9 alcoxialquilo, C3-10cicloalquilo, C3-10 cicloalcoxi y porciones heterocíclicas de C4-10 miembros son opcionalmente sustituidos conuno o más de halo, ciano, nitro, azido, N, O, S, NO2 o ONO2;

cada m es independientemente seleccionada de 1 a 6; y

cada n es independientemente seleccionada de 1 a 6;

o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable.

Prostamidas donadoras de óxido nítrico

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente invención se relaciona con nuevos derivados de prostaglandina. Más particularmente, la presente invención se relaciona con nitrooxiderivados de amidas de prostaglandina (conocidos además como prostamidas) , composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso como fármacos para tratar glaucoma e hipertensión ocular.

El glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada por una pérdida progresiva del campo visual debido a daño irreversible del nervio óptico hasta el punto donde, si no se trata, puede resultar en ceguera total. El glaucoma ocurre cuando un desbalance en la producción y drenaje de fluido en el ojo (humor acuoso) aumenta la presión ocular hasta niveles poco saludables. La característica fisiopatológica principal del glaucoma es la presión intraocular elevada (IOP) . La pérdida de campo visual, en una forma de glaucoma primario de ángulo abierto (POAG) , se asocia con un aumento sostenido de la presión intraocular del ojo enfermo. Además, se cree que la presión intraocular elevada sin pérdida de campo visual es indicativa de una etapa temprana de esta forma de POAG.

Se conoce que la IOP elevada puede ser al menos parcialmente controlada mediante la administración de fármacos lo que reduce la producción de humor acuoso dentro del ojo o aumenta el drenaje de fluido, tal como beta–bloqueadores, a– agonistas, agentes colinérgicos, inhibidores de anhidrasa carbónica, o análogos de prostaglandinaa.

Varios efectos secundarios se asocian con los fármacos utilizados habitualmente para tratar el glaucoma. Los beta– bloqueadores tópicos muestran serios efectos secundarios pulmonares, depresión, fatiga, confusión, impotencia, pérdida del

cabello, insuficiencia cardíaca y bradicardia. Los a–agonistas tópicos tienen una incidencia bastante alta de reacciones alérgicas o tóxicas; los agentes colinérgicos tópicos (mióticos) pueden causar efectos secundarios visuales.

Los análogos de prostaglandina tópicos (bimatoprost, latanoprost, travoprost y unoprostona) usados en el tratamiento de glaucoma pueden producir efectos secundarios oculares, tales como aumento de la pigmentación del iris, irritación ocular,

hiperemia conjuntival, iritis, uveítis y edema macular (Martindale, Trigésima tercera edición, pág. 1445) .

La patente de Estados Unidos núm. 3, 922, 293 describe monocarboxiacilatos de prostaglandinas tipo F y sus isómeros 15º, en la posición C–9, y procesos para prepararlos; la patente de Estados Unidos núm. 6, 417, 228 describe 13–aza prostaglandinas que tienen actividad agonista del receptor PGF2a funcional y su uso para tratar glaucoma e hipertensión 35 ocular.

WO90/02553 describe el uso de derivados de prostaglandina de PGA, PGB, PGE y PGF, en los que la cadena omega contiene una estructura anular, para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular.

WO00/51978 describe nuevas prostaglandinas nitrosadas y/o nitrosiladas, particularmente nuevos derivados de PGE1, nuevas composiciones y su uso para tratar disfunciones sexuales.

La patente de Estados Unidos núm. 5, 625, 083 describe dinitroglicerol ésteres de prostaglandinas que pueden usarse como vasodilatadores, agentes antihipertensivos cardiovasculares o broncodilatadores.

La patente de Estados Unidos núm. 6, 211, 233 describe compuestos de la fórmula general A–X1–NO2, en donde A contiene un residuo de prostaglandina, particularmente PGE1, y X1 es un puente conector bivalente, y su uso para tratar la impotencia.

WO2007/000641 describe nitroderivados de prostaglandinas que pueden usarse para el tratamiento de glaucoma e hipertensión ocular.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Es un objetivo de la presente invención proporcionar nuevos derivados de prostaglandinas capaces no solo de eliminar o al menos reducir los efectos secundarios asociados con estos compuestos, sino que poseen además una actividad farmacológica mejorada. Sorprendentemente se encontró que ciertos nitroderivados de prostaglandina tienen una eficacia mejorada para reducir la IOP y un perfil general mejorado comparado con los análogos de prostaglandina conocidos en términos de intervalo amplio de aplicabilidad terapéutica y para el tratamiento de enfermedades de los ojos y de actividad y

tolerabilidad potenciada. Particularmente, se reconoció que los nitroderivados de prostaglandina de la presente invención 2

puede emplearse para tratar el glaucoma y la hipertensión ocular. Los compuestos de la presente invención están indicados para la reducción de la presión intraocular en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o con glaucoma crónico de ángulo cerrado que se sometió a iridotomía periférica con láser o iridoplastia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Un objeto de la presente invención es, por lo tanto, un compuesto de la fórmula (I) :

en donde el símbolo = representa un enlace simple o doble en la configuración cis o trans; R1, R2, R3 y R4 son cada uno independientemente H, –C (O) R5–ONO2, –C (O) OR5–ONO2, –C (O) R5R6–ONO2, –[C (O) R5]m–ONO2, –C (O) R5–[OC (O) R6]n– ONO2, –C (O) R5–[ (O) CR6]n–ONO2, –C (O) R5–[ (O) R6]n–ONO2, –[C (O) R5]m– (C (O) OR6]n–ONO2, siempre que R1, R2, R3 y R4 no puedan todos ser H; cada R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, es independientemente seleccionado de C1–9

alquilo, C2–9 alquenilo, C2–9 alquinilo, C1–9 alcoxi, C2–9 alcoxialquilo, C3–10 cicloalquilo, C3–10 cicloalcoxi y heterocíclico de C4–10 miembros; en donde cada uno de dicho C1–9 alquilo, C2–9 alquenilo, C2–9 alquinilo, C1–9 alcoxi, C2–9 alcoxialquilo, C3–10 cicloalquilo, C3–10 cicloalcoxi y porciones heterocíclicas de C4–10 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más de halo, ciano, nitro, azido, N, O, S, NO2 o ONO2; cada m es independientemente seleccionada de 1 a 6; y cada n es independientemente seleccionada de 1 a 6;

o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I) en donde al menos dos de R1, R2, R3 y R4 son H, o en donde R1 y R2 son ambos H, o en donde R1, R2 y R3 son H, o en donde el enlace entre los átomos de carbono en las posiciones 13 y 14 es un doble enlace.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I) en donde R1 y R2 son ambos H y el enlace entre los átomos de carbono en las posiciones 13 y 14 es un doble enlace, o en donde R1, R2 y R3 son H y el enlace entre los átomos de carbono en las posiciones 13 y 14 es un doble enlace.

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula (II) :

en donde el símbolo = representa un enlace simple o doble en la configuración cis o trans; R1, R2, R3 y R4 son cada uno independientemente H, –C (O) R5–ONO2, –C (O) OR5–ONO2, –C (O) R5R6–ONO2, –[C (O) R5]m–ONO2, –C (O) R5–[OC (O) R6]n– ONO2, –C (O) R5–[ (O) CR6]n–ONO2, –C (O) R5–[ (O) R6]n–ONO2, –[C (O) R5]m–[C (O) OR6]n–ONO2, siempre que R1, R2, R3 y R4 no puedan todos ser H; cada R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, es independientemente seleccionado de C1–9 alquilo, C2–9 alquenilo, C2–9 alquinilo, C1–9 alcoxi, C2–9 alcoxialquilo, C3–10 cicloalquilo, C3–10 cicloalcoxi y heterocíclico de C4–10 miembros; en donde cada uno de dicho C1–9 alquilo, C2–9 alquenilo, C2–9 alquinilo, C1–9 alcoxi, C2–9 alcoxialquilo, C3–10

cicloalquilo, C3–10 cicloalcoxi y porciones heterocíclicas de C4–10 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más de halo, ciano, nitro, azido, N, O, S, NO2 o ONO2; cada m es independientemente seleccionada de 1 a 6; y cada n es independientemente seleccionada de 1 a 6;

o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable.

En aún otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula (II) en donde al menos dos de R1, R2, R3 y R4 son H, o en donde R1 y R2 son ambos H, o en donde R2, R3 y R4 son H.

En aún otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula (II) en donde el enlace entre los átomos de carbono en las posiciones 13 y 14 es un enlace simple o un doble enlace.

En aún otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la Fórmula (I) :

en donde: el símbolo ––– representa un enlace simple o doble en la configuración cis o trans; R1, R2, R3 y R4 son cada uno independientemente H, –C (O) R5–ONO2, –C (O) OR5–ONO2, – C (O) R5R6–ONO2, –

[C (O) R5]m–ONO2, –C (O) R5–[OC (O) R6]n–ONO2, –C (O) R5–[ (O) CR6]n–ONO2, –C (O) R5–[ (O) R6]n–ONO2, – [C (O) R5]m–[C (O) OR6]n–ONO2, siempre que R1, R2, R3 y R4 no puedan todos ser H; cada R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, es independientemente seleccionado de C1–9 alquilo, C2–9 alquenilo, C2–9 alquinilo, C1–9 alcoxi, C2–9 alcoxialquilo, C3–10 cicloalquilo, C3–10 cicloalcoxi y heterocíclico de C4–10 miembros;

en donde cada uno de dicho C1–9 alquilo, C2–9 alquenilo, C2–9 alquinilo, C1–9 alcoxi, C2–9 alcoxialquilo, C3–10 cicloalquilo, C3–10 cicloalcoxi y porciones heterocíclicas de C4–10 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más de halo, ciano, nitro, azido, N, O, S, NO2 o ONO2; cada m es independientemente seleccionada de 1 a 6; y cada n es independientemente seleccionada de 1 a 6;

o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde:

R1 y R2 son ambos H; y 25 el enlace entre los átomos de carbono en las posiciones 13 y 14 es un enlace doble.

3. Un compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde: R1, R2 y R3 son H; y el enlace entre los átomos de carbono en las posiciones 13 y 14 es un enlace doble.

4. Un compuesto de la Fórmula (II) :

en donde:

el símbolo –––representa un enlace simple o doble en la configuración cis o trans; R1, R2, R3 y R4 son cada uno independientemente H, –C (O) R5–ONO2, –C (O) OR5–ONO2, – C (O) R5R6–ONO2, – (C (O) R5]m–ONO2, –C (O) R5–[OC (O) R6]n–ONO2, –C (O) R5–[ (O) CR6]n–ONO2, –C (O) R5–[ (O) R6]n–ONO2, –

[C (O) R5]m–[C (O) OR6]n–ONO2, siempre que R1, R2, R3 y R4 no puedan todos ser H; cada R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, es independientemente seleccionado de C1–9 alquilo, C2–9 alquenilo, C2–9 alquinilo, C1–9 alcoxi, C2–9 alcoxialquilo, C3–10 cicloalquilo, C3–10 cicloalcoxi y heterocíclico de C4–10 miembros; en donde cada uno de dicho C1–9 alquilo, C2–9 alquenilo, C2–9 alquinilo, C1–9 alcoxi, C2–9 alcoxialquilo, C3–10

cicloalquilo, C3–10 cicloalcoxi y porciones heterocíclicas de C4–10 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más de halo, ciano, nitro, azido, N, O, S, NO2 o ONO2; cada m es independientemente seleccionada de 1 a 6; y cada n es independientemente seleccionada de 1 a 6;

o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto de la Fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 4 en donde: R1 y R2 son ambos H; y el enlace entre los átomos de carbono en las posiciones 13 y 14 es un enlace doble.

6. Un compuesto de la Fórmula (III) :

20 en donde:

25 R1 , R2, R3 y R4 son cada uno independientemente H, –C (O) R5–ONO2, –C (O) OR5–ONO2, – C (O) R5R6–ONO2, – [C (O) R5]m, –ONO2, –C (O) R5–[OC (O) R6]n–ONO2, –C (O) R5–[ (O) CR6]n–ONO2, –C (O) R5–[ (O) R6]n–ONO2, – [C (O) R5]m–[C (O) OR6]n–ONO2, siempre que R1, R2, R3 y R4 no puedan todos ser H; cada R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, es independientemente seleccionado de C1–9 alquilo, C2–9 alquenilo, C2–9 alquinilo, C1–9 alcoxi, C2–9 alcoxialquilo, C3–10 cicloalquilo, C3–10 cicloalcoxi y heterocíclico de C4–10

miembros;

en donde cada uno de dicho C1–9 alquilo, C2–9 alquenilo, C2–9 alquinilo, C1–9 alcoxi, C2–9 alcoxialquilo, C3–10

30 cicloalquilo, C3–10 cicloalcoxi y porciones heterocíclicas de C4–10 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más de halo, ciano, nitro, azido, N, O, S, NO2 o ONO2;

cada m es independientemente seleccionada de 1 a 6; y

cada n es independientemente seleccionada de 1 a 6;

35 o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto de la Fórmula (IV) :

en donde:

5 R2, R3 y R4 son cada uno independientemente H, –C (O) R5–ONO2, –C (O) OR5–ONO2, – C (O) R5R6–ONO2, – [C (O) R5]m–ONO2, –C (O) R5–[OC (O) R6]n–ONO2, –C (O) R5–[ (O) CR6]n–ONO2, –C (O) R5–[ (O) R6]n–ONO2, –[C (O) R5]m– [C (O) OR6]n, –ONO2, siempre que R2, R3 y R4 no puedan todos ser H; cada R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, es independientemente seleccionado de C1–9 alquilo, C2–9

alquenilo, C2–9 alquinilo, C1–9 alcoxi, C2–9 alcoxialquilo, C3–10 cicloalquilo, C3–10 cicloalcoxi y heterocíclico de C4–10

miembros;

10 en donde cada uno de dicho C1–9 alquilo, C2–9 alquenilo, C2–9 alquinilo, C1–9 alcoxi, C2–9 alcoxialquilo, C3–10 cicloalquilo, C3–10 cicloalcoxi y porciones heterocíclicas de C4–10 miembros son opcionalmente sustituidos con uno

o más de halo, ciano, nitro, azido, N, O, S, NO2 o ONO2;

cada m es independientemente seleccionada de 1 a 6;

cada n es independientemente seleccionada de 1 a 6;

15 o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto de la Fórmula (V) :

20

en donde:

25 R1 , R3 y R4 son cada uno independientemente H, –C (O) R5–ONO2, –C (O) OR5–ONO2, – C (O) R5R6–ONO2, – [C (O) R5]m–ONO2, –C (O) R5–[OC (O) R6]n–ONO2, –C (O) R5–[ (O) CR6]n–ONO2, –C (O) R5–[ (O) R6]n–ONO2, – [C (O) R5]m–[C (O) OR6]n–ONO2, siempre que R1 , R3 y R4 no puedan todos ser H; cada R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, es independientemente seleccionado de C1–9 alquilo, C2–9 alquenilo, C2–9 alquinilo, C1–9 alcoxi, C2–9 alcoxialquilo, C3–10 cicloalquilo, C3–10 cicloalcoxi y heterocíclico de C4–10

miembros;

30 en donde cada uno de dicho C1–9 alquilo, C2–9 alquenilo, C2–9 alquinilo, C1–9 alcoxi, C2–9 alcoxialquilo, C3–10 cicloalquilo, C3–10 cicloalcoxi y porciones heterocíclicas de C4–10 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más de halo, ciano, nitro, azido, N, O, S, NO2 o ONO2;

cada m es independientemente seleccionada de 1 a 6;

cada n es independientemente seleccionada de 1 a 6;

35 o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto de la Fórmula (VI) :

en donde:

R1, R2 y R4 son cada uno independientemente H, –C (O) R5–ONO2, –C (O) OR5–ONO2, – C (O) R5R6–ONO2, – [C (O) R5]m–ONO2, –C (O) R5–[OC (O) R6]n–ONO2, –C (O) R5–[ (O) CR6]n–ONO2, –C (O) R5–[ (O) R6]n–ONO2, – [C (O) R5]m–[C (O) OR6]n–ONO2, siempre que R1, R2 y R4 no puedan todos ser H; cada R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, es independientemente seleccionado de C1–9 alquilo, C2–9

alquenilo, C2–9 alquinilo, C1–9 alcoxi, C2–9 alcoxialquilo, C3–10 cicloalquilo, C3–10 cicloalcoxi y heterocíclico de C4–10 miembros; en donde cada uno de dicho C1–9 alquilo, C2–9 alquenilo, C2–9 alquinilo, C1–9 alcoxi, C2–9 alcoxialquilo, C3–10 cicloalquilo, C3–10 cicloalcoxi y porciones heterocíclicas de C4–10 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más de halo, ciano, nitro, azido, N, O, S, NO2 o ONO2;

cada m es independientemente seleccionada de 1 a 6; y cada n es independientemente seleccionada de 1 a 6;

o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto de la Fórmula (VII)

en donde:

R3 y R4 son cada uno independientemente H, –C (O) R5–ONO2, –C (O) OR5–ONO2, – C (O) R5R6–ONO2, – [C (O) R5]m–ONO2, –C (O) R5–[OC (O) R6]n–ONO2, –C (O) R5–[ (O) CR6]n–ONO2, –C (O) R5–[ (O) R6]n–ONO2, – [C (O) R5]m–[C (O) OR6]n–ONO2, siempre que R3 y R4 no puedan ambos ser H; cada R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, es independientemente seleccionado de C1–9 alquilo, C2–9

alquenilo, C2–9 alquinilo, C1–9 alcoxi, C2–9 alcoxialquilo, C3–10 cicloalquilo, C3–10 cicloalcoxi y heterocíclico de C4–10 miembros; en donde cada uno de dicho C1–9 alquilo, C2–9 alquenilo, C2–9 alquinilo, C1–9 alcoxi, C2–9 alcoxialquilo, C3–10 cicloalquilo, C3–10 cicloalcoxi y porciones heterocíclicas de C4–10 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más de halo, ciano, nitro, azido, N, O, S, NO2 o ONO2;

cada m es independientemente seleccionada de 1 a 6; y cada n es independientemente seleccionada de 1 a 6;

o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de la Fórmula (VIII)

en donde:

R1 y R4 son cada uno independientemente H, –C (O) R5–ONO2, –C (O) OR5–ONO2, – C (O) R5R6–ONO2, – [C (O) R5]m–ONO2, –C (O) R5–[OC (O) R6]n–ONO2, –C (O) R5–[ (O) CR6]n–ONO2, –C (O) R5–[ (O) R6]n–ONO2, –

[C (O) R5]m–[C (O) OR6]n–ONO2, siempre que R1 y R4 no puedan ambos ser H; cada R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, es independientemente seleccionado de C1–9 alquilo, C2–9 alquenilo, C2–9 alquinilo, C1–9 alcoxi, C2–9 alcoxialquilo, C3–10 cicloalquilo, C3–10 cicloalcoxi y heterocíclico de C4–10 miembros; en donde cada uno de dicho C1–9 alquilo, C2–9 alquenilo, C2–9 alquinilo, C1–9 alcoxi, C2–9 alcoxialquilo, C3–10

cicloalquilo, C3–10 cicloalcoxi y porciones heterocíclicas de C4–10 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más de halo, ciano, nitro, azido, N, O, S, NO2 o ONO2; cada m es independientemente seleccionada de 1 a 6; y cada n es independientemente seleccionada de 1 a 6;

o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable.

12. Un compuesto de la Fórmula (IX)

en donde:

R1 y R2 son cada uno independientemente H, –C (O) R5–ONO2, –C (O) OR5–ONO2, – C (O) R5R6–ONO2, – [C (O) R5]m–ONO2, –C (O) R5–[OC (O) R6]n–ONO2, –C (O) R5–[ (O) CR6]n–ONO2, –C (O) R5–[ (O) R6]n–ONO2, –

[C (O) R5]m–[C (O) OR6]n–ONO2, siempre que R1 y R2 no puedan ambos ser H; cada R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, es independientemente seleccionado de C1–9 alquilo, C2–9 alquenilo, C2–9 alquinilo, C1–9 alcoxi, C2–9 alcoxialquilo, C3–10 cicloalquilo, C3–10 cicloalcoxi y heterocíclico de C4–10 miembros; en donde cada uno de dicho C1–9 alquilo, C2–9 alquenilo, C2–9 alquinilo, C1–9 alcoxi, C2–9 alcoxialquilo, C3–10

cicloalquilo, C3–10 cicloalcoxi y porciones heterocíclicas de C4–10 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más de halo, ciano, nitro, azido, N, O, S, NO2 o ONO2; cada m es independientemente seleccionada de 1 a 6; y cada n es independientemente seleccionada de 1 a 6;

o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable.

13. Un compuesto de la Fórmula (X)

en donde:

el símbolo –––representa un enlace simple o doble en la configuración cis o trans;

R3 y R4 son cada uno independientemente H, –C (O) R5–ONO2, –C (O) OR5–ONO2, – C (O) R5R6–ONO2, – (C (O) R5]m–ONO2, –C (O) R5–[OC (O) R6]n–ONO2, –C (O) R5–[ (O) CR6]n–ONO2, –C (O) R5–