Glucocorticoides unidos a ésteres de nitrato por medio de un enlazador aromático en posición 21 y su uso en oftalmología.
Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:**Fórmula**
en la que
R1 es OH,
R2 es CH3, o R1 y R2 tomados conjuntamente son el grupo de fórmula (II) **Fórmula**
R3 es un átomo de hidrógeno o F y R4 es F o Cl,
con la condición de que:
- cuando R1 es OH y R2 es CH3, R3 es un átomo de hidrógeno;
- cuando R1 y R2 tomados conjuntamente son el grupo de fórmula (II), R4 es F;
R1, R2, R3 y R4 están unidos a átomos de carbono en 17, 16, 6 y 9 de la estructura esteroídica en posición α o ß;R es:**Fórmula**
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/058572.
Solicitante: NICOX S.A..
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: Drakkar 2, Bat D, 2405 Route des Dolines CS 10313 Sophia Antipolis - Valbonne FRANCIA.
Inventor/es: BENEDINI, FRANCESCA, ONGINI, ENNIO, BIONDI,STEFANO, BONFANTI,ANNALISA, CHIROLI,VALERIO, STEELE,REBECCA.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/573 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › sustituidos en posición 21, p. ej. cortisona, dexametasona, prednisona o aldosterona.
- A61P27/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 27/00 Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos. › Agentes oftálmicos.
- A61P5/44 A61P […] › A61P 5/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema endocrino. › Glucocorticoides; Medicamentos para aumentar o potenciar la actividad de los glucocorticoides.
- C07J41/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07J ESTEROIDES (seco-steroides C07C). › Esteroides normales que contienen uno o más átomos de nitrógeno que no pertenecen a un heterociclo.
- C07J71/00 C07J […] › Esteroides teniendo la estructura del ciclopenta [a] hidrofenantreno condensada con un heterociclo (heterocíclicos condensados en espiro C07J 21/00, C07J 33/00, C07J 43/00).
PDF original: ES-2442720_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Glucocorticoides unidos a ésteres de nitrato por medio de un enlazador aromático en posición 21 y su uso en oftalmología La invención se refiere a derivados nitrooxi de esteroides, procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y procedimientos de uso de estos compuestos y composiciones para tratar enfermedades oculares, en particular edema macular diabético, retinopatía diabética, degeneración macular, degeneración macular relacionada con la edad y otras enfermedades de retina y mácula lútea.
La retina es la parte del ojo que es sensible a la luz. La mácula lútea es la región de la retina que nos permite leer y reconocer caras. Las enfermedades de la mácula, tales como degeneración macular asociada con la edad y edema macular diabético, dan cuenta de las causas principales de ceguera.
Para combatir estas enfermedades, se han investigado una diversidad de fármacos respecto a sus efectos en trastornos que causan ceguera. Actualmente, estos fármacos se administran a la mácula y la retina por medio de procedimientos quirúrgicos tales como inyecciones intravítreas o periorbitales, o por medio de vías sistémicas. Los procedimientos quirúrgicos a menudo requieren inyecciones repetidas y pueden conducir a complicaciones oculares graves, incluyendo endoftalmitis, desprendimiento de retina y hemorragia vítrea. Asimismo, la administración sistémica está asociada con una diversidad de efectos secundarios sistémicos potenciales y con la dificultad de administrar niveles terapéuticos de los fármacos a la retina.
Recientemente, hay muchas comunicaciones de la efectividad del acetónido de triamcinolona intravítrea para el tratamiento de edema macular difuso, refractario al tratamiento con láser. Las inyecciones de triamcinolona intravítrea están asociadas sin embargo con muchas complicaciones oculares. Las complicaciones de la terapia de triamcinolona intravítrea incluyen elevación inducida por esteroides de la presión intraocular, cataratogénesis, infecciones postoperatorias y endoftalmitis no infecciosa y pseudoendoftalmitis.
En la quimioterapia actual, los esteroides e inhibidores de anhidrasa carbónica según su eficacia principal se usan en la terapia sintomática, pero su efectividad no está verificada y su administración durante un tiempo prolongado conduce a la aparición de efectos secundarios tales como catarata, elevación inducida por esteroides de presión intraocular, glaucoma e infecciones; así el uso continuo de estos fármacos en enfermedades crónicas, tales como diabetes mellitus, es difícil en las circunstancias.
El documento EP 0929565 divulga compuestos de fórmula general B-X1NO2 en la que B contiene un residuo esteroídico, en particular hidrocortisona y X1, es un puente conector bivalente que es un anillo bencílico, una cadena de alquilo o un éter. Los compuestos se pueden usar en el tratamiento de enfermedades oculares.
El documento EP 1 475 386 divulga compuestos de fórmula A-B-C-NO2 en la que A contiene un residuo esteroide y B-C es un puente conector bivalente que contiene un residuo antioxidante. Los compuestos se pueden usar en el tratamiento de estrés oxidativo y/o en disfunciones endoteliales.
En los compuestos divulgados el enlazador antioxidante está unido al 21-OH del esteroide a través de un grupo carboxílico formando un enlace éster.
El documento WO 03/64443 divulga compuestos de fórmula general B-X1-NO2 en la que B contiene un residuo de esteroide y X1 es un puente conector bivalente que es anillo bencílico o un enlazador heterocíclico. Los compuestos se pueden usar en el tratamiento de enfermedades oculares.
El documento WO 07/025632 divulga compuestos de fórmula R-Z-X-ONO2 en la que R-X contiene residuo de acetónido de triamcinolona, valerato de betametasona o etilcarbonato de prednisona y X1 es un puente conector bivalente que es un anillo aromático, una cadena alquílica, un éter, ácido ferúlico, ácido vainíllico o un anillo heterocíclico. Los compuestos se pueden usar en el tratamiento de enfermedades de la piel o de enfermedades de membranas mucosas y en particular en el tratamiento de dermatitis atópica, dermatitis de contacto y soriasis.
F. Galassi y cols. Br J Ophthalmology 2006, 90, 1414-1419 divulga los efectos de un 21-[ (4-nitrooximetil) ]benzoato de dexametasona en un modelo de glaucoma experimental inducido por corticosteroides en el conejo. La dexametasona que libera NO se administró tópicamente dos veces al día, los resultados muestran que el compuesto puede evitar el incremento de presión intraocular, la dificultad de circulación retrobulbar y los cambios morfológicos en los cuerpos ciliares inducidos posiblemente por tratamiento tópico con corticosteroides.
Es un objeto de la presente invención proporcionar derivados nitrooxi de esteroides para tratar enfermedades inflamatorias.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar derivados nitrooxi de esteroides para la prevención o el tratamiento de enfermedades oculares, en particular degeneración macular diabética, retinopatía diabética, degeneración macular asociada a la edad y otras enfermedades de la retina y la mácula lútea. En un aspecto de la invención, uno o más de estos compuestos reducen los efectos secundarios asociados con la terapia estándar con
esteroides. En una realización adicional, uno o más de estos compuestos poseen actividad farmacológica mejorada comparada con la terapia estándar actual.
Un objeto de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo (I) en la que R1 es OH, R2 es CH3, o R1 y R2 tomados conjuntamente son el grupo de fórmula (II)
(II) 10 R3 es un átomo de hidrógeno o F y R4 es F o Cl, con la condición de que:
-cuando R1 es OH y R2 es CH3, R3 es un átomo de hidrógeno;
-cuando R1 y R2 tomados conjuntamente son el grupo de fórmula (II) , R4 es F; R1, R2, R3 y R4 están unidos a los átomos de carbono en 17, 16, 6 y 9 de la estructura esteroídica en la posición α o β; R es:
(III)
(IV) en las que Y se selecciona de entre: 1) -R5-CH (ONO2) R6
2) -R5-CH (ONO2) - (CR7R8) n-CH (ONO2) R9
3) -[ (CH2) o-X]p- (CH2) q-CH (ONO2) R9
4) -[ (CH2) o- (X) ]p- (CH2) q-CH (ONO2) - (CR7R8) n-CH (ONO2) R9 en las que R5 es un alquileno C1-C10 lineal o ramificado; preferentemente R5 es un alquileno C1-C6 lineal;
R6 es H o un alquilo C1- C6 lineal o ramificado, preferentemente R6 es H o -CH3;
R7 y R8 en cada aparición son independientemente H o un alquilo C1-C6 lineal o ramificado; preferentemente R7 y R8 en cada aparición son independientemente H o CH3; R9 es H o un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, preferentemente R9 es H o -CH3; n es un número entero de 0 a 6;
preferentemente n es 0 o 1;
o es un número entero de 1 a 6; preferentemente o es un número entero de 2 a 4, más preferentemente o es 2; p es un número entero de 1 a 6; preferentemente p es un número entero de 1 a 4; más preferentemente p es 1 o 2; q es un número entero de 0 a 6; preferentemente q es de 0 a 4, más preferentemente es 0 o 1; X es O, S o NR10 en el que R10 es H o un alquilo C1-C4; preferentemente X es O; con la condición de que la invención no incluya los compuestos de fórmula (I) en los que R1 y R2 tomados conjuntamente son el grupo de fórmula (II)
(II) R4 es F y R3 es un átomo de hidrógeno y R es el grupo de fórmula (III) en el que Y es -R5-CH (ONO2) R6 y R6 es H. En otra realización de la invención, hay proporcionado un compuesto de fórmula (I)
en la que R4 es F, R3 es F y R1 y R2 tomados conjuntamente son el grupo de fórmula (II)
(II) R1, R2, R3 y R4 están unidos a los átomos de carbono en 17, 16, 6 y 9 de la estructura esteroídica en posición α; R es:
(III)
(IV) en las que Y se selecciona de entre: 1) -R5-CH (ONO2) R6
2) -R5-CH (ONO2) - (CR7R8) n-CH (ONO2) R9
3) -[ (CH2) o-X]p- (CH2) q-CH (ONO2) R9
4) -[ (CH2) o- (X) ]p- (CH2) q-CH (ONO2) - (CR7R8) n-CH (ONO2) R9
en las que R5 es un alquileno C1-C10 lineal o ramificado; preferentemente R5 es un alquileno C1-C6 lineal; 20 R6 es H o un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, preferentemente R6 es H o -CH3;
R7 y R8 en cada aparición son independientemente H o un alquilo C1-C6 lineal o ramificado; preferentemente R7 y R8 en cada aparición son independientemente H o CH3; R9 es H o un alquilo C1- C6 lineal o ramificado, preferentemente R9 es H o -CH3; n es un número entero de 0 a 6; preferentemente n es 0 o 1;
o es un número entero de 1 a 6; preferentemente o es un número entero de 2 a 4, más preferentemente o es 1; p es un número... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:
(I) en la que R1 es OH, R2 es CH3, o R1 y R2 tomados conjuntamente son el grupo de fórmula (II)
(II)
R3 es un átomo de hidrógeno o F y R4 es F o Cl, 10 con la condición de que:
-cuando R1 es OH y R2 es CH3, R3 es un átomo de hidrógeno;
-cuando R1 y R2 tomados conjuntamente son el grupo de fórmula (II) , R4 es F; R1, R2, R3 y R4 están unidos a átomos de carbono en 17, 16, 6 y 9 de la estructura esteroídica en posición α o β; R es:
(III) o
(IV) en las que Y es seleccionado de entre:
1) -R5-CH (ONO2) R6 2) -R5-CH (ONO2) - (CR7R8) n-CH (ONO2) R9 3) -[ (CH2) o-X]p- (CH2) q-CH (ONO2) R9 4) -[ (CH2) o- (X) ]p- (CH2) q-CH (ONO2) - (CR7R8) n-CH (ONO2) R9 en las que
R5 es un alquileno C1-C10 lineal o ramificado; R6 es H o un alquilo C1-C6 lineal o ramificado; R7 y R8 son en cada aparición independientemente H o un alquilo C1-C6 lineal o ramificado; R9 es H o un alquilo C1-C6 lineal o ramificado; n es un número entero de 0 a 6;
o es un número entero de 1 a 6; p es un número entero de 1 a 6; q es un número entero de 0 a 6; X es O, S o NR10 en el que R10 es H o un alquilo C1-C4; preferentemente X es O; excluyendo los compuesto de fórmula (I) en los que R1 y R2 tomados conjuntamente son el grupo de fórmula (II)
(II) R4 es F y R3 es un átomo de hidrógeno y R es el grupo de fórmula (III) en el que Y es -R5-CH (ONO2) R6 y R6 es H.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R4 es F, R3 es F, R1 y R2 tomados conjuntamente son el
grupo de fórmula (II) R1, R2, R3 y R4 están unidos a los átomos de carbono en 17, 16, 6 y 9 de la estructura esteroídica 25 en la posición α.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que Y es: 1) -R5-CH (ONO2) R6 en el que R5 es un alquileno C1-C5 lineal y R6 es H o -CH3; o
2) -R5-CH (ONO2) - (CR7R8) n-CH (ONO2) R9
en las que R5 es un alquileno C1-C10 lineal, R9 es H, R7 y R8 en cada aparición son independientemente H o CH3 y
n es 0 o 1; o 3) -[ (CH2) o-X]p- (CH2) q-CH (ONO2) R9
en la que R9 es H,
o es un número entero de 2 a 4, p es un número entero de 1 a 4, q es de 0 a 4 y X es O.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 y R2 tomados conjuntamente son el grupo de fórmula (II) , R4 es F y R3 es un átomo de hidrógeno y
R1, R2, R3 y R4 están unidos a átomos de carbono en 17, 16, 6 y 9 de la estructura esteroídica en posición α.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en el que Y es: 1) -R5-CH (ONO2) R6 en el que R5 es un alquileno C1-C5 lineal y R6 es -CH3; o
2) -R5-CH (ONO2) - (CR7R8) n-CH (ONO2) R9
en las que R5 es un alquileno C1-C5 lineal, R9 es H, R7 y R8 en cada aparición son independientemente H o CH3, n es 0 o 1; o 3) -[ (CH2) o-X]p- (CH2) q-CH (ONO2) R9 en las que R9 es H,
o es un número entero de 2 a 4, p es un número entero de 1 a 4, q es desde 0 a 4 y X es O.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que
R1 es OH, R2 es CH3, R3 es un átomo de hidrógeno, R4 es F y R1 y R4 están unidos a los átomos de carbono 17 y 9 de la estructura esteroídica en la posición α, R2 está unido al átomo de carbono 16 de la estructura esteroídica en posición β.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en el que Y es: 1) -R5-CH (ONO2) R6 en el que R5 es un alquileno C1-C6 lineal y R6 es H o -CH3; o
2) -R5-CH (ONO2) - (CR7R8) n-CH (ONO2) R9 en las que R5 es un alquileno C1-C6 lineal y R9 es H; R7 y R8 en cada aparición son independientemente H o CH3; n es 0 o 1; o
3) - [ (CH2) o-X]p- (CH2) q-CH (ONO2) R9
en las que R9 es H,
o es un número entero de 2 a 4,
p es un número entero de 1 a 4, 5 q es desde 0 a 4 y X es O.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 es OH, R2 es CH3, R3 es un átomo de hidrógeno y R4 es Cl; R1 y R4 están unidos a los átomos de carbono 17 y 9 de la estructura esteroídica en posición α, R2 está unido al átomo de carbono 16 de la estructura esteroídica en la posición β.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en el que Y es 1) -R5-CH (ONO2) R6 en la que R5 es un alquileno C1-C6 lineal y R6 es H o -CH3; o 2) -R5-CH (ONO2) - (CR7R8) n-CH (ONO2) R9
en las que R5 es un alquileno C1-C6 lineal y R9 es H; R7 y R8 en cada aparición son independientemente H o CH3; n es 0 o 1; o 3) -
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