Método para preparar un derivado de 21-[4'(nitroxialquil)benzoato]corticosteroide que comprende:

hacer reaccionar:

(a) un 21-hidroxialquilcorticosteroide;

(b) un compuesto de fórmula (I)

en la que: R1 se selecciona del grupo que consiste en OH, Cl, Br, F, I y -OC(O)R10;

m es un número entero desde 0 hasta 4; n es un número entero desde 0 hasta 5; R2 se selecciona independientemente en cada caso del grupo que consiste en amino, amino sustituido, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo, arilo, alquilamino C1-6, alquilamino C1-6 sustituido y -OR7;

R3 y R4 se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste en hidrógeno, amino, amino sustituido, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo, arilo, alquilamino C1-6, alquilamino C1-6 sustituido y -OR7;

R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, amino, amino sustituido, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo, arilo, alquilamino C1-6, alquilamino C1-6 sustituido y -OR7; R7 se selecciona independientemente en cada caso del grupo que consiste en hidrógeno, -C(O)R8 y

-C(O)NR8R9;

R8 y R9 se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6;

y R10 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, cloroalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con alcoxilo y arilo; y

(c) un agente de acoplamiento o una base; con la condición de que cuando R1 es OH se usa el agente de acoplamiento y cuando R1 es Cl, Br, F, I o -OC(O)R1 se usa la base.

Método de preparación de derivados de 21-[4'- (nitroxialquil) benzoato]corticosteroide y productos intermedios útiles en la síntesis de los mismos 5

Campo de la invención

La presente invención se refiere a métodos para preparar derivados de 21-[4'- (nitroxialquil) benzoato]corticosteroide y también se refiere a productos intermedios útiles en la preparación de compuestos de este tipo.

10 Antecedentes de la invención

Se conoce que los corticosteroides tienen propiedades inmunomoduladoras y antiinflamatorias útiles en el tratamiento de numerosas enfermedades, incluyendo enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias. Sin embargo, el tratamiento con corticosteroides puede provocar efectos secundarios no deseados.

Se han usado derivados de éster de nitrato de esteroides (ONO2) como donadores de óxido nítrico para aumentar potencialmente las acciones terapéuticas de y contrarrestar o aliviar los efectos secundarios de los corticosteroides. Por ejemplo, la patente estadounidense nº 5.985.862 da a conocer composiciones farmacéuticas que tienen derivados de éster de nitrato de esteroides (ONO2) y su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y contracciones del músculo liso no deseadas. La patente '862 también da a conocer el uso de ácido nítrico y ácido acético para formar determinados derivados de éster de nitrato de esteroides.

El documento WO 98/15568 titulado "Nitrate Esters of Corticoid Compounds and Pharmaceutical Applications Thereof" se refiere a compuestos con estructura de esteroide que tienen actividades antiinflamatorias, inmunodepresoras y angiostáticas. Una de las rutas sintéticas dadas a conocer incluye el uso de nitrato de plata (AgNO3) en acetonitrilo. Sin embargo, se conoce que el nitrato de plata es peligroso y tóxico si se ingiere.

Un procedimiento de dos etapas para la preparación de 21-[4'- (nitroximetil) benzoato]prednisolona se da a conocer en "British Journal of Pharmacology (2000) 131, 1345-1354". Dicho procedimiento consiste en hacer reaccionar prednisolona con cloruro de 4- (clorometil) benzoílo y el tratamiento posterior con nitrito de plata.

Sería deseable proporcionar un método eficaz y de bajo coste para preparar derivados de 21-[4' (nitroxialquil) benzoato]corticosteroide sin usar compuestos de metales pesados tales como nitrato de plata.

35 Sumario de la invención

La presente invención se refiere a métodos para preparar derivados de 21-[4'- (nitroxialquil) benzoato]corticosteroide.

En un aspecto, se proporciona un método para preparar un derivado de 21-[4'- (nitroxialquil) benzoato]corticosteroide que comprende:

hacer reaccionar:

45 (a) un 21-hidroxialquilcorticosteroide;

(b) un compuesto de fórmula (I)

en la que:

R1 se selecciona del grupo que consiste en OH, Cl, Br, F, I y -OC (O) R10; m es un número entero desde 0 hasta 4; 5 n es un número entero desde 0 hasta 5; R2 se selecciona independientemente en cada caso del grupo que consiste en amino, amino sustituido, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo, arilo, alquilamino C1-6, alquilamino C1-6 sustituido y -OR7;

R3 y R4 se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste en hidrógeno, amino, amino sustituido, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo, arilo, alquilamino C1-6, alquilamino C1-6 sustituido y -OR7; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, amino, amino sustituido, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo, arilo, alquilamino C1-6, alquilamino C1-6 sustituido y -OR7;

R7 se selecciona independientemente en cada caso del grupo que consiste en hidrógeno, -C (O) R8 y -C (O) NR8R9; R8 y R9 se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; y R10 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, cloroalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con alcoxilo y arilo; y (c) un agente de acoplamiento o una base; con la condición de que cuando R1 es OH se usa el agente de acoplamiento y cuando R1 es Cl, Br, F, I o -OC (O) R10 se usa la base.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un método de dos etapas para producir un derivado de 21-[4' (nitroxialquil) benzoato]corticosteroide que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

con anhídrido acético y ácido nítrico para formar un compuesto de fórmula (IA)

y (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IA) con un 21-hidroxialquilcorticosteroide y un agente de acoplamiento para producir un derivado de 21-[4'- (nitroxialquil) benzoato]corticosteroide; en la que m, n y R2-R6 son 40 tal como se definieron anteriormente.

Aún en otro aspecto, se proporciona un método de tres etapas para producir un derivado de 21-[4' (nitroxialquil) benzoato]corticosteroide que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

con anhídrido acético y ácido nítrico para formar un compuesto de fórmula (IA)

(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IA) con un agente de halogenación para formar un compuesto de fórmula (IB)

en la que X se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, F y I; y (c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IB) con un 21-hidroxialquilcorticosteroide y una base para producir un derivado de 21-[4' (nitroxialquil) benzoato]corticosteroide; en la que m, n y R2-R6 son tal como se definieron anteriormente.

En un aspecto adicional, se proporciona otro método de tres etapas para producir un derivado de 21-[4' (nitroxialquil) benzoato]corticosteroide que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IA) con un anhídrido de ácido o un cloruro de ácido para formar un compuesto de fórmula (IC)

con anhídrido acético y ácido nítrico para formar un compuesto de fórmula (IA)

y (c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IC) con un 21-hidroxialquilcorticosteroide y una base para producir un derivado de 21-[4' (nitroxialquil) benzoato]corticosteroide; en la que m, n, y R2-R6 y R10 son tal como se definieron anteriormente.

Aún en un aspecto adicional, la presente invención proporciona procedimientos para preparar productos intermedios 20 de fórmula (I) .

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a métodos para preparar derivados de 21-[4'- (nitroxialquil) benzoato]corticosteroide. 25 Sin embargo, antes de describir esta invención en más detalle se definirán en primer lugar los siguientes términos.

Definiciones:

A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos usados en la memoria descriptiva y reivindicaciones tienen los significados facilitados a continuación:

"Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene la fórmula general CnH2n+1, en la que n es un número entero igual a o mayor que 1.

"Alquilo C1-6" significa un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, t-butilo y similares.

"Amino" se refiere al grupo -NH2.

"Hidroxilo" se refiere al grupo -OH.

"Tioalquilo" se refiere al grupo -S- (alquilo C1-6) .

"Alcoxilo" se refiere al grupo -O- (alquilo C1-6) , que incluye, a modo de ejemplo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, iso-propoxilo, n-butoxilo, terc-butoxilo, sec-butoxilo, n-pentoxilo y similares.

"Amino sustituido" significa un grupo amino en el que uno o ambos de los hidrógenos se reemplazan independientemente por un grupo alquilo C1-6, hidroxilo, un grupo alcoxilo o un grupo tioalquilo.

"Halógeno" significa cloro (Cl) , bromo (Br) , yodo (I) o flúor (F) .

"Haloalquilo C1-6" significa un grupo alquilo C1-6 en el que uno o más de los hidrógenos se reemplazan independientemente por un halógeno.

"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de desde 6 hasta 14 átomos de carbono que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo) , anillos condensados que pueden ser o no aromáticos (por ejemplo, 2-benzoxazolinona) .

"Alquilamino C1-6" significa un grupo alquilo C1-6 en el que uno o más de los hidrógenos se reemplazan... [Seguir leyendo]

1. Método para preparar un derivado d.

2. [4' (nitroxialquil) benzoato]corticosteroide que comprende: hacer reaccionar:

(a) u.

2. hidroxialquilcorticosteroide;

(b) un compuesto de fórmula (I)

en la que: R1 se selecciona del grupo que consiste en OH, Cl, Br, F, I y -OC (O) R10;

m es un número entero desde 0 hasta 4; n es un número entero desde 0 hasta 5; R2 se selecciona 15 independientemente en cada caso del grupo que consiste en amino, amino sustituido, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo, arilo, alquilamino C1-6, alquilamino C1-6 sustituido y -OR7;

R3 y R4 se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste en hidrógeno, amino, amino sustituido, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo, arilo, alquilamino C1-6, alquilamino C1-6 20 sustituido y -OR7;

R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, amino, amino sustituido, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo, arilo, alquilamino C1-6, alquilamino C1-6 sustituido y -OR7;

R7 se selecciona independientemente en cada caso del grupo que consiste en hidrógeno, -C (O) R8 y -C (O) NR8R9;

R8 y R9 se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6;

y R10 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, cloroalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con alcoxilo y arilo; y (c) un agente de acoplamiento o una base; con la condición de que cuando R1 es OH se usa el agente de 35 acoplamiento y cuando R1 es Cl, Br, F, I o -OC (O) R1 se usa la base.

2. Método según la reivindicación 1, en el que R1 es OH y el agente de acoplamiento se selecciona del grupo que consiste en 1, 3-diisopropilcarbodiimida, 1, 3-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1- (3dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida, yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio y neopentilacetal de N, N

dimetilformamida.

3. Método según la reivindicación 1, en el que R1 es Cl, Br, F, I o -OC (O) R10 y la base se selecciona del grupo que consiste en trietilamina, piridina, diisopropiletilamina, tetrametilguanidina, 1, 5-diazabiciclo[4.3.0]non-5eno, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, alcóxidos y carbonatos.

4. Método según la reivindicación 1, que comprende además hacer reaccionar (a) , (b) y (c) con (d) un catalizador.

5. Método según la reivindicación 4, en el que el catalizador comprende 4-dimetilaminopiridina. 50

6. Método según la reivindicación 1, en el que e.

2. hidroxicorticosteroide se selecciona del grupo que consiste en alclometasona, aldosterona, beclometasona, betametasona, clocortolona, hidrocortisona, budesonida, cortisona, desoximetasona, desonida, dexametasona, flucloronida, fludrocortisona, flumetasona, flunisolida, acetónido de fluocinolona, fluocortolona, fluprednisolona, flurandrenolida, halometasona, metilprednisolona, parametasona, prednival, prednilideno, prednisolona, prednisona, triamcinolona y acetónido de triamcinolona.

5 7. Método según la reivindicación 1, en el que e.

2. hidroxicorticosteroide comprende u.

2. hidroxiglucocorticoide.

8. Método según la reivindicación 7, en el que e.

2. hidroxiglucocorticoide comprende prednisolona.

10 9. Método según la reivindicación 1, en el que m es 0, n es 0, R5 es hidrógeno y R6 es hidrógeno.

10. Método según la reivindicación 1, que comprende además hacer reaccionar (a) , (b) y (c) con (d) un catalizador, y en el que R1 es OH y el agente de acoplamiento se selecciona del grupo que consiste en 1, 3-diisopropilcarbodiimida, 1, 3-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3

etilcarbodiimida, yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio y neopentilacetal de N, N-dimetilformamida.

11. Método según la reivindicación 10, en el que e.

2. hidroxicorticosteroide comprende u.

2. hidroxiglucocorticoide.

12. Método según la reivindicación 11, en el que e.

2. hidroxiglucocorticoide comprende prednisolona.

13. Método según la reivindicación 12, en el que m es 0, n es 0, R5 es hidrógeno y R6 es hidrógeno.

14. Método según la reivindicación 13, en el que el catalizador comprende 4-dimetilaminopiridina y el agente de 25 acoplamiento comprende clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida.

15. Método según la reivindicación 1, que comprende además hacer reaccionar (a) , (b) , y (c) con (d) un catalizador, y en el que R1 es Cl o Br.

16. Método según la reivindicación 15, en el que e.

2. hidroxicorticosteroide comprende u.

2. hidroxiglucocorticoide.

17. Método según la reivindicación 16, en el que e.

2. hidroxiglucocorticoide comprende prednisolona. 35 18. Método según la reivindicación 17, en el que m es 0, n es 0, R5 es hidrógeno y R6 es hidrógeno.

19. Método según la reivindicación 18, en el que el catalizador comprende 4-dimetilaminopiridina y la base comprende trietilamina.

20. Método según la reivindicación 1, que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

en la que: m es un número entero desde 0 hasta 4; n es un número entero desde 0 hasta 5;

R2 se selecciona independientemente en cada caso del grupo que consiste en amino, amino sustituido, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo, arilo, alquilamino C1-6, alquilamino C1-6 sustituido y -OR7;

50 R3 y R4 se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste en hidrógeno, amino, amino sustituido, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo, arilo, alquilamino C1-6, alquilamino C1-6 sustituido y -OR7;

R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, amino, amino sustituido, 5 halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo, arilo, alquilamino C1-6, alquilamino C1-6 sustituido y -OR7;

R7 se selecciona independientemente en cada caso del grupo que consiste en hidrógeno, -C (O) R8 y -C (O) NR8R9;

y R8 y R9 se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; con anhídrido acético y ácido nítrico para formar un compuesto de fórmula (IA)

en la que m, n, R2, R3, R4, R5 y R6 son como anteriormente en el compuesto de fórmula (II) ; y (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IA) con u.

2. hidroxialquilcorticosteroide y un agente de acoplamiento para producir un derivado d.

2. [4'- (nitroxialquil) benzoato]corticosteroide.

21. Método según la reivindicación 20, en el que el agente de acoplamiento se selecciona del grupo que consiste en 1, 3-diisopropilcarbodiimida, 1, 3-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) 3-etilcarbodiimida, yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio y neopentilacetal de N, N-dimetilformamida.

22. Método según la reivindicación 20, en el que el corticosteroide, el compuesto de fórmula (IA) y el agente de 25 acoplamiento se hacen reaccionar con un catalizador.

23. Método según la reivindicación 22, en el que el catalizador comprende 4-dimetilaminopiridina.

24. Método según la reivindicación 20, en el que el corticosteroide se selecciona del grupo que consiste en

alclometasona, aldosterona, beclometasona, betametasona, clocortolona, hidrocortisona, budesonida, cortisona, desoximetasona, desonida, dexametasona, flucloronida, fludrocortisona, flumetasona, flunisolida, acetónido de fluocinolona, fluocortolona, fluprednisolona, flurandrenolida, halometasona, metilprednisolona, parametasona, prednival, prednilideno, prednisolona, prednisona, triamcinolona y acetónido de triamcinolona.

25. Método según la reivindicación 20, en el que e.

2. hidroxicorticosteroide comprende u.

2. hidroxiglucocorticoide.

26. Método según la reivindicación 25, en el que e.

2. hidroxiglucocorticoide comprende prednisolona. 40

27. Método según la reivindicación 20, en el que m es 0, n es 0, R5 es hidrógeno y R6 es hidrógeno.

28. Método según la reivindicación 20, en el que: el agente de acoplamiento se selecciona del grupo que consiste en 1, 3-diisopropilcarbodiimida, 1, 3-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil)

45 3-etilcarbodiimida, yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio y neopentilacetal de N, N-dimetilformamida; y el corticosteroide, el compuesto de fórmula (IA) y el agente de acoplamiento se hacen reaccionar con un catalizador.

29. Método según la reivindicación 28, en el que e.

2. hidroxicorticosteroide comprende un 5.

2. hidroxiglucocorticoide.

30. Método según la reivindicación 29, en el que e.

2. hidroxiglucocorticoide comprende prednisolona.

31. Método según la reivindicación 30, en el que m es 0, n es 0, R5 es hidrógeno y R6 es hidrógeno.

32. Método según la reivindicación 31, en el que el catalizador comprende 4-dimetilaminopiridina y el agente de acoplamiento comprende clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida.

33. Método según la reivindicación 1, que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

en el que: m es un número entero desde 0 hasta 4; n es un número entero desde 0 hasta 5;

R2 se selecciona independientemente en cada caso del grupo que consiste en amino, amino sustituido, 15 halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo, arilo, alquilamino C1-6, alquilamino C1-6 sustituido y -OR7;

R3 y R4 se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste en hidrógeno, amino, amino sustituido, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo, arilo, alquilamino C1-6, alquilamino C1-6 sustituido y -OR7, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, amino, amino sustituido, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo, arilo, alquilamino C1-6, alquilamino C1-6 sustituido y -OR7;

R7 se selecciona independientemente en cada caso del grupo que consiste en hidrógeno, -C (O) R8 .

25. C (O) NR8R9; y R8 y R9 se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; con anhídrido acético y ácido nítrico para formar un compuesto de fórmula (IA)

en la que m, n, R2, R3, R4, R5 y R6 son como anteriormente en el compuesto de fórmula (II) ;

(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IA) con un agente de halogenación para formar un compuesto de fórmula (IB)

en la que:

X se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, F y I; y m, n, R2, R3, R4, R5 y R6 son como anteriormente en el compuesto de fórmula (II) ; y (c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IB) con u.

2. hidroxialquilcorticosteroide y una base para producir a derivado d.

2. [4'- (nitroxialquil) benzoato]corticosteroide.

34. Método según la reivindicación 33, en el que la base se selecciona del grupo que consiste en trimetilamina, piridina, diisopropiletilamina, tetrametilguanidina, 1, 5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, alcóxidos y carbonatos.

35. Método según la reivindicación 33, en el que el corticosteroide, el compuesto de fórmula (IB) y la base se hacen reaccionar con un catalizador.

36. Método según la reivindicación 35, en el que el catalizador comprende 4-dimetilaminopiridina.

37. Método según la reivindicación 33, en el que e.

2. hidroxicorticosteroide se selecciona del grupo que consiste en alclometasona, aldosterona, beclometasona, betametasona, clocortolona, hidrocortisona, budesonida, cortisona, desoximetasona, desonida, dexametasona, flucloronida, fludrocortisona, flumetasona, flunisolida, acetónido de fluocinolona, fluocortolona, fluprednisolona, flurandrenolida, halometasona, metilprednisolona, parametasona, prednival, prednilideno, prednisolona, prednisona, triamcinolona y acetónido de triamcinolona.

38. Método según la reivindicación 33, en el que e.

2. hidroxicorticosteroide comprende u.

2. hidroxiglucocorticoide.

39. Método según la reivindicación 38, en el que e.

2. hidroxicorticosteroide comprende prednisolona.

40. Método según la reivindicación 33, en el que m es 0, n es 0, R5 es hidrógeno y R6 es hidrógeno.

41. Método según la reivindicación 33, en el que:

X es Cl o Br; y el corticosteroide, el compuesto de fórmula (IB) y la base se hacen reaccionar con un catalizador.

42. Método según la reivindicación 41, en el que e.

2. hidroxicorticosteroide comprende u.

2. hidroxiglucocorticoide.

43. Método según la reivindicación 42, en el que e.

2. hidroxicorticosteroide comprende prednisolona.

44. Método según la reivindicación 43, en el que m es 0, n es 0, R5 es hidrógeno y R6 es hidrógeno.

45. Método según la reivindicación 44, en el que el catalizador comprende 4-dimetilaminopiridina y la base comprende trimetilamina.

46. Método según la reivindicación 1, que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

en el que: m es un número entero desde 0 hasta 4; n es un número entero desde 0 hasta 5;

R2 se selecciona independientemente en cada caso del grupo que consiste en amino, amino sustituido, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo, arilo, alquilamino C1-6, alquilamino C1-6 sustituido y -OR7;

R3 y R4 se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste en hidrógeno, amino, amino sustituido, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo, arilo, alquilamino C1-6, alquilamino C1-6 sustituido y -OR7;

R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, amino, amino sustituido, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo, arilo, alquilamino C1-6, alquilamino C1-6 sustituido y -OR7;

R7 se selecciona independientemente en cada caso del grupo que consiste en hidrógeno, -C (O) R8 y -C (O) NR8R9;

y R8 y R9 se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo 20 C1-6; con anhídrido acético y ácido nítrico para formar un compuesto de fórmula (IA)

en la que m, n, R2, R3, R4, R5 y R6 son como anteriormente en el compuesto de fórmula (II) ;

(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IA) con un anhídrido de ácido o un cloruro de ácido para formar un compuesto de fórmula (IC)

en la que: m, n, R2, R3, R4, R5 y R6 son como anteriormente en el compuesto de fórmula (II) ;

y R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, cloroalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con alcoxilo y arilo; y (c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IC) con u.

2. hidroxialquilcorticosteroide y una base para producir a derivado d.

2. [4'- (nitroxialquil) benzoato]corticosteroide.

47. Método según la reivindicación 46, en el que la base se selecciona del grupo que consiste en trimetilamina, piridina, diisopropiletilamina, tetrametilguanidina, 1, 5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, alcóxidos y carbonatos.

48. Método según la reivindicación 46, en el que el corticosteroide, el compuesto de fórmula (IC) y la base se hacen reaccionar con un catalizador.

49. Método según la reivindicación 48, en el que el catalizador comprende 4-dimetilaminopiridina.

50. Método según la reivindicación 46, en el que e.

2. hidroxicorticosteroide se selecciona del grupo que consiste en alclometasona, aldosterona, beclometasona, betametasona, clocortolona, hidrocortisona, budesonida, cortisona, desoximetasona, desonida, dexametasona, flucloronida, fludrocortisona, flumetasona, flunisolida, acetónido de fluocinolona, fluocortolona, fluprednisolona, flurandrenolida, halometasona, metilprednisolona, parametasona, prednival, prednilideno, prednisolona, prednisona, triamcinolona y acetónido de triamcinolona.

51. Método según la reivindicación 46, en el que e.

2. hidroxicorticosteroide comprende u.

2. hidroxiglucocorticoide.

52. Método según la reivindicación 51, en el que e.

2. hidroxicorticosteroide comprende prednisolona.

53. Método según la reivindicación 46, en el que m es 0, n es 0, R5 es hidrógeno y R6 es hidrógeno.

54. Método según la reivindicación 46, en el que: la base se selecciona del grupo que consiste en trimetilamina, piridina, diisopropiletilamina, tetrametilguanidina, 1, 5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, alcóxidos y carbonatos; el corticosteroide, el compuesto de fórmula (IC) y la base se hacen reaccionar con un catalizador que comprende 4-dimetilaminopiridina; m es 0, n es 0, R5 es hidrógeno y R6 es hidrógeno; y e.

2. hidroxicorticosteroide comprende prednisolona.