Procedimiento de fabricación de un compuesto 1,2,4-triazol-1-il de la fórmula [A],

Procedimientos de síntesis e intermedios para la fabricación de Rizatriptán.

La presente invención proporciona un novedoso procedimiento de fabricación de derivados de triptamina, tales como Rizatriptán, así como novedosos intermedios para dicho procedimientos y novedosos procedimientos de preparación de los intermedios. Es conocido que el Rizatriptán y los derivados relacionados son farmacéuticamente útiles, por ejemplo, en el tratamiento de la migraña.

Antecedentes de la invención

Se conocen una serie de maneras para la síntesis de Rizatriptán (=3-[2-(dimetilamino)etil]-5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)indol), y sus sales, tales como el benzoato. El Rizatriptán es útil en el tratamiento de la migraña. Una manera conocida (véase EP 0 497 512 A2) para la síntesis es tal como se indica a continuación: alquilación de 1,2,4-triazol con cloruro de 4-nitrobencilo 1 conduce a una mezcla de dos productos resultante de la alquilación de cualquiera de entre la posición 1- o la posición 4- del triazol. El producto de alquilación 4- no deseado puede ser retirado (véase Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6981) o su formación puede ser evitada mediante alquilación de 4-amino-1,2,4-triazol y la subsiguiente retirada del grupo 4-amino mediante diazotación (véase EP 0 573 221). Una hidrogenación catalítica del grupo nitro 2 proporciona anilina 3 en cantidades cuantitativas. Todavía, sería deseable evitar la formación del producto de alquilación 4- no deseado, que es uno de los problemas a resolver por la presente invención.

Una diazotación de 3 y una reducción de la sal de diazonio con cloruro de estaño (II) en exceso resulta en la fenilhidrazona 6 (véase J. Med. Chem. 1995, 38, 1799). Sin embargo, las sales de estaño son de aceptabilidad baja, especialmente para sustancias farmacéuticas, y en la forma de sulfito de sodio se identificó un agente reductor más aceptable (véase EP 0 573 221 A1).

La reacción de 6 o una sal de la misma, bajo condiciones ácidas, con aldehído 5a o un acetal del mismo produce, dependiendo de las condiciones de reacción detalladas, los derivados de triptamina 4a o 4b, mientras que con aldehído 5b o un acetal del mismo se obtiene directamente Rizatriptán. El uso de 5b es preferente, ya que en este caso se obtiene Rizatriptán directamente, aunque la síntesis vía el dimetil acetal de 5b requiere etapas adicionales (véase J. Org. Chem. 1994, 59, 3738), mientras que una alquilación de dimetilamina con 4a o la metilación reductora de 4b proporcionan Rizatriptán solo en rendimientos relativamente bajos.

La conversión de 3 en 6 y la subsiguiente indolización de Fischer con 5b pueden ser combinadas también en un procedimiento de recipiente único (véase EP 0 573 221 A1) para producir, después de una cromatografía, Rizatriptán en un rendimiento del 45%.

Los bajos rendimientos en la reacción formadora de indol se han atribuido a la "polimerización de triazol", cuya prevención es otro problema a resolver por la presente invención, y conduce a otros enfoques (véase WO 95/32197). En dicho documento, una 2-yodo anilina, tal como 7, que se obtiene vía yodinación de 3, se hace reaccionar con un alquino 8 (en el que TES representa trietilsilil) en presencia de un catalizador de Pd homogéneo, para proporcionar una mezcla de triptofoles protegidos 9 y 10. Estos pueden ser separados sin necesidad de cromatografía, y después de una desprotección de 9, el triptofol correspondiente puede ser transformado en Rizatriptán en un rendimiento del 73%.

Aunque no se requieren aditivos, tales como trifenilfosfina, se requiere una carga bastante alta de paladio homogéneo caro (por ejemplo, de 2 a 3 %mol) para convertir 7 en 9 y 10. La prevención del uso de dicha alta cantidad de paladio es otro problema a resolver por la presente invención.

Otro enfoque para superar los problemas debidos a la "polimerización de triazol" utiliza el acoplamiento catalizado por Pd de una anilina 2-halo o 2-trifluorometanosulfonil sustituida con un acil silano. Después de una des-sililación de los derivados 2-silil indol obtenidos, pueden obtenerse triptanos, tales como Rizatriptán (US 5.808.064) (así como Zolmitriptán, Almitriptán o Sumatriptán). Aunque este procedimiento es eficiente, adolece del hecho de que los acil silanos no están fácilmente disponibles y todavía se requieren catalizadores de paladio solubles en grandes cantidades (por ejemplo de 2 a 3 %mol) (homogéneos). Uno de los problemas a resolver por la presente invención es prevenir los acil silanos y los catalizadores de paladio homogéneos.

La presente invención presenta una solución para la preparación de Rizatriptán, que evita las desventajas indicadas anteriormente asociadas con el procedimiento de indolización de Fischer y que evita también el uso de catalizadores de paladio homogéneo, resolviendo especialmente, de esta manera, los problemas indicados anteriormente y ofreciento ventajas de síntesis adicionales.

Descripción general de la invención

Un enfoque sorpresivamente simple para triptófanos ha sido identificado mediante la conversión de una isatina sustituida, tal como 11, en una amida, tal como 12, y la subsiguiente reducción (opcionalmente en recipiente único) de la última en la triptamina 13 (véase WO 2004/056769, que se incorpora por referencia, en su totalidad, o especialmente en este sentido)

R1 es hidrógeno o un sustituyente, tal como ciano, o un grupo seleccionado de entre halógeno o un aril éster de un ácido sulfónico sustituido, y R2, R3 y R4, cuando están presentes, respectivamente, tienen preferentemente los significados definidos anteriormente.

Son particularmente interesantes los compuestos en los que R1 es un grupo ciano, tal como 14, que está fácilmente disponible mediante los procedimientos descritos, por ejemplo, en US 5.510.359 o en la solicitud de patente Ciba WO 2004/056769 (que se incorpora por referencia, especialmente en este sentido).

Se ha descubierto ahora, sorpresivamente, que cuando un compuesto nitrilo, tal como 14, se hace reaccionar bajo hidrogenación en presencia de hidracina 15a (R = H) o un R = hidracina protegida por acilo, tal como N-formil hidracina 15b o N-acetil hidracina 15c, se obtienen las hidrazonas correspondientes 16a-c o 18a-c, respectivamente, ofreciendo esta reacción una nueva ruta para la síntesis de triptaminas:

La conversión completa de un nitrilo en la hidracina vía la hidrazona sigue el esquema general siguiente:

en la que R es hidrógeno, formilo o acetilo, o más generalmente, acilo.

Como alternativa, las hidrazonas 17 o las hidracinas 18 pueden ser obtenidas mediante la reacción de aldehído 19 (obtenible, por ejemplo, según US 5.510.359 o según WO 2004/056769, que se incorporan a la presente memoria por referencia, preferentemente en este sentido) con las hidracinas 15a, 15b o 15c, para proporcionar 17a-c, seguido por reducción para proporcionar 18a-c.

(R es hidrógeno, formilo o acetilo)

Además, las hidracidas de ácido carbónico, tales como 20, pueden ser convertidas también en hidracina, tal como 20a, por medio de dicho protocolo de reducción de borano:

(R es hidrógeno, R5 es hidrógeno o preferentemente hidroxi).

Estas maneras y las maneras relacionadas, descritas en detalle más adelante, permiten la síntesis de hidracidas 20a, 20b ó 20c.

Las hidracinas, tales como 20a, 20b ó 20c, pueden ser convertidas, a continuación, en el aspecto más general y más importante de la invención, eficientemente en 1,2,4-trizoles...

1. Procedimiento de fabricación de un compuesto 1,2,4-triazol-1-il de la fórmula [A],

o una sal del mismo,

en la que

cada uno de entre R3 y R4 es hidrógeno o alquilo con hasta como máximo 7 átomos de carbono

comprendiendo dicho procedimiento

hacer reaccionar un compuesto hidracina de la fórmula [B]

en la que

R es hidrógeno o acilo

R2 es hidrógeno o un grupo protector, cada uno de entre R3 y R4 es hidrógeno o alquilo con hasta como máximo 7 átomos de carbono y

R6 es hidrógeno o un grupo COOR7, siendo R7 hidrógeno o un equivalente de un catión o un residuo hidrocarburo adecuado,

o una sal del mismo,

con un reactivo formador de 1,2,4-triazolilo

y, si R es acilo en la fórmula [B], opcionalmente retirar un grupo acilo R antes de la reacción del compuesto de la fórmula [B] con el reactivo formador de 1,2,4-triazolilo,

y retirar cualquier grupo protector R2 y retirar cualquier grupo COOR7 para producir el compuesto de la fórmula [A], o una sal del mismo.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que R6 es hidrógeno.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, para la fabricación de Rizatriptán.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende la etapa adicional de convertir una sal de un compuesto resultante de la fórmula [A] en una forma libre de un compuesto de la fórmula [A], convertir una forma libre resultante de un compuesto de la fórmula [A] en una sal, o convertir una sal de un compuesto de la fórmula [A] en una sal diferente.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R en el compuesto de la fórmula [B], en hidrógeno, formilo o alcanoilo C₂-C₇ y alcanoilo C₂-C₇, si está presente, es retirado hidrolíticamente previamente a la reacción con el reactivo formador de 1,2,4-triazolilo, y en el que en cada una de las fórmulas [A] y [B], cada uno de entre R3 y R4 es metilo y el compuesto de la fórmula [A] es producido en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el reactivo formador de 1,2,4-triazolilo es seleccionado de entre el grupo que comprende 1,3,5-triacina, formamidina, derivados o sales de formamidinio y formamida.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que, previamente a la reacción con el reactivo formador de 1,2,4-triazolilo, el compuesto de la fórmula [B], tal como se define en la reivindicación 1, es convertido en la sal de mono- o di-amonio mediante una reacción con 1 ó 2 equivalentes de un ácido prótico, y es purificado mediante cristalización o recristalización.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula [D]

en la que

R, R2, R3, R4 y R6 son tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 7,

o una sal del mismo, bajo condiciones reductoras al compuesto de la fórmula [B], o una sal del mismo, y si el residuo R6 es COOR7, opcionalmente convertir el residuo R6 en hidrógeno.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que R es hidrógeno o alcanoilo con hasta un máximo de 7 átomos de carbono, y cada uno de entre R3 y R4 es metilo.

10. Procedimiento según la reivindicación 8, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula [E],

en la que R2, R3 y R4 son tal como se ha definido en la reivindicación 8, o una sal del mismo,

con una hidracina de la fórmula [F],

[F]R-NH-NH₂

en la que R se define tal como se ha definido en la reivindicación 8, o una sal del mismo, bajo condiciones reductoras al compuesto de la fórmula [D], en la que R6 es hidrógeno, o una sal del mismo.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que R es hidrógeno o alcanoilo con hasta un máximo de 7 átomos de carbono, y cada uno de entre R3 y R4 es metilo.

12. Procedimiento según la reivindicación 10 ó 11, en el que el compuesto de la fórmula [E] se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula [G],

en la que R2, R3 y R4 son tal como se ha definido en la reivindicación 10 ó 11, o una sal del mismo, y L es halógeno

o un arilsulfoniloxi o alcanosulfoniloxi sustituido o no sustituido,

con una sal de cianuro, opcionalmente en presencia de un catalizador.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que el compuesto de la fórmula [G], o una sal del mismo, es obtenido reduciendo un compuesto de la fórmula [H],

en la que R2, R3, R4 y L son tal como se ha definido en la reivindicación 12, en presencia de borano, y sometiendo el producto o los productos resultantes a la retirada de borano de cualquier intermedio de borano a una oxidación/deshidrogenación subsiguiente con un oxidante, con el fin de proporcionar el compuesto de la fórmula [G], o una sal del mismo.

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende reducir un compuesto de la fórmula [C],

en la que R, R2, R3 y R4 son tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 7, o una sal del mismo, en presencia de borano, y sometiendo el producto o los productos resultantes a una retirada de borano de cualquier intermedio de amino borano y a una oxidación/deshidrogenación subsiguiente con un oxidante, produciendo, de esta manera, el compuesto de la fórmula [B], o una sal del mismo.

15. Procedimiento según la reivindicación 14, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula [N],

en la que R2, R3 y R4 se definen como en la reivindicación 14, y R5 es alquilo no sustituido o sustituido, o una sal del mismo, con una hidracina de la fórmula [F]

[F]R-NH-NH₂

en la que R es tal como se ha definido en la reivindicación 14, o una sal del mismo,

a un compuesto de la fórmula [C] o una sal del mismo.

16. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que R5 en la fórmula [N] es alquilo con hasta un máximo de 7 átomos de carbono, y/o R en la fórmula [N] es hidrógeno.

17. Procedimiento según la reivindicación 15 ó 16, en el que el compuesto de la fórmula [N] se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula [H]

o una sal del mismo, en la que R2, R3 y R4 son tal como se ha definido en la reivindicación 15 ó 16, y L es halógeno, arilsulfoniloxi o alcanosulfoniloxi no sustituido o sustituido,

con monóxido de carbono en presencia del alcohol R5-OH correspondiente, en el que R5 es tal como se ha definido en la reivindicación 15 ó 16, un catalizador y una base de nitrógeno terciario, al compuesto de la fórmula [N].

18. Procedimiento según la reivindicación 8, que comprende hacer reaccionar un aldehído de la fórmula [O],

o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula [F]

[F]R-NH-NH₂

en la que R, R2, R3, R4 y R6 son tal como se han definido en la reivindicación 8, y si R6 es COOR7, opcionalmente convertir R6 en hidrógeno.

19. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que R es hidrógeno, formilo o alcanoilo C₂-C₇, R2 es un grupo protector o hidrógeno, y cada uno de entre R3 y R4 es metilo.

20. Procedimiento de fabricación de un compuesto de la fórmula [B] según la reivindicación 18 ó 19, en el que el residuo R6 es hidrógeno.

21. Procedimiento según la reivindicación 20, donde el compuesto de la fórmula [O], o una sal del mismo, es obtenido de un compuesto de la fórmula [G],

o una sal del mismo, en la que cada uno de entre R2, R3 y R4 es tal como se ha definido en las reivindicaciones 18 a 20 y L es halógeno, haciéndolo reaccionar primero con un compuesto alquil-litio para formar el derivado de litio y, a continuación, con DMF o formato de trietilo, para obtener un compuesto correspondiente de la fórmula [O], o una sal del mismo, después de una hidrólisis.

22. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, en el que, previamente a la reacción con la hidracina, R6 en el compuesto de la fórmula [O], si es COOR7, es convertido en hidrógeno, y el compuesto de la fórmula [O] es convertido en una sal de adición ácida con un ácido prótico seleccionado de entre haluro de hidrógeno, ácido sulfónico o sulfúrico o un ácido carboxílico, que es purificado mediante cristalización o recristalización.

23. Compuesto de la fórmula [B]

en la que

R es hidrógeno o acilo,

R2 es hidrógeno o un grupo protector,

cada uno de entre R3 y R4 es hidrógeno o alquilo con hasta un máximo de 7 átomos de carbono, y

R6 es hidrógeno o un grupo COOR7, siendo R7 hidrógeno o un equivalente de un catión o un residuo hidrocarburo adecuado,

o una sal del mismo.

24. Compuesto de la fórmula [D]

en la que

R es hidrógeno o acilo,

R2 es hidrógeno o un grupo protector,

cada uno de entre R3 y R4 es hidrógeno o alquilo con hasta un máximo de 7 átomos de carbono, y

R6 es hidrógeno o COOR7, siendo R7 hidrógeno o un equivalente de un catión o un residuo hidrocarburo adecuado,

o una sal del mismo.

25. Compuesto de la fórmula [C]

en la que

R es hidrógeno o acilo,

R2 es hidrógeno o un grupo protector,

cada uno de entre R3 y R4 es hidrógeno o alquilo con hasta un máximo de 7 átomos de carbono, o una sal del mismo.

26. Compuesto de la fórmula [C] según la reivindicación 25, en el que cada uno de entre R3 y R4 es metilo.

27. Sal de adición ácida de un compuesto de la fórmula [O]

en la que R2 es hidrógeno o un grupo protector, cada uno de entre R3 y R4 es hidrógeno o alquilo con hasta un máximo de 7 átomos de carbono, R6 es hidrógeno o COOR7, y R7 es hidrógeno o un equivalente de un catión o un residuo hidrocarburo adecuado,

con un ácido prótico seleccionado de entre haluro de hidrógeno, ácido sulfónico o sulfúrico o un ácido carboxílico.